Asmeniui būdingas smegenų patologijų indėlis į progresuojantį parkinsonizmą vyresnio amžiaus žmonėms

Abstraktus

Pagrindiniai faktai: Mišrios smegenų patologijos yra dažniausia vyresnio amžiaus žmonių progresuojančio parkinsonizmo priežastis. Išbandėme hipotezę, kad atskirų patologijų, susijusių su progresuojančiu parkinsonizmu, poveikis vyresnio amžiaus žmonėms skiriasi. Metodai: Duomenys buvo gauti iš 1089 mirusiųjų, kuriems buvo atlikti kasmetiniai klinikiniai tyrimai ir skrodimas. Parkinsonizmas buvo pagrįstas modifikuota Jungtinės Parkinsono ligos vertinimo skale. Buvo naudojami linijiniai mišraus poveikio modeliai, siekiant ištirti 9 patologijų, susijusių su progresuojančiu parkinsonizmu, derinius. Tada įvertinome kiekvienos patologijos asmeniui būdingą indėlį į progresuojantį parkinsonizmą. Rezultatai: Vidutinis dalyvis parodė 3 patologijas. Parkinsono liga (PD) ir 4 smegenų kraujagyslių patologijos (mikroinfarktai, aterosklerozė, arteriolosklerozė ir smegenų amiloidinė angiopatija [CAA]), bet ne Alzheimerio liga, TDP-43, hipokampo sklerozė ir mikroinfarktai buvo nepriklausomai susiję su progresuojančiu parkinsonizmu. Šios patologijos sudarė 13 procentų papildomos progresuojančio parkinsonizmo dispersijos. Pastebėta, kad trisdešimt vienas skirtingas šių 5 patologijų derinys buvo susijęs su progresuojančiu parkinsonizmu. Vidutiniškai PD ir CAA sudarė atitinkamai 66 procentus ir 65 procentus asmeniui būdingo parkinsonizmo progresavimo, o makroinfarktai, aterosklerozė ir arteriolosklerozė sudarė 41–48 procentus. Išvada: atskirų smegenų patologijų, turinčių įtakos progresuojančiam parkinsonizmui, gretutinių ligų ir santykinio poveikio heterogeniškumas yra daug didesnis, nei buvo pripažinta anksčiau, ir tai iš dalies gali lemti jo fenotipinį nevienalytiškumą vyresnio amžiaus žmonėms.

Cistanche-Anti Parkinson ligos pasekmės

Spustelėkite čia norėdami pamatyti Cistanche produktus

【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Raktiniai žodžiai: Senėjimas, Smegenų patologija, Kognityvinis nuosmukis, Parkinsonizmas

Mišrios smegenų patologijos, besikaupiančios vyresnio amžiaus smegenyse, dažniausiai yra susijusios su progresuojančiu parkinsonizmu, o didesnė šių patologijų našta lemia greitesnį progresuojančio parkinsonizmo dažnį (1–5). Tačiau individualus individualių patologijų poveikis progresuojančiam parkinsonizmui nežinomas. Neseniai atliktame tyrime taikėme naują analitinį metodą, norėdami kiekybiškai įvertinti atskirų patologijų, prisidedančių prie pažinimo nuosmukio, poveikį asmeniui (6). Pastarasis tyrimas buvo skirtas tik pažinimo nuosmukiui ir nenagrinėjo progresuojančio parkinsonizmo (6). Šis tyrimas patikrino hipotezę, kad individualių patologijų, susijusių su progresuojančio parkinsonizmo dažniu, poveikis vyresnio amžiaus žmonėms skiriasi. Norėdami patikrinti šią hipotezę, naudojome klinikinius ir pomirtinius duomenis iš 1089 mirusiųjų, kurie dalyvavo 3 bendruomenės kohortiniuose tyrimuose ir sutiko atlikti skrodimą mirties metu, kad nustatytų konkrečių patologijų poveikį asmeniui būdingą progresuojančio parkinsonizmo dažniui. kiekvienas individualus (7,8).

Metodas

Dalyviai atvyko iš 3 vykstančių bendruomenės išilginių kohortinių tyrimų, kuriuose dalyvavo įvairūs dalyviai, Religious Orders Study (ROS), Skubos atminties ir senėjimo projektas (MAP) ir Mažumų senėjimo tyrimų tyrimas (MARS) (7, 8). Dalyviai buvo įtraukti be žinomos demencijos ir sutiko kasmet atlikti klinikinius įvertinimus ir autopusą. ROS ir MAP dalyviai daugiausia buvo kaukazo amerikiečiai, o MARS dalyviai buvo afroamerikiečiai. Svarbu tai, kad visi 3 tyrimai turi didelį bendrą testavimo baterijų branduolį ir vienodos struktūros klinikinius tyrimus bei smegenų skrodimą, palengvinančius kombinuotą analizę, kaip tai darėme ankstesniuose tyrimuose (1). Šiame tyrime panaudoti duomenys gauti iš kelių vykstančių kohortų tyrimų. Dauguma šiame tyrime dalyvavusių asmenų (1024/1087, 94 proc.) buvo įtraukti į ankstesnį leidinį, kuriame daugiausia dėmesio skirta tik pažinimo nuosmukiui (6). Priešingai nei šiame ankstesniame tyrime, dabartiniame tyrime buvo analizuojami papildomi duomenys, siekiant nustatyti smegenų patologijų indėlį į progresuojantį parkinsonizmą, pridėti duomenys iš papildomų vyresnio amžiaus mažumų ir įtraukti Parkinsono ligos (PD) patologijos rodikliai. Šių analizių metu šiems tyrimams buvo įdarbinti 4084 vyresni suaugusieji. Iš jų 1430 mirė, jiems buvo atlikta smegenų skrodimas ir 2 ar daugiau galiojančių parkinsonizmo įvertinimų prieš mirtį progresuojančio parkinsonizmo dažnio analizei. Parkinsonizmas yra nevienalytė sutrikimų grupė, paveikianti vyresnio amžiaus žmones. Kadangi parkinsonizmo progresavimas skiriasi vyresnio amžiaus žmonėms, turintiems klinikinę PD diagnozę ir be jos, o jų patologinis pagrindas yra skirtingas, kaip ir ankstesniuose parkinsonizmo tyrimuose, mes neįtraukėme 52 suaugusiųjų, kuriems diagnozuota PD (1). Iš 1378 likusių atvejų 1089 buvo išsamūs visų 9 šiame tyrime analizuotų smegenų patologijų rodiklių duomenys (MAP, n=587; ROS, n=483 ir MARS, n=19). . Jų klinikinės ir pomirtinės charakteristikos apibendrintos 1 lentelėje.

Parkinsonizmo įvertinimas

Cistanche tubulosa-Anti Parkinsono ligos privalumai

Kasmetinių tyrimų metu slaugytojos klinikos kasmet įvertindavo Parkinsono ligos eiseną, rigidiškumą, bradikineziją ir tremorą, naudodamos 26 elementus iš modifikuotos Jungtinės Parkinsono ligos vertinimo skalės (UPDRS). Šios priemonės tarp slaugytojų pasižymi dideliu patikimumu ir trumpalaikiu stabilumu ir lyginamos su judėjimo sutrikimų specialistu (9–11).

1 lentelė. Analitinės kohortos klinikiniai ir patologiniai rodikliai (N=1089)

Pasaulinis Parkinsono ligos balas

Nuolatinis parkinsonizmo matas yra naudingas tiriant pomirtinių rodiklių sąsajas su parkinsonizmo progresavimu. Kiekvieno iš 4 Parkinsono ligos požymių balas buvo pagrįstas kiekvieno jo elemento, įvertinto UPDRS, balų suma. 4 Parkinsono ligos požymių balų vidurkis buvo apskaičiuotas, kad būtų gautas nuolatinis pasaulinis Parkinsono ligos balas, kaip aprašyta anksčiau (1).

Klinikinio parkinsonizmo kategorija

Kategoriškas parkinsonizmo matas yra būtinas norint įvertinti incidento parkinsonizmo atvejus. Anksčiau patvirtinta parkinsonizmo kategorija buvo sudaryta remiantis 4 Parkinsono ligos požymių, esančių UPDRS įvertinimu, skaičiumi. Parkinsono ligos požymis buvo, jei 2 ar daugiau jo elementų buvo įvertinti kaip lengvas ar sunkesnis anomalija. Klinikinis parkinsonizmas pasireiškė, jei buvo bent 2 iš 4 parkinsonizmo požymių (11).

Klinikinė PD diagnozė

Klinikinė PD diagnozė buvo pagrįsta turimais medicininiais įrašais ir savarankiškai pranešta istorija, kaip buvo pranešta anksčiau (1).

Kinijos žolė cistanche-Anti Parkinsono liga

Demografiniai kovariatai

Gimimo data ir lytis buvo renkami pokalbio metu. Amžius metais buvo apskaičiuotas pagal paties nurodytą gimimo ir mirties datą. Smegenų patologijų įvertinimas Smegenų pašalinimas, audinių atskyrimas ir konservavimas bei vienodas bendras ir mikroskopinis tyrimas su kiekybiniu pomirtinių rodiklių įvertinimu buvo vykdomas pagal standartinį protokolą. Šioms analizėms mes suskirstėme kiekvieną iš 9 išmatuotų patologijų (12). Degeneracinės patologijos Parkinsono liga Patologija Nigralių neuronų praradimas buvo įvertintas juodosios medžiagos skyriuose, naudojant pusiau kiekybinę skalę (0–3). Lewy kūno ligos patologija buvo įvertinta septyniuose smegenų regionuose, naudojant monokloninį fosforilintą antikūną (Zymed; 1:50) prieš -sinukleiną, ir šiose analizėse buvo laikoma, kad jos yra arba nėra. PD patologija apibrėžiama kaip vidutinio sunkumo ar sunkus nigralių neuronų praradimas ir Lewy kūnų buvimas, kaip paskelbta anksčiau (1). Alzheimerio patologija Alzheimerio ligos patologija (ty neuritinės plokštelės, difuzinės plokštelės ir neurofibriliniai raizginiai) buvo vizualizuotos naudojant modifikuotą Bielschowsky sidabro dėmę ant pjūvių iš 5 smegenų sričių, o patologinio AD diagnozė buvo nustatyta pagal pakeistas Nacionalinio senėjimo instituto rekomendacijas. (NIA) – Reigano kriterijai (ty vidutinė arba didelė tikimybė) (13). Transaktyvaus atsako DNR surišantis baltymas 43 Transaktyvaus atsako DNR surišančio baltymo 43 (TDP-43) citoplazmos inkliuzų buvimas buvo nustatytas naudojant antikūnus prieš fosforilintą TDP-43 (pS409/410; 1:100); TDP-43 pasiskirstymas buvo sugrupuotas į 3 etapus (1 stadija, lokalizuota migdolinėje kūno dalyje; 2 stadija, išplėtimas iki hipokampo arba entorinalinės žievės; 3 stadija, išplėtimas iki neokortekso), o TDP-43 buvo laikomas esančiu, jei teigiamas. 2 arba 3 etapams (14).

Hipokampo sklerozė

Hipokampo sklerozės buvimas buvo įvertintas vienašališkai vainikinėje pjūvyje ir įvertintas kaip nebuvimas arba esantis, atsižvelgiant į sunkų neuronų praradimą ir gliozę CA1 ir (arba) subikulumoje (15).

Smegenų kraujagyslių ligų patologijos

Makroskopiniai smegenų infarktai

Peržiūrėjome 1- cm plokštes ir plika akimi matomi smegenų infarktai buvo patvirtinti mikroskopu, kaip buvo pranešta anksčiau. Šioms analizėms atlikti makroinfarktai buvo traktuojami kaip esami arba jų nėra. Mikroinfarktai Lėtiniai mikroinfarktai buvo nustatyti mikroskopu, naudojant 9 smegenų regionų H&E dėmes, kaip aprašyta anksčiau. Šioms analizėms mikroinfarktai buvo traktuojami kaip buvę arba jų nėra. Aterosklerozė Smegenų vidutinio sunkumo ir sunki aterosklerozė buvo įvertinta atlikus grubų priekinių, vidurinių ir užpakalinių smegenų arterijų bei jų proksimalinių šakų tyrimą Willis apskritime. Arteriosklerozė Mes įvertinome priekinių bazinių ganglijų kraujagysles naudodami H&E dažytą pjūvį, kad nustatytų vidutinio sunkumo ir sunkią smegenų arteriolosklerozę (16). Smegenų amiloidinė angiopatija Imunohistochemija buvo naudojama vidutinio sunkumo ir sunkiam amiloido nusėdimui aptikti meninginiuose ir parenchiminiuose kraujagyslėse 5 neokortikiniuose regionuose (17).

Statistinės analizės

Nurodomas kiekvienos su amžiumi susijusios neuropatologijos dažnis. Kaip ir ankstesnėse publikacijose, pasauliniam parkinsonizmo balui naudojome kvadratinės šaknies transformaciją. Naudodami metinius pasaulinius parkinsonizmo balus kaip nuolatinį išilginį rezultatą, naudojome linijinius mišrius modelius, kad ištirtume neuropatologinių rodiklių sąsajas su progresuojančiu parkinsonizmu daugelį metų prieš mirtį. Šie modeliai kontroliuojami pagal amžių ir lytį. Pirminis modelis buvo nurodytas taip, nurodant stebėtą I dalyvio parkinsonizmo balą j laiku pagal yij ir neuropatologinį indeksą k I dalyviui pagal Xik, kur i=1 … N, j=1 … mi, ir k=1 … K. Taškas yij buvo įvertintas 0 plius K k=1 Xik k plius 0tij plius K k =1 Xik ktij plius i0 plius i1tij. Terminas tij reiškia laiką metais iki mirties. Koreguotas vidutinis progresuojančio parkinsonizmo dažnis buvo įvertintas 0, o k-osios neuropatologijos ryšys su progresuojančiu parkinsonizmu įvertintas k. Pažymėtina, kad modelio specifikacija leido mums ištirti santykinį specifinių neuropatologijų poveikį parkinsonizmui, kartu atsižvelgiant į kiekvieno asmens neuropatologijų derinį (ty asmeniui būdingu lygiu). Tiksliau, I dalyviui bendras parkinsonizmo progresavimas per visą tyrimo laikotarpį, susijęs su specifiniu dalyvio K neuropatologijų deriniu, buvo įvertintas K k=1 Xik ktimi; tada progresuojančio parkinsonizmo dalis dėl tam tikros patologijos k buvo apskaičiuota kaip Xik k/ K k=1 Xik k. Asmeniui būdingų parkinsonizmo progresavimo proporcijų pasiskirstymas pagal kiekvieną neuropatologiją buvo grafiškai išnagrinėtas, o santykiniam kiekvienos neuropatologijos poveikiui parkinsonizmui įvertinti buvo panaudota suvestinė statistika. Statistinė analizė buvo atlikta naudojant SAS/STAT programinę įrangą, 9.4 versiją, skirtą Linux (SAS Institute Inc, Cary, NC). Modeliai buvo kontroliuojami pagal amžių ir lytį. Statistinis reikšmingumas nustatytas 0,05 lygiu.

Supermeno žolės cistanche-Anti Parkinsono liga

Rezultatai

Analitinės kohortos klinikinės ir pomirtinės charakteristikos

Į šias analizes buvo įtraukti 1089 suaugę žmonės, o jų klinikinės charakteristikos, artimos mirčiai, apibendrintos 1 lentelėje. Per daugiau nei 8,5 stebėjimo metų (vidurkis 8,7, SD=4,82 metai) , daugiau nei 50 procentų parodė parkinsonizmo požymius paskutinio klinikinio įvertinimo metu, kuris buvo vidutiniškai 1,6 metų iki mirties. Mes suskirstėme PD patologiją, o kitos 8 patologijos buvo išmatuotos, kad būtų galima suskaičiuoti, kiek patologijų buvo pastebėta kiekvienam asmeniui. Alzheimerio liga buvo dažniausiai stebima patologija, o 65 procentai visų dalyvių parodė patologinį AD požymius, remiantis NIA Reagano kriterijais. Smegenų kraujagyslių patologijos ir TDP{14}} paveikė maždaug 1/3 dalyvių. Hipokampo sklerozė ir PD buvo nedažni, pasireiškė 10 procentų ar mažiau dalyvių (1 lentelė). Išskyrus AD, degeneracinių patologijų buvimas buvo retesnis nei smegenų kraujagyslių liga (ŠKL) (1 lentelė). Beveik visiems asmenims (91,9 proc.) nustatyta viena ar kelios patologijos. Vien Alzheimerio liga pasireiškė tik 9 proc. Apie 79 procentai sirgo 2 ar daugiau, 55 procentai 3 ir daugiau, 28 procentai – 4 ir daugiau, 11 procentų – 5 ar daugiau patologijų. Vidutinis asmuo turėjo 3 patologijas (mediana 3; Q1–Q3, 2,0).

Smegenų patologijų asociacija su progresuojančiu parkinsonizmu

Mes ištyrėme Parkinsonizmo progresavimo greitį naudodami linijinį mišraus poveikio modelį, kuris apėmė laiko, amžiaus ir lyties terminus bei jų sąveiką su laiku. Vidutiniškai parkinsonizmas padidėjo 0,13 per metus (įvertis=0.127, SE 0.005, p < .001), o tai atitinka individo vidutinį parkinsonizmo sumažėjimą maždaug 9 procentai SD per metus. Progresuojančio parkinsonizmo dažnis nesiskyrė pagal lytį ar rasę (rezultatai nerodomi). Tada pridėjome 9 smegenų patologijų ir jų sąveikos su laiku terminus. Parkinsono liga, mikroinfarktai, aterosklerozė, arteriolosklerozė ir smegenų amiloidinė angiopatija buvo nepriklausomai susiję su progresuojančio parkinsonizmo dažniu, bet ne su AD, TDP{10}}, hipokampo skleroze ir mikroinfarktais (2 lentelė, 1 parkinsonizmas). Patologijų ryšys su progresuojančio parkinsonizmo dažniu nesiskyrė pagal lytį ar rasę (rezultatai nerodomi). Mes pakartojome mišraus poveikio modelį, įskaitant terminus 5 patologijoms, kurios buvo nepriklausomai susijusios su progresuojančiu parkinsonizmu (2 lentelė, 2 parkinsonizmas). Mes įvertinome modelio atitikimo pagerėjimą, ty papildomą progresuojančio parkinsonizmo dispersijos procentą, pridėjus demografinių kovariacijų terminus ir 5 patologijų indeksus, palyginti su etaloniniu modeliu be jokių kovariacijų. Visas modelis parodė reikšmingą modelio tinkamumo patobulinimą, todėl dispersija padidėjo 21 proc. Tiksliau, smegenų patologijos rodikliai sudarė 13 proc., PD patologija – 2 proc., o ŠKL patologijos – 11 proc.

Asmenims būdingas patologijų indėlis į progresuojantį parkinsonizmą

Kiekvienos patologijos asmeninis indėlis buvo pagrįstas jos sąsajos su progresuojančiu parkinsonizmu stiprumu (2 lentelė, 2 parkinsonizmas), taip pat skirtingais šių patologijų deriniais, išmatuotais kiekviename asmenyje. Kadangi smegenų patologijos dažnai pasireiškia kartu, šioje grupėje stebėjome 31 unikalų patologijų derinį, nepriklausomai susietą su progresuojančiu parkinsonizmu (1 pav.). Viena ar daugiau ŠKL patologijų buvo dažniausiai pasitaikančios patologijos, susijusios su progresuojančiu parkinsonizmu (n=830, 76,2 proc.). Parkinsono ligos patologija buvo nedažna (n=88, 8,1 proc.). Parkinsono ligos patologija buvo išskirtinė patologija 14 asmenų (1,3 proc.), tačiau dažniau pasireiškė kartu su viena ar keliomis ŠKL patologijomis (n=74, 6,8 proc.). Kiekvienam asmeniui nustatėme progresuojančio parkinsonizmo dalį, kurią sudarė kiekviena iš 5 patologijų, susijusių su progresuojančiu parkinsonizmu. Šie duomenys apibendrinti 3 lentelėje ir iliustruoti kiekvienai patologijai 2 paveiksle. Nors PD patologija buvo nedažna, kai buvo, ji sudarė daugiau nei 60 procentų progresuojančio parkinsonizmo. Smegenų amiloidinė angiopatija, kuri buvo 4 kartus dažniau nei PD, turėjo panašų poveikį progresuojančiam parkinsonizmui. Tačiau, kaip matyti iš kiekvienos iš šių patologijų diapazono (3 lentelė; 2 pav.), tikrasis kiekvienos patologijos indėlis labai skyrėsi dėl daugybės mišrių patologijų derinių (1 pav.).

Cistanche patirtis - Anti Parkinsono liga

Diskusija

Dabartiniame tyrime buvo patikrinta hipotezė, kad atskirų smegenų patologijų, susijusių su progresuojančiu parkinsonizmu, poveikis žmogui skiriasi vyresnio amžiaus žmonėms (6). Konkrečios smegenų patologijos poveikis asmeniui priklauso nuo jo sąsajos su progresuojančiu parkinsonizmu stiprumo ir proporcingo poveikio vienam asmeniui, kuris skirsis priklausomai nuo esamų gretutinių patologijų skaičiaus. Pirma, mes nustatėme smegenų patologijų, nepriklausomai susijusių su progresuojančiu parkinsonizmu, asociacijų stiprumą. Parkinsono ligos patologija ir keli ŠKL patologijų rodikliai buvo nepriklausomai susiję su progresuojančiu parkinsonizmu ir sudarė dar 13 procentų jo dispersijos. Kiti smegenų patologijos rodikliai, įskaitant AD, TDP-43, hipokampo sklerozę ir mikroinfarktus, nebuvo susiję su progresuojančiu parkinsonizmu. Smegenų patologijos dažnai pasireiškia kartu, ir mes stebėjome 31 unikalų 5 patologijų derinį, nepriklausomai susietą su progresuojančiu parkinsonizmu. Todėl kiekvienos iš 5 patologijų poveikis asmeniui labai skyrėsi tarp skirtingų vyresnio amžiaus žmonių, nes atsirado daugybė mišrių patologijų derinių. Šios išvados rodo, kad atskirų smegenų patologijų, susijusių su progresuojančiu parkinsonizmu, gretutinių ligų ir santykinio poveikio heterogeniškumas yra daug didesnis, nei buvo pripažinta anksčiau, ir tai iš dalies gali lemti jo fenotipinį nevienalytiškumą vyresnio amžiaus žmonėms. Smegenų kraujagyslių ligų patologijos atskirai arba kartu buvo dažniausios su progresuojančiu parkinsonizmu susijusios patologijos, pastebėtos daugiau nei 75 proc. Kita vertus, PD patologija buvo nedažna (8 proc.) ir dažniausiai buvo nustatyta kartu su ŠKL patologijomis (6,7 proc.). Taigi, dauguma asmenų, sergančių ŠKL patologijomis, neturėjo PD patologijos požymių. Nors PD patologija buvo nedažna, asmenims, kuriems ji buvo, jos poveikis sudarė daugiau nei 60 procentų progresuojančio parkinsonizmo. Tačiau, kaip parodyta 2 paveiksle, PD patologijos poveikio atskiram dalyviui dalis labai skyrėsi. Šis PD ir kitų ŠKL patologijų poveikio svyravimai atsiranda dėl daugybės gretutinių patologijų, susijusių su progresuojančiu parkinsonizmu, derinių, parodytų 1 paveiksle. Šie rezultatai rodo didelį individualių su progresuojančiu parkinsonizmu susijusių patologijų poveikio asmeniui skirtumus. tarp vyresnio amžiaus žmonių gali iš dalies lemti klinikinį parkinsonizmo heterogeniškumą. Šie duomenys rodo didesnį gretutinių smegenų patologijų, kurios kaupiasi vyresnio amžiaus smegenyse, nevienalytiškumą ir jų poveikį progresuojančiam parkinsonizmui, nei teigiama ankstesniuose tyrimuose (1). Be to, šie duomenys rodo, kad ŠKL patologijos gali turėti daug didesnį poveikį vyresnio amžiaus žmonių, neturinčių klinikinės PD diagnozės, parkinsonizmo progresavimui nei PD patologija. Šie pomirtiniai duomenys gali turėti svarbių pasekmių senėjimo tyrimams, nes jie pabrėžia, kad vyresnio amžiaus žmonių parkinsonizmas yra nevienalytis sutrikimas ir rodo, kad vyresnio amžiaus žmonių parkinsonizmas, kaip PD patologijos kaupimosi pirmtakas, yra nedažnas. Be to, kadangi šiuo metu nėra PD patologijos gydymo ir kadangi parkinsonizmas dažniausiai yra susijęs su ŠKL patologijų kaupimu, vyresnio amžiaus žmonių parkinsonizmas gali būti pritaikytas agresyviai gydyti kraujagyslių rizikos veiksnius ir ligas. Tai pabrėžia ŠKL rizikos balų poreikį, pagal kurį būtų galima suskirstyti asmenis, kuriems gresia specifinės ŠKL patologijos, ty mikroinfarktai, palyginti su mikrovaskulinėmis patologijomis, ir kartu būtinybę taikyti tikslinį gydymą, kuris būtų labiau specifiškas įvairioms ŠKL patologijoms, kurios kaupiasi vyresnio amžiaus smegenyse. Atidžiau išnagrinėjus mūsų rezultatus, atkreipiamas dėmesys į kitą svarbią išvadą apie vėlyvojo gyvenimo motorinių sutrikimų dispersiją, kurią lemia smegenų patologijų rodikliai. Kaip pranešta apie kitus motorinius fenotipus, smegenų patologijų rodikliai šiame tyrime sudarė mažumą (<15%) of the variance of progressive parkinsonism as compared to reports that these same indices account for up to 50% of the variance of cognitive decline (18– 20). Several potential reasons may account for the disparity in the variance accounted for by brain pathologies between motor and cognitive phenotypes. First, the instruments used to assess motor function may not capture motor phenotypes with the same fidelity as cognitive testing. Moreover, the indices of brain pathologies used in these analyses were collected in mostly cognitive brain regions and may not fully capture the pathologic basis of progressive parkinsonism. While the movement is a volitional behavior that depends on healthy brain function, its control derives from pathways that extend outside the brain, traversing the entire CNS to reach the peripheral muscle, the final effector of all movement. In contrast, the majority of cognitive networks which subserve cognition reside within the brain. Thus, estimates of the variance of parkinsonism accounted for by brain indices alone may underestimate the full extent to which these age-related pathologies affect parkinsonism without measuring the pathology's presence throughout the entire extent of central and peripheral motor pathways (21,22). The current results highlight the complexity of accumulating mixed-brain pathologies in aging brains and inform on their contribution to the phenotypic heterogeneity of progressive parkinsonism. This emphasizes the need for new analytic tools which can incorporate the many combinations of mixed-pathologies that accumulate in aging brains into analyses that seek to elucidate the pathologic substrate of important aging phenotypes. These findings also emphasize the difficulties faced by investigators in trying to develop treatments for mixed pathologies or run clinical trials for a single brain pathology without accounting for the many combinations of comorbid pathologies in older adults (7). This common occurrence of mixed-brain pathologies may account in part for the dismal success of developing drug treatments focusing on a specific pathology like AD or PD. Further work focusing on the molecular drivers of these pathologies may identify unique genes or proteins which drive distinct pathologies that can be targeted in further drug discovery for the development of novel therapies (23–25). In the interim, there may be increased utility in focusing aging research efforts on identifying behaviors like physical activity or other lifestyles which may provide reserve or resilience for older adults which may mitigate the untoward effects of mixed-brain pathologies even in the absence of efficacious treatments targeting specific pathologies (26). The study has strengths and weaknesses. Findings are based on large numbers of older adults who underwent structured assessments of Parkinsonism with a validated instrument (9). Autopsy rates were very high, 9 age-related brain pathologies were measured, and the statistical approach leveraged person-specific information. The study also has several limitations. These findings are from a selected cohort which will need to be replicated in population-based studies. These analyses were based on dichotomized pathology variables. This was done to facilitate a comparison between Parkinsonism and different pathologies. Despite this limitation, the large number of combinations of pathologies related to different phenotypes suggests that calculating a pathology burden score may help visualize and analyze the role of mixed-brain pathologies in older adults (1). Not all known pathologies were measured, that is, brain white matter integrity, and there is increasing evidence that molecular mechanisms which drive late-life motor impairment may not manifest exclusively through known pathologies (18,24).

2 lentelė. Smegenų patologijų sąsajos su metiniu progresuojančio parkinsonizmo ir kognityvinio nuosmukio rodikliu

1 pav. Įprastų smegenų patologijų, nepriklausomai susijusių su progresuojančiu parkinsonizmu, deriniai. Šis paveikslas rodo mišrių patologijų, nepriklausomai susijusių su progresuojančiu parkinsonizmu senstančiose smegenyse, naštą. Juostinė diagrama apatiniame kairiajame kampe rodo atskirų smegenų patologijų indeksų, surinktų šiame tyrime, dažnius. Sujungti juodi taškai x ašyje rodo specifinį smegenų patologijos derinį 5 ar daugiau asmenų. Pagrindiniame skydelyje esančios histogramos rodo smegenų patologijos indeksų dažnius asmenims, sergantiems ir nesergantiems parkinsonizmu arti mirties (parkinsonizmo esama [mėlyna], palyginti su parkinsonizmo nėra [juoda]), išdėstyti pagal jų dažnį. Kiekvienos juostos aukštis atitinka asmenų skaičių su kiekviena kombinacija. PD=PD patologija; CAA=smegenų amiloidinė angiopatija. Kaip parodyta paveikslėlyje, smegenų patologijos rodikliai dažnai atsiranda kartu. Smegenų kraujagyslių ligų patologijos atskirai arba kartu buvo dažniausiai pasitaikančios patologijos, susijusios su progresuojančiu parkinsonizmu. Nedažnai PD patologija pasireiškė atskirai ir dažniausiai buvo nustatyta kartu su viena ar keliomis smegenų kraujagyslių ligos patologijomis.

3 lentelė. Individualių smegenų patologijų įtaka progresuojančiam parkinsonizmui ir pažinimo nuosmukiui.

2 pav. Asmeniui būdingos progresuojančio parkinsonizmo proporcijos, susijusios su specifinėmis smegenų patologijomis. Histograma, rodanti progresuojančio parkinsonizmo dažnį (x ašis) ir asmeniui būdingą proporciją (x ašis), kurią lemia kiekviena iš 5 su progresuojančiu parkinsonizmu susijusių patologijų. PD=PD patologija; CAA=smegenų amiloidinė angiopatija.

Nuorodos

1. Buchman AS, Yu L, Wilson RS ir kt. Progresuojantis parkinsonizmas vyresnio amžiaus žmonėms yra susijęs su mišrių smegenų patologijų našta. Neurologija. 2019;92:e1821–e1830. doi 10.1212/wnl.00000000000007315

2. Boyle PA, Yang J, Yu L ir kt. Įvairus su amžiumi susijusių neuropatologijų poveikis vėlyvojo pažinimo nuosmukio trajektorijai. Smegenys. 2017;140:804–812. doi: 10.1093/brain/aww341

3. Wilson RS, Capuano AW, Bennett DA, Schneider JA, Boyle PA. Laikina neurodegeneracinio poveikio pažinimui senatvėje eiga. Neuropsichologija. 2016;30:591–599. doi: 10.1037/neu0000282

4. Yu L, Boyle PA, Nag S ir kt. APOE ir smegenų amiloidinė angiopatija bendruomenėje gyvenantiems vyresnio amžiaus žmonėms. Neurobiol senėjimas. 2015;36:2946–2953. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.08.008

5. Boyle PA, Wilson RS, Yu L ir kt. Didelė dalis vėlyvojo gyvenimo pažinimo nuosmukio nėra dėl įprastų neurodegeneracinių patologijų. Ann Neurol. 2013;74:478–489. doi: 10.1002/ana.23964

6. Boyle PA, Yu L, Wilson RS, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Asmeniui būdingas neuropatologijų indėlis į pažinimo praradimą senatvėje. Ann Neurol. 2018;83:74–83. doi: 10.1002/ana.25123

7. Bennett DA, Buchman AS, Boyle PA, Barnes LL, Wilson RS, Schneider JA. Religinių ordinų tyrimas ir skubos atminties bei senėjimo projektas. J Alzheimerio liga. 2018;64:S161–S189. doi: 10.3233/jad-179939

8. Barnes LL, Shah RC, Aggarwal NT, Bennett DA, Schneider JA. Mažumų senėjimo tyrimo tyrimas: nuolatinės pastangos gauti smegenų donorystės afroamerikiečių be demencijos. Curr Alzheimer Res. 2012 m.; 9:734–745. doi: 10.2174/156720512801322627

9. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Wilson RS. Senėjimo ir Alzheimerio ligos Parkinsono ligos požymių matmenys. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 1999;54:M191–M196. doi: 10.1093/gerona/54.4.m191

10. Bennett DA, Shannon KM, Beckett LA, Goetz CG, Wilson RS. Slaugytojų įvertintų Parkinsono ligos požymių metrinės savybės naudojant modifikuotą vieningą Parkinsono ligos vertinimo skalę. Neurologija. 1997;49:1580–1587. doi 10.1212/wnl.49.6.1580

11. Buchman AS, Wilson RS, Shulman JM, Leurgans SE, Schneider JA, Bennett DA. Parkinsonizmas vyresnio amžiaus žmonėms ir jo ryšys su neigiamais sveikatos rezultatais ir neuropatologija. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016;71:549–556. doi: 10.1093/gerona/glv153

12. Bennett DA, Schneider JA, Buchman AS, Barnes LL, Boyle PA, Wilson RS. „Rush Memory and Aging Project“ apžvalga ir išvados. Curr Alzheimer Res. 2012;9:646–663. doi: 10.2174/156720512801322663

13. Bennett DA, Wilson RS, Boyle PA, Buchman AS, Schneider JA. Neuropatologijos ryšys su pažinimu asmenims, neturintiems pažinimo sutrikimų. Ann Neurol. 2012;72:599–609. doi: 10.1002/ana.23654

14. Nag S, Yu L, Wilson RS, Chen EY, Bennett DA, Schneider JA. TDP-43 patologija ir atminties sutrikimas vyresnio amžiaus žmonėms, kuriems nenustatyta patologinė AD ar FTLD diagnozė. Neurologija. 2017;88:653–660. doi: 10.1212/ wnl.00000000000003610

15. Nag S, Yu L, Capuano AW ir kt. Hipokampo sklerozė ir TDP{1}} patologija senstant ir Alzheimerio liga. Ann Neurol. 2015;77:942–952. doi: 10.1002/ana.24388

16. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S, Bennett DA, Schneider JA. Smegenų kraujagyslių ligų patologija ir Parkinsono ligos požymiai senatvėje. Insultas. 2011;42:3183–3189. doi: 10.1161/strokeaha.111.623462

17. Arvanitakis Z, Leurgans SE, Wang Z, Wilson RS, Bennett DA, Schneider JA. Smegenų amiloidinės angiopatijos patologija ir pažinimo sritys vyresnio amžiaus žmonėms. Ann Neurol. 2011;69:320–327. doi: 10.1002/ana.22112

18. Buchman AS, Dawe RJ, Yu L ir kt. Smegenų patologija yra susijusi su visu vyresnio amžiaus žmonių kasdieniu fiziniu aktyvumu. Neurologija. 2018;90:e1911–e1919. doi: 10.1212 / WNL.0000000000005552

19. Buchman AS, Yu L, Wilson RS ir kt. Pomirtinė smegenų patologija yra susijusi su susilpnėjusia kvėpavimo funkcija bendruomenėje gyvenantiems vyresnio amžiaus žmonėms. Priekinės senėjimo neurozės. 2015; 7:197. doi 10.3389/unagi. 2015.00197

20. Buchman AS, Yu L, Wilson RS, Boyle PA, Schneider JA, Bennett DA. Smegenų patologija prisideda prie vienu metu vykstančių fizinio silpnumo ir pažinimo senatvėje pokyčių. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69:1536–1544. doi: 10.1093/gerona/glu117

21. Buchman AS, Leurgans SE, Nag S ir kt. Stuburo arteriolosklerozė yra dažna vyresnio amžiaus žmonėms ir yra susijusi su parkinsonizmu. Insultas. 2017;48:2792–2798. doi: 10.1161/strokeaha.117.017643

22. Buchman AS, Nag S, Leurgans SE ir kt. Spinalinė Lewy kūno patologija vyresnio amžiaus žmonėms be Parkinsono ligos diagnozės prieš mirtį. Smegenų patolas. 2018;28:560–568. doi: 10.1111/bpa.12560

23. Buchman AS, Yu L, Petyuk VA ir kt. Vyresnio amžiaus žmonėms pažinimas gali susieti žievės IGFBP5 lygį su motorine funkcija. PLoS One. 2019;14:e0220968. doi: 10.1371/journal.pone.0220968

24. Yu L, Petyuk VA, Gaiteri C ir kt. Tikslinė smegenų proteomika atskleidžia kelis Alzheimerio demencijos kelius. Ann Neurol. 2018;84:78–88. doi: 10.1002/ana.25266

25. Mostafavi S, Gaiteri C, Sullivan SE ir kt. Molekulinis senstančio žmogaus smegenų tinklas suteikia įžvalgų apie Alzheimerio ligos patologiją ir pažinimo nuosmukį. Nat Neurosci. 2018;21:811–819. doi: 10,1038/s41593-018-0154-9

26. Buchman AS, Yu L, Wilson RS ir kt. Bendruomenėje gyvenančių vyresnio amžiaus žmonių fizinis aktyvumas, dažnos smegenų patologijos ir pažinimas. Neurologija. 2019;92:e811–e822. doi 10.1212/wnl.0000000000006954.