Patologiniai ryšiai tarp nealkoholinės suriebėjusios kepenų ligos ir lėtinės inkstų ligos

RaktažodžiaiNealkoholinė riebiųjų kepenų liga · Lėtinė inkstų liga · Patogeniniai mechanizmai· Sąveika · Bendras būdas

AbstraktusFonas: Nealkoholinė riebiųjų kepenų ligairlėtinė inkstų ligayra pagrindinės visuomenės sveikatos problemos visame pasaulyje. Klinikinė nealkoholinės suriebėjusios kepenų ligos našta neapsiriboja tik su kepenimis susijusiu sergamumu ir mirtingumu, bet taip pat apima ir lėtinių ekstrahepatinių komplikacijų naštą. Gerai žinoma, kadfiziologinėmis ir patologinėmis sąlygomis kepenys ir inkstai yra glaudžiai tarpusavyje susiję. 

Santrauka: Įrodymai rodo stiprų ryšį tarp nealkoholinės suriebėjusios kepenų ligos ir lėtinės inkstų ligos, nepriklausomai nuo nustatytų kardiorenalinių rizikos veiksnių. Nealkoholinės suriebėjusios kepenų ligos buvimas ir sunkumas yra susiję su vystymosi stadija ir lėtinės inkstų ligos rizika. Lėtinės inkstų ligos progresavimas taip pat prisideda prie nealkoholinių riebalųkepenų ligos vystymasis. Nealkoholinė suriebėjusių kepenų liga ir lėtinė inkstų liga kartu prisideda prie ligos progresavimo per patologinius ryšius. Bendri patogeniniai mechanizmai taip pat egzistuoja tarp nealkoholinės suriebėjusios kepenų ligos irlėtinė inkstų liga, įskaitantpiroptozėirferroptozė. Be to, pastaraisiais metais eksponentiškai išaugo kombinuotos kepenų ir inkstų transplantacijos naudojimas.

Pagrindinės žinutės: Šioje apžvalgoje dėmesys sutelkiamas į atsirandančius patologinius mechanizmus, siejančius nealkoholinę suriebėjusią kepenų ligą irlėtinė inkstų ligair bendri patogeniniai mechanizmai, siekiant rasti naujų tikslinių gydymo būdų ir sulėtinti abiejų progresavimąligos procesai.

SPUSTELĖKITE ČIA, KAD GAUTI CISTANCHE INKSTU SVEIKATAI

Įvadas

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) hepatocituose, nesant per didelio alkoholio vartojimo ar kitų kepenų ligų priežasčių, įskaitant autoimuninį hepatitą, vaistų sukeltą hepatitą ir virusinį hepatitą [1]. NAFLD yra kepenų sutrikimų spektras, pradedant nuo paprastos steatozės, nealkoholinio steatohepatito ir fibrozės iki hepatoceliulinės karcinomos [2]. Šiuo metu NAFLD laikomas metabolinio sindromo ir daugiasistemių būklių kepenų pasireiškimu [3]. Sergant NAFLD, sutrinka pagrindinės fiziologinės kepenų funkcijos, įskaitant gliukozės ir lipidų apykaitą; taigi NAFLD patofiziologinis poveikis apima ne tik kepenis. NAFLD iš santykinai nežinomo sutrikimo išsivystė į labiausiai paplitusią lėtinę kepenų ligą, per pastaruosius 20 metų pakeitusia virusinį hepatitą, kuria serga iki 25–30 % viso pasaulio gyventojų [4]. CKD apibrėžiamas kaip glomerulų filtracijos greitis<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 mėnesius, nepriklausomai nuo priežasties [5]. CKD yra svarbi visuomenės sveikatos problema, sukelianti didelį sergamumą visame pasaulyje ir didinanti mirtingumą dėl visų priežasčių, paveikianti 8–16 % pasaulio gyventojų [6]. Didelė dalis pacientų, nepaisant standartinio LIL gydymo, suserga galutinės stadijos inkstų liga arba ŠKL, o mirtingumas dėl visų priežasčių išlieka nepakitęs. Šie atradimai rodo, kad dabartinė terapija neturi įtakos kritiniams patogeniniams mechanizmams, prisidedantiems prie CKD progresavimo [7].

Vis daugiau įrodymų atskleidžia stiprų ryšį tarp NAFLD ir CKD. Keletas skerspjūvio tyrimų parodė, kad pacientų, sergančių NAFLD, sergamumas LIL yra 20–55%, palyginti su 5–30% pacientų, kuriems nėra NAFLD [8, 9]. Be to, kohortinis tyrimas, trukęs 6,5 metų, Valpolicella širdies diabeto tyrimas, kurį atliko Targher ir kt. [10] atskleidė, kad NAFLD buvimas ultragarsu buvo susijęs su maždaug 50% padidėjusia CKD rizika. Be to, 20 skerspjūvio tyrimų (apytikriai 30,{16}} asmenų) metaanalizė parodė, kad NAFLD buvo susijęs su dvigubu ŠKL paplitimo padidėjimu. 13 išilginių tyrimų (apytikriai 28 500 asmenų) duomenys parodė, kad NAFLD buvo susijęs su maždaug 80% padidėjusia ŠKL išsivystymo rizika [8]. Didžiausia ir atnaujinta iki šiol atlikta Mantovani ir kt. metaanalizė. [11] nustatė, kad NAFLD padidino CKD riziką beveik 40% per ilgalaikį stebėjimą. Tačiau neaišku, ar yra priežastinis ryšys tarp NAFLD ir CKD. Be to, NAFLD ir CKD turi bendrų būdų, įskaitant piroptozę ir ferroptozę. Šiame apžvalgos straipsnyje pateikiame išsamų supratimą apie atsirandančius patogeninius mechanizmus tarp NAFLD ir CKD, kad padėtume valdyti šiuos pacientus.

Patologiniai ryšiai tarp NAFLD ir CKD

Fruktozė ir vitaminas D Sukaupti įrodymai rodo, kad padidėjęs fruktozės suvartojimas yra susijęs su NAFLD ir CKD dažniu ir sunkumu [12]. Fruktozė (70 %) fosforilinama kepenyse, kad susidarytų fruktozė -1-fosfatas, dėl kurio galiausiai kaupiasi šlapimo rūgštis. Skerspjūvio tyrimas atskleidė didelį hiperurikemijos paplitimą pacientams, sergantiems LIL ir NAFLD [13]. Šlapimo rūgštis skatina NAFLD ir CKD progresavimą per adenozino trifosfato (ATP) deleciją; slopina endotelio NO sintazę; padidina tarpląstelinį oksidacinį stresą, mitochondrijų pažeidimus, endotelio pažeidimus ir RAS aktyvaciją; ir sustiprina kepenų, inkstų lipogenezę ir antrinį uždegiminį atsaką [14–19]. Eksperimentiniai tyrimai parodė, kad šlapimo rūgšties kiekį mažinančios medžiagos pagerina fruktozės sukeltą NAFLD ir ŠKL [18, 20].

Vitamino D trūkumas ir nepakankamumas yra dažni pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga arba kuriems atliekama dializė, ir dažnai pranešama žmonėms, sergantiems lėtinėmis kepenų ligomis [21]. NAFLD ir CKD pasižymi atsparumu vitaminui D, kurį iš dalies lemia sutrikęs kepenų 25 hidroksilinimas ir inkstų 1,25[OH]2D3 gamybos sumažėjimas [7]. Be to, keli stebėjimo ir eksperimentiniai tyrimai atskleidė, kad vitamino D trūkumas yra susijęs su NAFLD ir CKD patogeneze ir sunkumu [22]. Pirma, vitaminas D gali sumažinti kepenų uždegimą ir oksidacinį stresą, nes slopina p53–p21 signalizacijos kelią, sumažina ląstelių senėjimą ir sumažina riebias kepenis, skatindamas antioksidantų molekulės branduolinio faktoriaus eritroidinio 2-susijusio 2 faktoriaus perkėlimą į branduolį. mažinti į rinkliavą panašių receptorių lygį arba suvaržyti sirtuiną [23]. Kepenų IR ir kepenų steatozės gyvūnų modelius galima pagerinti suaktyvinus hepatocitų branduolinį faktorių 4, kurį skatina vitamino D receptoriai [24]. Antra, vitamino D trūkumas ir maža vitamino D receptorių ekspresija sustiprina uždegiminį atsaką [25]. Trečia, riebalinis audinys (AT) taip pat yra pagrindinis vitamino D veikimo tikslas, kur vitaminas D moduliuoja jautrumą insulinui, vietinį uždegimą ir adipokinų sekreciją. Vitaminas D pagerina ATuždegimasir apsaugo nuo kepenų steatozės, sumažindamas lipidų lašelius AT eksportui ir kepenų de novo lipogenezę bei riebalų rūgščių oksidaciją.

Lipidų sutrikimai

NAFLD būdingas per didelis lipidų kaupimasis, o dislipidemija ir priešuždegiminių citokinų išsiskyrimas atlieka svarbų vaidmenį patologiniame CKD progresavime [26]. Daugėja įrodymų, leidžiančių manyti, kad negimdinis lipidų nusėdimas vaidina pagrindinį vaidmenį paspartinant NAFLD ir CKD progresavimą [27]. Lipidų homeostazės sutrikimas gali sukelti laisvųjų riebalų rūgščių perteklių kraujotakoje, o tai savo ruožtu padidina mitochondrijų vidinės membranos pralaidumą, dėl to prarandamas membranos potencialas ir ATP sintezės gebėjimas, o galiausiai sukelia mitochondrijų disfunkciją ir galimai sisteminį uždegiminį atsaką [28, 29]. ]. Lipotoksiškumas sukelia per didelę ROS gamybą kepenyse, kuri yra svarbus glomerulų epitelio ląstelių pažeidimo tarpininkas ir skatina profibrozinių molekulių, tokių kaip transformuojantis augimo faktorius beta 1, ekspresiją, taip skatinant inkstų fibrozę [30]. Be to, lipidų sutrikimas gali sukelti endoplazminį tinklinį stresą ir suaktyvinti priešuždegiminius kelius, susiliejančius į NF-κB ir c-Jun-N-terminalo kinazės kelius hepatocituose, taip paspartindamas CKD progresavimą [31, 32]. Lipidų perteklius taip pat gali atlikti pagrindinį vaidmenį IR, kuris yra tipiškas NAFLD ir CKD patogeninis veiksnys [33].

Atsparumas insulinui

IR yra ankstyvas metabolinis pokytis pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, išryškėjantis, kai glomerulų filtracijos greitis išlieka normos ribose ir yra beveik visuotinis pacientams, kuriems pasireiškė galutinė inkstų nepakankamumo stadija. IR yra pagrindinis NAFLD vystymosi ir progresavimo mechanizmas [34, 35]. Dėl per didelio lipidų nusėdimo kraujyje gali padidėti laisvųjų riebalų rūgščių kiekis, taip pat padidėti priešuždegiminių citokinų išsiskyrimas, dėl kurio atsiranda sisteminis IR. Tyrimai su gyvūnais atskleidė, kad NAFLD progresavimas gali dar labiau pabloginti IR ir sukelti aterogeninę dislipidemiją bei uždegiminį citokinų išsiskyrimą, kurie abu gali prisidėti prie CKD. IR dėl visceralinio nutukimo ir medžiagų apykaitos sutrikimo gali sukelti sisteminį lėtinį uždegimą, vėliau sukeldamas sisteminę endotelio disfunkciją, o tai gali paspartinti CKD eigą [36]. IR taip pat gali sukelti endoplazminio tinklo stresą ir labai mažo tankio lipoproteinus, dėl kurių glomeruluose miršta podocitų ląstelės [32].

Genetinis polinkis Kaupiami duomenys patvirtina genetinį ryšį tarp NAFLD ir ŠKL, kurį dažniausiai palaiko pagrindiniai NAFLD rizikos polimorfizmai [37]. Nauji tyrimai rodo, kad PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7 ir GCKR genetiniai polimorfizmai yra svarbūs kuriant NAFLD. Keli su NAFLD susiję genetiniai polimorfizmai taip pat buvo susiję su CKD [38]. PNPLA3 koduotas baltymas rodo lipazės aktyvumą prieš trigliceridus ir retinilo esterius, kurie yra labai išreikšti podocituose, kanalėlių ląstelėse, adipocituose, hepatocituose, kepenų žvaigždžių ląstelėse ir kitose ląstelėse [39]. PNPLA3 rs738409C > G variantas, koduojantis izoleucino ir metionino pakeitimą 148 aminorūgščių padėtyje (I148M), pablogina trigliceridų ir retinilpalmitato lipazės aktyvumą ir padidina trigliceridų ir retinilo esterių kiekį, prisidedant prie NAFLD [40]. 23 atvejų kontrolės tyrimų metaanalizė parodė, kad PNPLA3 rs738409C > G polimorfizmas buvo susijęs su NAFLD ir NASH [41]. Tačiau kai kurie tyrimai parodė, kad pacientai, turintys PNPLA3 variantą, yra labiau jautrūs blogai inkstų funkcijai, nepriklausomai nuo amžiaus, lyties, nutukimo, hipertenzijos, diabeto ir NAFLD sunkumo [42, 43]. Buvo spėliojama, kad PNPLA3 varianto ekspresija skatina inkstų negimdinį lipidų nusėdimą, dėl kurio atsiranda glomerulosklerozė ir inkstų kanalėlių pažeidimas, o tai dar labiau sumažina inkstų funkciją [44]. Be to, HSD17B13 variantas rs72613567 gali apsaugoti nuo NAFLD, paveikdamas kepenų riebalų metabolizmą [45]. 2020 m. atliktas tyrimas atskleidė, kad HSD17B13 varianto nešiotojai parodė didesnį apskaičiuotą glomerulų filtracijos greitį (eGFR) nei homozigotiniai subjektai, nepriklausomi nuo NAFLD [37].

Be to, pranešta, kad TM6SF2 variantas rs58542926 skatina NAFLD, reguliuodamas kepenų trigliceridų sekreciją [46, 47]. Musso ir kt. [48] ​​nustatė, kad TM6SF2 geno T alelis buvo susijęs su didesniu eGFR ir mažesniu mikroalbuminurijos paplitimu, o tai gali būti naudinga inkstams. MBOAT7 variantas rs641738 yra susijęs su padidėjusia NAFLD rizika [49]. O MBOAT7 variantas yra susijęs su blogesnėmis CKD stadijomis pacientų, kuriems nustatyta biopsija įrodyta NAFLD, grupėje [50]. GCKR rs1260326 T alelis yra susijęs su padidėjusia NAFLD rizika, galbūt dėl ​​padidėjusios kepenų de novo lipogenezės [51]. Tuo pačiu metu GCKR variantas gali padidinti ŠKL riziką [52]. Tačiau tai lieka neaiški, nes turimi duomenys yra prieštaringi. Pavyzdžiui, kai kurie tyrimai siejo variantus su didesne ŠKL rizika, o kai kurie siejo didesnį eGFR [53].id perteklių, prisideda prie NAFLD vystymosi, o lėtinė hipoksija yra susijusi su inkstų pažeidimu, atsirandančiu dėl ankstyvo diabeto ir nutukimo. -susijusiu CKD [54, 55]. Maistinių medžiagų jutiklis mTOR gali sudaryti dviejų tipų molekulinius kompleksus: mTOR kompleksas 1 ir mTOR kompleksas 2. Netinkamas mTOR komplekso 1 aktyvinimas mTORC1 slopina autofagiją ir skatina IR, ektopinį lipidų kaupimąsi, lipotoksiškumą ir uždegimą skatinančių monocitų prisitraukimą, taip pagreitindamas NAFLD ir ŠKL progresavimas [56, 57]. Be to, dislipidemija ir padidėjęs oksidacinis stresas yra pagrindiniai NAFLD ir CKD požymiai, o padidėjęs oksidacinis stresas ir daug trigliceridų turintys lipoproteinai yra pagrindiniai trombocitų aktyvacijos reguliatoriai [58, 59]. Kai aktyvuojami, trombocitai išskiria įvairius priešuždegiminius citokinus, chemokinus ir augimo faktorius, tokius kaip chemokino (CXC motyvo) ligandą 4, serotoniną, transformuojantį augimo faktorių (TGF)-beta ir trombocitų kilmės augimo faktorių. gali suaktyvinti žvaigždžių ląsteles, kad padidėtų ekstraląstelinės matricos gamyba, o tai lemia kepenų ligos progresavimą [8]. Iš tiesų, pacientams, sergantiems LIL, padidėjo trombocitų aktyvacija ir susilpnėjo atsakas į dvigubą antitrombocitinį gydymą, palyginti su nesergančiais LIL.

Žarnyno disbiozė

Žarnyno mikrobiotos disbiozė yra NAFLD požymis, o žarnyno mikrobiotos požymiai yra susiję su ligos sunkumu, keičiant bakterijų metabolitus [60]. Besikaupę įrodymai rodo, kad žarnyno mikrobiota vaidina svarbų vaidmenį vystant hipertenziją ir CKD [61]. Įrodyta, kad žarnyno disbiozė, įskaitant pakitusį mikrobų metabolizmą ir sutrikusį žarnyno barjero vientisumą, yra susijusi su lėtinių kepenų ir inkstų ligų sunkumu [62]. Pacientų, sergančių NAFLD ir CKD, žarnyno mikrobiotos sudėtis pakinta, o sveikų Bacteroidetes, Lactobacillus ir Prevotellaceae šeimų santykinai sumažėjo [63]. CKD pati gali sukelti žarnyno sutrikimus ir sisteminį uždegimą, taip skatindama NAFLD. CKD būdingas toksiškų ureminių metabolitų, tokių kaip karbamidas, indoksilsulfatas, p-krezilsulfatas ir trimetilamino-N oksidas (TMAO), kaupimasis dėl inkstų klirenso sumažėjimo [64]. Karbamidas virškinamojo trakto spindyje mikrobų ureazės hidrolizuojamas į amoniaką, o po to paverčiamas amonio hidroksidu, kuris gali pažeisti sandarias žarnyno epitelio jungtis [65]. Kepenų citochromo P450 fermentą tiesiogiai veikia indoksilsulfatas, o TMAO sukelia toksinį poveikį kepenims [66, 67]. Kohortiniame tyrime nustatyta, kad TMAO koncentracija plazmoje buvo didesnė LIL sergantiems pacientams nei sveikų kontrolinių asmenų, o TMAO koncentracija plazmoje taip pat yra padidėjusi pacientams, sergantiems NAFLD, ir yra susijusi su didesne tulžies rūgšties koncentracija serume [66, 67]. Kai kurios žarnyno mikrobiotos rūšys gamina trumpos grandinės riebalų rūgštis, tokias kaip butiratas, acetatas ir propionatas, kurios sutrikdo žarnyno barjero vientisumą ir sukelia sisteminį poveikį, sklindančią per žarnyno gleivinę [68].

Molekulinis jutiklis ir trombocitų aktyvinimas

Žinduolių ląstelių metabolizmą reguliuoja molekuliniai energijos, maistinių medžiagų ir deguonies būklės jutikliai, kad jie prisitaikytų prie besikeičiančio substrato prieinamumo. Susijusių molekulinių jutiklių, įskaitant 5′-AMP aktyvuotą baltymų kinazę, hipoksijos sukeliamą faktorių -1 ir rapamicino (mTOR) taikinį žinduoliams, reguliavimo sutrikimas buvo susijęs su NAFLD ir CKD patogeneze [7]. Energijos jutiklis 5′-AMP aktyvuota baltymų kinazė yra pagrindinis taškas, nukreipiantis hepatocitus ir podocitus į kompensacinius ir potencialiai žalingus kelius, kurie sukelia uždegimines ir profibrozines kaskadas ir galiausiai organų pažeidimus. Hipoksijos sukeltas faktorius-1, atsirandantis po dirgiklių, tokių kaip lėtinė protarpinė hipoksija ir lipidų perteklius, prisideda prie NAFLD vystymosi, o lėtinė hipoksija yra susijusi su inkstų pažeidimu, kurį sukelia ankstyvas diabetas ir su nutukimu susijęs CKD [54] , 55]. Maistinių medžiagų jutiklis mTOR gali sudaryti dviejų tipų molekulinius kompleksus: mTOR kompleksas 1 ir mTOR kompleksas 2. Netinkamas mTOR komplekso 1 aktyvinimas mTORC1 slopina autofagiją ir skatina IR, ektopinį lipidų kaupimąsi, lipotoksiškumą ir uždegimą skatinančių monocitų prisitraukimą, taip pagreitindamas NAFLD ir ŠKL progresavimas [56, 57]. Be to, dislipidemija ir padidėjęs oksidacinis stresas yra pagrindiniai NAFLD ir CKD požymiai, o padidėjęs oksidacinis stresas ir daug trigliceridų turintys lipoproteinai yra pagrindiniai trombocitų aktyvacijos reguliatoriai [58, 59]. Kai aktyvuojami, trombocitai išskiria įvairius priešuždegiminius citokinus, chemokinus ir augimo faktorius, tokius kaip chemokino (CXC motyvo) ligandą 4, serotoniną, transformuojantį augimo faktorių (TGF)-beta ir trombocitų kilmės augimo faktorių. gali suaktyvinti žvaigždžių ląsteles, kad padidėtų ekstraląstelinės matricos gamyba, o tai lemia kepenų ligos progresavimą [8]. Iš tiesų, pacientams, sergantiems LIL, padidėjo trombocitų aktyvacija ir susilpnėjo atsakas į dvigubą antitrombocitinį gydymą, palyginti su pacientais, nesergančiais LIL.

Žarnyno disbiozė

Žarnyno mikrobiotos disbiozė yra NAFLD požymis, o žarnyno mikrobiotos požymiai yra susiję su ligos sunkumu, keičiant bakterijų metabolitus [60]. Besikaupę įrodymai rodo, kad žarnyno mikrobiota vaidina svarbų vaidmenį vystant hipertenziją ir CKD [61]. Įrodyta, kad žarnyno disbiozė, įskaitant pakitusį mikrobų metabolizmą ir sutrikusį žarnyno barjero vientisumą, yra susijusi su lėtinių kepenų ir inkstų ligų sunkumu [62]. Pacientų, sergančių NAFLD ir CKD, žarnyno mikrobiotos sudėtis pakinta, o sveikų Bacteroidetes, Lactobacillaceae ir Prevotellaceae šeimų santykinai sumažėjo [63]. CKD pati gali sukelti žarnyno sutrikimus ir sisteminį uždegimą, taip skatindama NAFLD. CKD būdingas toksiškų ureminių metabolitų, tokių kaip karbamidas, indoksilsulfatas, p-krezilsulfatas ir trimetilamino-N oksidas (TMAO), kaupimasis dėl inkstų klirenso sumažėjimo [64]. Karbamidas virškinamojo trakto spindyje mikrobų ureazės hidrolizuojamas į amoniaką, o po to paverčiamas amonio hidroksidu, kuris gali pažeisti sandarias žarnyno epitelio jungtis [65]. Kepenų citochromo P450 fermentą tiesiogiai veikia indoksilsulfatas, o TMAO sukelia toksinį poveikį kepenims [66, 67]. Kohortiniame tyrime nustatyta, kad TMAO koncentracija plazmoje buvo didesnė LIL sergantiems pacientams nei sveikų kontrolinių asmenų, o TMAO koncentracija plazmoje taip pat yra padidėjusi pacientams, sergantiems NAFLD, ir yra susijusi su didesne tulžies rūgšties koncentracija serume [66, 67]. Kai kurios žarnyno mikrobiotos rūšys gamina trumpos grandinės riebalų rūgštis, tokias kaip butiratas, acetatas ir propionatas, kurios sutrikdo žarnyno barjero vientisumą ir sukelia sisteminį poveikį, sklindančią per žarnyno gleivinę [68].

Žarnyno barjeras yra sutrikdytas, todėl iš kraujotakos nutekėja endotoksinas arba bakterinė DNR, todėl suaktyvėja modelio atpažinimo receptorių tarpininkaujamos imuninės ląstelės ir kraujotakoje išsiskiria priešuždegiminiai citokinai, kurie prisideda prie kepenų ar inkstų. sužalojimas. CKD ir NAFLD progresavimas gali dar labiau paveikti žarnyno barjerinę funkciją [65].

RAS aktyvinimas

Be adipocitų, inkstai ir kepenys taip pat išreiškia RAS komponentus, o eksperimentiniai tyrimai patvirtina tiek sisteminį, tiek vietinį AngII aktyvavimą NAFLD ir CKD [69]. Manoma, kad RAS aktyvinimas atlieka pagrindinį vaidmenį NAFLD ir CKD patogenezėje [69]. Inkstuose RAS aktyvinimas sukelia inkstų negimdinį lipidų nusėdimą, kuris, kaip žinoma, sukelia oksidacinį stresą ir uždegimą dėl glomerulų eferentinių arteriolių vazokonstrikcijos hemodinaminio poveikio, sukeliančio glomerulosklerozę. Be to, kepenyse AngII skatina IR, de novo lipogenezę, mitochondrijų disfunkciją, ROS ir priešuždegiminių citokinų gamybą bei aktyvina kepenų žvaigždžių ląsteles, kad sukeltų fibrogenezę, taip prisidedant prie NAFLD progresavimo [70]. RAS sistemos blokavimas gali susilpninti NAFLD ir CKD fibrozę.

Dažni patogeniniai mechanizmai

Piroptozė

Piroptozė, neseniai aprašyta užprogramuotos ląstelių mirties forma, yra po uždegiminio aktyvavimo. Piroptozę galima suaktyvinti kanoniniais ir nekanoniniais signalizacijos keliais. Kanoninis kelias prasideda nuo uždegimų, kurie atpažįsta su patogenais susijusius molekulinius modelius ir su pažeidimais susijusius molekulinius modelius. Nekanoninis kelias priklauso nuo kaspazės -11, kuri gali veikti nepriklausomai nuo uždegimo [71]. Be to, piroptozės aktyvavimą taip pat galima suskirstyti į nuo gastrino D (GSDMD) priklausomą kelią, kurį reguliuoja kaspazės 1/4/5/11, ir nuo GSDME priklausomą kelią, reguliuojamą kaspazės 3 [72].

NAFLD yra glaudžiai susijęs su glikolipidų metabolizmu ir kepenų uždegimu. Į mazgą panašių receptorių šeimos pirino domeną, kuriame yra 3 (NLRP3) uždegimai, gali suaktyvinti daugelis hepatocitų pavojaus faktorių, galiausiai sukeldami piroptozę ir uždegiminę kaskadą. NLRP3-kaspazės-1-GSDMD signalizacijos kelias yra pagrindinis inkstų ląstelių piroptozės mechanizmas sergant CKD. Todėl piroptozė buvo įtraukta į bendrą NAFLD ir CKD kelią.

Manoma, kad piroptozė vaidina svarbų vaidmenį vystant ir progresuojant NAFLD, nes žemo laipsnio lėtinis uždegimas kepenyse yra universali NAFLD patofiziologijos hipotezė. Vis daugiau įrodymų parodė, kad uždegiminių dalelių, ypač NLRP3 uždegiminių, išsiskyrimas ir vėlesnė hepatocitų piroptozė prisideda prie NASH progresavimo tiek žmonių, tiek gyvūnų modeliuose [73]. O dėl piroptozės NLRP3 uždegimas išsiskiria iš hepatocitų į tarpląstelinę erdvę, kur jas paima kitos ląstelės ir tarpininkauja uždegiminiams bei profibrogeniniams streso signalams [73]. Xu ir kt. [74] atskleidė, kad GSDMD vaidina pagrindinį vaidmenį NASH patogenezėje, reguliuodamas lipogenezę, uždegiminį atsaką ir NF-ĸB signalizacijos kelią. Piroptozės metu išsiskiriantys priešuždegiminiai citokinai yra pagrindinės NAFLD vystymosi molekulės, įskaitant interleukiną (IL)-1, IL-18, ATP ir didelio mobilumo grupės dėžutę-1. Ezquerro S ir kt. [75] pasiūlė, kad esant IR būsenai, būtų pakitusi kepenų didelio mobilumo grupės dėžutės -1 ekspresija ir sekrecija, taip prisidedant prie NAFLD progresavimo į NASH, aktyvinant hepatocitų piroptozę. IL-1 signalizacijos aktyvinimas pasroviui nuo uždegimo buvo susijęs su NAFLD patogeneze [76]. Todėl piroptozė atlieka svarbų vaidmenį NAFLD progresavimo stadijose.

Inkstų ligoms būdingas laipsniškas inkstų funkcijos sunaikinimas dėl nuolatinio uždegimo. Piroptozė yra pagrindinis fibrozinis mechanizmas, labai svarbus vystantis inkstų patologijai [77]. Tyrimai parodė, kad piroptozė gali egzistuoti ir vystytis sergant įvairiomis CKD, tokiomis kaip DKD, inkstų fibrozė ir obstrukcinė nefropatija. NLRP3-kaspazės-1-GSDMD signalizacijos kelias taip pat yra pagrindinis inkstų ląstelių piroptozės mechanizmas sergant CKD [78]. Be to, Komada ir kt. [79] nustatė, kad CKD metu su pažeidimais susiję molekuliniai modeliai gali suaktyvinti AIM2 uždegimą makrofaguose, o tai sukelia piroptozę ir skatina uždegimą, kad paspartintų fibrozę. Lipopolisacharidai gali suaktyvinti kaspazę-11 nekanoniniu būdu, kai patogenai įsiskverbia į inkstų ląsteles, o Yang ir kt. [80] nustatė, kad išemija ir reperfuzija taip pat gali sukelti kaspazės{10}} aktyvavimą pelių inkstų kanalėlių epitelio ląstelėse. O kaspazės{11}} išjungimo pelėms gali sumažėti su piroptoze susijusi baltymų gamyba ir uždegiminių faktorių išsiskyrimas inkstų kanalėlių epitelio ląstelėse, o tai sulėtino CKD progresavimą [81]. Todėl piroptozė, kaip įprastas NAFLD ir CKD patogeninis mechanizmas, gali būti galimas abiejų ligų gydymo būdas.

Feroptozė

Ferroptozė yra naujos rūšies reguliuojama ląstelių mirtis, kuriai būdinga labai nuo geležies priklausoma lipidų peroksidacija. Visuotinai pripažįstama, kad ferroptozė turi tris pagrindines ypatybes, įskaitant turimos geležies kiekį ir lipidų peroksidacijos atkūrimo pajėgumo praradimą bei glutationo peroksidazės 4 (GPX4) aktyvumą. Geležies perteklius ir oksidacinis stresas yra pagrindiniai veiksniai, prisidedantys prie kepenų pažeidimo ir daugelio kepenų ligų progresavimo, o ferroptozė gali apsunkinti kepenų pažeidimą NAFLD [82]. Daugumai pacientų, sergančių CKD, pasireiškia įvairaus laipsnio geležies ir lipidų apykaitos sutrikimai. Loguercio ir kt. [83] pastebėjo, kad daugiau nei 90 % NAFLD pacientų, dalyvavusių tyrime, pasižymėjo padidėjusiu lipidų peroksidacijos žymenų (malondialdehido ir 4-hidroksinonenalo) lygiu. Qi ir kt. [84] parodė, kad ferroptozė paveikia NASH, reguliuodama pelių lipidų peroksidacijos sukeltą ląstelių mirtį. Buvo patvirtinta, kad enolazė 3 skatino NASH progresavimą neigiamai reguliuodama ferroptozę, padidindama GPX4 ekspresijos ir lipidų kaupimosi reguliavimą [85]. Atlikdami tiek in vivo, tiek in vitro tyrimus, Tsurusaki ir kt. pasiūlė, kad NaAsO2 gali sukelti nekroptotinę ląstelių mirtį, dar labiau sukeldama NASH. Feroptozę gali reguliuoti su branduoliniu faktoriumi E 2- susijęs 2 faktorius (Nrf2) tarpininkaujantis antioksidacinis atsakas. Nrf2 gali reguliuoti pasroviui hemooksigenazės-1, glutationo (-glutamilcisteinilglicino, GSH) ir GPX4 ekspresiją, taip pašalindamas ROS kaupimąsi ir sumažindamas malondialdehido kiekį kepenyse [86]. NAFLD pelių modelyje Nrf2 kelio aktyvinimas žymiai pagerėja [87]. Tačiau ferroptozės vaidmuo įvairiuose NAFLD progresavimo etapuose reikalauja tolesnio tyrimo ir tyrinėjimo.

Dabartiniai tyrimai rodo, kad ferroptozė yra susijusi su ūminio inkstų pažeidimo patogeneze. Tačiau ferroptozė gali būti labai svarbi progresuojant ūminiam inkstų pažeidimui-CKD dėl lipidų peroksidacijos ir GPX4 aktyvumo [79]. Geležies nusėdimas inkstuose gali būti stebimas esant įvairiems ŠKL sindromams [88]. Geležies nusėdimas inkstuose atsiranda spontaniškai sergant įvairių tipų ŠKL, kai nėra papildomo geležies papildymo, ir yra susijęs su išemijos, hipoksijos ir citotoksiškumo sukeltu katalizinės geležies išsiskyrimu [89–91]. Tai rodo, kad CKD inkstų geležies kaupimasis iš pradžių sukelia ferroptozę. Daugeliui pacientų, sergančių CKD, pasireiškia įvairaus laipsnio geležies nusėdimo ir negimdinio lipidų nusėdimo sutrikimai, o tai sudaro palankias sąlygas ferroptozei, o oksidacinis stresas padidina lipidų peroksidaciją. Tačiau eksperimentinių tyrimų, susijusių su CKD ir skirtingų patologinių veiksnių sukelta ferroptoze, vis dar trūksta [92]. Ferroptozės kelias yra didelis, o jo molekulinis tinklas yra sudėtingas. Kaip bendri NAFLD ir CKD patogeniniai mechanizmai, jo vaidmenį ir mechanizmą abiejų ligų atveju reikia toliau paaiškinti.

Išvada

NAFLD ir CKD dažnis ir paplitimas kasmet didėja, o abi ligos tapo pagrindine visuomenės sveikatos našta visame pasaulyje. Besikaupiantys įrodymai rodo, kad abi ligos yra vis labiau tarpusavyje susijusios ir įtakojamos. Be to, yra bendrų patogeninių kelių tarp NAFLD ir CKD. Manoma, kad atsirandantys patogeniniai mechanizmai, jungiantys NAFLD ir CKD, yra įvairūs. NAFLD yra svarbus CKD rizikos veiksnys, o CKD taip pat gali skatinti NAFLD progresavimą. Abi viena kitą skatina įvairiais mechanizmais, įskaitant su maistinėmis medžiagomis susijusios fruktozės ir vitamino D pokyčius, lipidų perteklių ir IR. Be to, svarbų vaidmenį atlieka genetinis polinkis, molekuliniai jutikliai ir žarnyno disfunkcija bei RAS aktyvinimas. Bendri patogeniniai keliai yra piroptozė ir ferroptozė. Tačiau dabartinės išvados lieka neaiškios dėl to, ar yra priežastinis ryšys tarp NAFLD ir CKD. Nors NAFLD ir CKD stadijos yra susijusios, NAFLD koreliacija su patologiniu CKD tipu lieka neaiški. Apibendrinant, mes kruopščiai išnagrinėjome naują griežtą NAFLD ir CKD patogenezę, kad būtų pagrindas geriau valdyti šiuos pacientus. Tačiau reikia atlikti tolesnius tyrimus dėl priežastinio ryšio tarp abiejų ligų ir skirtingų patologinių ŠKL tipų poveikio.

Nuorodos

1 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K ir kt. Nealkoholinės suriebėjusios kepenų ligos diagnozė ir valdymas: Amerikos kepenų ligų tyrimo asociacijos, Amerikos gastroenterologijos koledžo ir Amerikos gastroenterologijos asociacijos praktikos gairės.Hepatologija. 2012;55(6):2005–23.

2 Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M ir kt. Pasaulinė NAFLD ir NASH našta: tendencijos, prognozės, rizikos veiksniai ir prevencija.Nat Rev gastroenterolis hepatolis. 2018;15(1):11–20.

3 Byrne CD, Targher G. NAFLD: daugiasisteminė liga.J Hepatolis. 2015;62(1):S47–64. 

4 Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Chander Sharma B, Mostafa I, Bugianesi E ir kt. Pasaulinės nealkoholinės riebiųjų kepenų ligos ir nealkoholinio steatohepatito perspektyvos.Hepatologija. 2019;69(6):2672–82. 5 Andrassy KM. Komentarai dėl „KDIGO 2012 klinikinės praktikos gairių, skirtų lėtinės inkstų ligos įvertinimui ir gydymui.Inkstai Int. 2013;84(3):622–3. 

6 Chen TK, Knicely DH, Grams ME. Lėtinės inkstų ligos diagnozė ir gydymas: apžvalga.Jama. 2019;322(13):1294–304.

7 Musso G, Cassader M, Cohney S, De Michieli F, Pinach S, Saba F ir kt. Riebalų kepenų ir lėtinės inkstų ligos: naujos mechaninės įžvalgos ir gydymo galimybės.Diabeto priežiūra. 2016;39(10):1830–45. 

8 Byrne CD, Targher G. NAFLD kaip lėtinės inkstų ligos sukėlėjas.J Hepatolis. 2020;72(4): 785–801.

9 Pacifico L, Bonci E, Andreoli GM, Di Martino M, Gallozzi A, De Luca E ir kt. Nealkoholinės riebiųjų kepenų ligos įtaka inkstų funkcijai vaikams, turintiems antsvorio / nutukimo.Int J Mol Sci. 2016;17(8):1218. 

10 Targher G, Chonchol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G ir kt. 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, sergančių nealkoholine riebiųjų kepenų liga, padidėjusi CKD rizika.J Am Soc Nephrol. 2008;19(8):1564–70.

Pagalbinė paslauga:

El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp / Tel:+86 15292862950

Parduotuvė:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop