Galima Dendrobium Nobile Lindl alkaloidų neuroapsauga Alzheimerio ligos modeliuose 2 dalis

Dendrobium nobile Lindl alkaloidas tauhiperfosforilinant

Tau yra išsiskleidęs, labai tirpus ir daugialypis neuronų baltymas, stabilizuojantis mikrovamzdelius ir taip skatinantis normalią neuronų funkciją (Duan ir kt., 2017). Sergant AD, hiperfosforilintų tau baltymų agregacija sukelia NFT, kurie, kaip manoma, atsiranda dėl disbalanso tarp A gamybos ir klirenso (Chong ir kt., 2018; Twohig ir kt., 2018; Shi ir kt., 2020).

Neuronų baltymai yra svarbi neuronų molekulė, kuri atlieka svarbų vaidmenį mūsų atmintyje. Neuronų baltymai pagreitina ir efektyvina informacijos perdavimą tarp neuronų mūsų smegenyse, taip padedant mums geriau atsiminti ir mokytis.

Šiuolaikiniai biologiniai tyrimai rodo, kad neuronų baltymai gali sudaryti stabilius sinaptinius ryšius smegenyse ir palaikyti ryšį tarp neuronų. Sinapsiniai ryšiai yra prisiminimų saugojimo mūsų smegenyse pagrindas. Neuronų baltymai skatina naujos informacijos atmintį ir ilgalaikių prisiminimų formavimąsi. Atminties procese neuronų baltymai atlieka svarbų vaidmenį skatinant sinapsinių jungčių tarp neuronų stabilumą, taip išlaikant normalias smegenų mokymosi ir atminties funkcijas.

Be to, tyrimas taip pat parodė, kad vyresnio amžiaus žmonių atminties pablogėjimas yra glaudžiai susijęs su neuronų baltymų sumažėjimu. Todėl neuronų baltymų kiekio didinimas gali būti veiksminga priemonė atminties pablogėjimui pagerinti. Tuo pačiu metu gerinant neuronų baltymų gamybą ir palaikymą taikant pagrįstą mitybą ir gyvenimo įpročius, taip pat galima pagerinti atmintį ir palengvinti susijusias ligas.

Trumpai tariant, neuronų baltymai atlieka nepaprastai svarbų vaidmenį mūsų smegenyse ir atmintyje. Neuroninių baltymų gamybos ir palaikymo stiprinimas taikant mokslinę ir pagrįstą mitybą ir gyvenimo įpročius gali padėti pagerinti mūsų atmintį ir mokymosi gebėjimus bei suteikti mums sveikesnį ir geresnį gyvenimą. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį. Šios medžiagos labai svarbios atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai maistinių medžiagų ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Norėdami pagerinti atmintį, spustelėkite žinokite papildus

Kai tau yra hiperfosforilinamas, tau fosforilinimas sukelia grynąjį krūvį, turintį įtakos mikrotubulius jungiančios srities konformacijai, todėl smegenyse susidaro NFT (Chong ir kt., 2018). Priešingai nei A plokštelės, tau patologija parodė glaudesnis ryšys su prastėjančia pažinimo veikla, pagrįsta išilginiais patologiniais ir vaizdiniais tyrimais (Aschenbrenneret al., 2018; Vergallo ir kt., 2018).

Ištirtas DNLA poveikis hiperfosforilintų baltymų agregacijai neutralizuoti. Gydymas DNLA (40 mg/kg) 6 mėnesius sumažino su endoplazmikretikulio stresu susijusios proteinkinazės RNR tipo endoplazmikretikulio kinazės (PERK) signalizacijos kelią, nuoseklų kalpaino1, glikogeno sintazės kinazės -3 priklausomo beta (GSK3) ir kinazės 5 ciklino 5 slopinimą. veikla ir galiausiai sumažino tau hiperfosforilinimą SAMP8 pelėse (Liu ir kt., 2020a).

TJis tyrime pranešė, kad DNLA žymiai sumažino tau hiperfosforilinimą, žymiai sumažino neuronų praradimą ir vėliau pagerino atminties funkciją.

Dendrobium nobile Lindl alkaloidas esant neurouždegimui
Kitas pripažintas patologinis AD požymis yra neurouždegimas (Sofroniew, 2014; Fakhoury, 2018). Mikroglijos ir astrocitai yra pagrindinės glijos ląstelės, dalyvaujančios centrinės nervų sistemos imuniniame atsake ir reaguoja į įvairius priešuždegiminius ir priešuždegiminius agentus (Zilka). ir kt., 2006).

Keletas tyrimų parodė, kad uždegiminiai procesai gali skatinti neuronų praradimą ir pažinimo nuosmukį (Cai ir kt., 2014; Webers ir kt., 2020). Mikroglijos vaidina lemiamą vaidmenį A homeostazėje. Aktyvuota mikroglija inicijuoja fagocitozę, kad pašalintų A iš smegenų. Tačiau, sergant AD, A kaupimasis sukelia uždegimą (Calsolaro ir Edison, 2016).

Mikroglijas aktyvuoja A ir APP, todėl aplink A plokšteles suaktyvėja mikroglija (Regen ir kt., 2017). Mikroglijų aktyvinimas palaiko uždegimą skatinančių veiksnių, tokių kaip naviko nekrozės faktorius (TNF-), interleukinas -1 (IL-1) ir IL-6 (Chen ir Zhong, 2017; Rajendran) išsiskyrimą. ir Paolicelli, 2018). Šių uždegiminių veiksnių kaupimasis dar labiau skatina imunines reakcijas ir prisideda prie neuronų degeneracijos, įskaitant laipsnišką neuronų nykimą, dėl kurio atsiranda pažinimo nuosmukis ir demencija.

Buvo pranešta, kad LPS, uždegimą sukeliantis preparatas, turi įtakos A nusėdimui. LPS injekcija į pelės smegenų skilvelį gali sukelti atminties trūkumą ir A kaupimąsi. Buvo pranešta, kad gydymas DNLA apsaugo žiurkių smegenis nuo LPS sukelto neurouždegimo ir kognityvinės funkcijos sutrikimo; atrodė, kad šį poveikį lėmė LPS sukeltos per didelės naviko nekrozės faktoriaus receptorių1 ekspresijos slopinimas ir fosforilinto p38 mitogeno aktyvuotų baltymų kinazių (MAPK-p38) ekspresijos slopinimas. Zhang ir kt., 2011).

Be to, buvo įrodyta, kad DNLA slopina LPS sukeltą mikroglijos aktyvaciją ir sumažina branduolinio faktoriaus-Κb (NF-κB) p65, NF-κB (IκB ) inhibitorių ir jų fosforilinimo produktus ląstelės branduolyje ir citozolof BV2 mikroglijos ekspresiją. Į rinkliavą panašus receptorius 4 (TLR4), NLR šeimos pirino domeną turintis baltymas 3 (NLRP3), su apoptoze susijęs Speck tipo baltymas, turintis CARD ir kaspazės -1 (Liu ir kt., 2020c).

Kartu šie rezultatai rodo, kad DNLA apsaugo neuronus nuo LPS sukelto neurouždegimo, susilpnindama glijos ląstelių aktyvaciją, sumažindama priešuždegiminio faktoriaus gamybą ir slopindama p-p38 MAPK bei pasroviui esantį NF-κB ir NLRP3 signalizacijos kelią.

Dendrobium nobile Lindl alkaloidas apoptozėje

Kitas dažnas AD mechanizmas yra apoptozė (Obulesuand Lakshmi, 2014). Apoptozė yra iš anksto užprogramuota ląstelių mirtis (Fleisher, 1997). Programuota ląstelių mirtis yra esminis biologinis žmogaus kūno vystymosi ir funkcinės priežiūros procesas (Tower, 2015).

Patologinė apoptozė yra susijusi su įvairiais sutrikimais, įskaitant neurodegeneracines ligas ir vėžį. Apoptozė gali sukelti neurodegeneraciją ir gali prisidėti prie AD (Radi ir kt., 2014). Apoptozę suaktyvina daugelis tarpininkų, tokių kaip 2, 3, 8 ir 9 kaspazės (Friedlander, 2003), MAPK (Sunet al., 2015; Aghaei ir kt., 2020), p53 (Wang ir kt., 2015), Bax (Aghaei ir kt., 2020) ir A.

Nors A prisideda prie AD vystymosi ir sukelia neuronų apoptozę, pagrindiniai mechanizmai yra sunkiai suprantami (Li ir kt., 2018). Buvo pranešta, kad sukelta GD3 sintezė prisideda prie žievės neuronų apoptozės (Kim ir kt., 2010). Todėl manoma, kad apoptozės slopinimas yra perspektyvus būdas užkirsti kelią AD. Ankstesnis tyrimas parodė, kad DNLA turi apsauginį poveikį nuo PC12 ląstelių pažeidimo, kurį sukelia A 25–35, silpnindama apoptozę, kaip rodo padidėjęs ląstelių gyvybingumas ir sumažėjęs ląstelių morfologijos pažeidimas in vitro ( Zhanget al., 2015).

Be to, DNLA (2,5 mg/mL) parodė neuroprotekcinį poveikį nuo deguonies ir gliukozės trūkumo/reperfuzijos (OGD/RP) sukelto neuronų pažeidimo žiurkių pirminėse neuronų kultūrose, stabilizuodamas mitochondrijų membranos potencialą, slopindamas laisvo kalcio perkrovą ląstelėse ir sumažindamas neuronų apoptozę, kurią sukelia slopinamasis reguliavimas. kaspazės-3 ir kaspazės-12 išraiška (Wang ir kt., 2010).

Be to, buvo įrodyta, kad DNLA susilpnina LPS sukeltą pažinimo trūkumą žiurkėms, o poveikis gali būti susijęs su kaspazės 3/8 mRNR ekspresijos sumažėjimu ir A 1–42 sumažėjimu hipokampe (Chen ir kt., 2008). DNLA slopino neuronalapoptozę ir dar labiau palengvino demencijos simptomus AD modeliuose, kurie gali būti susiję su tau baltymo hiperfosforilinimo slopinimu.

Be to, DNLA pagerino LPS sukeltus žiurkių atminties ir pažinimo sutrikimus; mechanizmas buvo glaudžiai susijęs su sumažėjusiu apoptozinių ląstelių skaičiumi, sumažėjusia hiperfosforilinto tau baltymo ekspresija serine 396 (Ser396), Ser199-202, Ser404, tirozino 231 (Tyr231), Thr205 vietose ir padidėjusia GSK-3 ekspresija ( Yang ir kt., 2014).

Apibendrinant, paskelbtose ataskaitose teigiama, kad DNLA yra naudingas demencijos simptomams AD modeliuose, nes sumažina A kaupimąsi ir slopina tauproteino hiperfosforilinimą. Pagrindinis mechanizmas gali būti susijęs su nervų apoptozės slopinimu.

Dendrobium nobile Lindl alkaloidas autofagijoje

Bazinis autofagijos kelias yra būtinas neuronų degradacijai (Funderburk ir kt., 2010). Aktyvuota autofagija dalyvauja įvairiuose fiziologiniuose procesuose ir patologinėse sąlygose, įskaitant ląstelių mirtį, mikroorganizmų, patekusių į ląstelę, pašalinimą ir naviko slopinimą (Glick ir kt., 2010). Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad autofagija yra glaudžiai susijusi su senėjimu (Madalina ir kt., 2017). .

Įvairios autofagijos disfunkcijos gali prisidėti prie neurodegeneracijos, įskaitant autofagosomų ir lizosomų sintezės slopinimą (Tammineniand Cai, 2017), lizosomų rūgštėjimo mažinimą (Tanakaet al., 2013) arba baltymų kaupimąsi neuronų ląstelėse (Menzies ir kt., 2017). Tuo pačiu metu autofagija yra pagrindinis A kaupimosi ir klirenso reguliatorius (Li ir kt., 2017).

Sergant AD, trukdoma autofagosomų susiliejimui su lizosomomis ir jų retrogradiniam judėjimui link neuronų kūno (Uddin ir kt., 2018). Šios ataskaitos rodo, kad autofagijos mechanizmai yra labai svarbūs AD progresavimui. Buvo ištirtas DNLA apsauginis poveikis autofagijoms, galimam mechanizmui, susijusiam su AD. DNLA pagerino APP/PS1 pelių mokymosi ir atminties sutrikimą, ir pranešta, kad poveikis buvo skatinamas tarpląstelinio A skilimo didinant v-ATPazės A1 baltymo lygį ir pagerinant autolizosomų rūgštėjimą bei proteolizę (Nie ir kt., 2018). 

Be to, SAMP8 modelyje po 6 gydymo mėnesių DNLA padidino autofagijos žymenų lengvosios grandinės 3 (LC3), su autofagija susijusio baltymo Beclin1 ir Klotho ekspresiją bei sumažindamas nukleoporino p62 kiekį hipokampe ir žievėje (Lv ir kt., 2020). ). In vitro tyrimo metu panašus DNLA poveikis buvo pastebėtas pirminiuose hipokampo neuronuose.

Išankstinis gydymas DNLA reikšmingai slopino A 25–35 citotoksiškumo sukeltą aksonų degeneraciją; autoriai pranešė, kad poveikis gali būti susijęs su padidėjusiu autofaginiu srautu, skatinant autofagosomų susidarymą ir degradaciją hipokampo neuronų aksoninėje degeneracijoje (Li ir kt., 2016). Remdamiesi šiais duomenimis, darome patikimą išvadą, kad DNLA apsaugo nuo neuronų degeneracijos aktyvindama autofagiją.

Dendrobium nobile Lindl alkaloidas neuronų sinapsinėje jungtyje

Deja, daugybė naujų terapinių vaistų, paruoštų remiantis tradicinėmis hipotezėmis, klinikinių tyrimų metu patyrė apgailėtinus rezultatus; jie nesugebėjo sustabdyti ligos progresavimo ar paskatinti neuronų regeneracijos (Alipour ir kt., 2019). Suaugusiųjų neurogenezė turi smegenų savitaisymo potencialą, endogeniniu būdu formuojant naujus neuronus suaugusiųjų smegenyse. Tačiau jis taip pat mažėja su amžiumi. Farmakologinės strategijos, skirtos pagerinti AD simptomus, apėmė skirtingus būdus stimuliuoti neurogenezę. Todėl gilesnis kamieninių ląstelių neurogenezės ar funkcinės naujagimių neuronų integracijos reguliavimo mechanizmo supratimas gali prisidėti prie naujų ir veiksmingų AD terapijų kūrimo (Vasic ir kt., 2019).

Ankstesni mūsų tyrimai parodė, kad DNLA apsaugo pirminius žievės neuronus nuo A 25–35- sukelto neurotoksiškumo ir sinapsinių pažeidimų. DNLA panaikino A 25–35- sukeltą sinaptofizino (SYP) ir postsinapsinio tankio 95 (PSD-95) sumažėjimą (Zhang ir kt., 2017). SYP, PSD-95 ir kiti su sinapsėmis susiję baltymai yra esminiai veiksniai siekiant išlaikyti sinapsinę morfologiją ir funkciją. DNLA gali atlikti pagrindinį vaidmenį reguliuojant su neurogeneze susijusius su sinapsėmis susijusius baltymus, siekiant pagerinti sinapsinį perdavimą nervų sistemoje.

Išvada

Maistiniai vaistai tapo daug žadančiais naujais junginiais, padedančiais užkirsti kelią ar gydyti AD. Kaip pranešta, dideli ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad DNLA yra perspektyvi molekulė, padedanti neutralizuoti įvairius patofiziologinius AD procesus, taip pagerindama pažinimo funkcijas ir slopindama neurodegeneraciją. Kaip parodyta 1 paveiksle.

DNLA poveikio mechanizmai gali būti susiję su A plokštelių gamybos ir tau baltymų hiperfosforilinimo slopinimu, neurouždegimo ir apoptozės mažinimu, autofagijos aktyvavimu ir sinaptinių ryšių stiprinimu. Tyrimai, tiriantys DNLA mechanizmus, vyksta gyvūnų ligų modeliuose. Šiuo metu klinikiniai tyrimai nebuvo atlikti. Todėl reikalingi išsamūs klinikiniai tyrimai, siekiant išsiaiškinti daugybę praktinių ir teorinių DNLA tarpininkaujančios neuroprotekcijos problemų sergant AD.

Autoriaus indėlis: JSS sugalvojo ir parengė apžvalgą. DDLand CQZ atliko literatūros paiešką. DDL parašė rankraštį. FZ iš esmės redagavo ir patobulino rankraštį. Visi autoriai prisidėjo prie kritinių komentarų ir rankraščio peržiūros bei patvirtino galutinį rankraštį.
Interesų konfliktai: autoriai pareiškia, kad su šiuo rankraščiu nesusiję interesų konfliktai.

Finansinė parama: šį darbą parėmė Shijingshan's Tutor Studioof Pharmacology, Nr. GZS{0}} (JSS); Nacionalinės pirmosios klasės farmacijos drausmės kūrimas, Nr. GESR-2017-85 (JSS); Zunyi medicinos universiteto MasterStart fondas, Nr. F-839 (į DDL); ir agrantas iš Guidžou kinų medicinos administracijos, Nr. QZYY-2018-025(į DDL). Finansavimo šaltiniai neturėjo jokio vaidmens kuriant studijų koncepciją ir planavimą, analizuojant ar interpretuojant duomenis, rašant darbą ar priimant sprendimą pateikti šį dokumentą publikuoti.

Autorių teisių licencijos sutartis: Autorių teisių licencijos sutartis buvo pasirašyta visų autorių prieš paskelbiant.

Duomenų dalijimosi pareiškimas: duomenų rinkiniai, išanalizuoti per dabartinę tyrimo sritį, galimi atitinkamo autoriaus pagrįstu prašymu.

Plagiato patikrinimas: du kartus patikrino iThenticate.

Tarpusavio peržiūra: recenzuojama iš išorės.

Atviros prieigos pareiškimas: tai atviros prieigos žurnalas, o straipsniai platinami pagal Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4 sąlygas.0 Licencija, leidžianti kitiems ne komerciniais tikslais perdaryti, koreguoti ir remtis kūriniu, tol, kol suteikiamas atitinkamas kreditas ir nauji kūriniai licencijuojami pagal identiškas sąlygas.

Atviras recenzentas: Hans-Gert Bernstein, Otto-von-Guericke universitetas, Vokietija; Paulina Carriba, Kardifo universitetas, JK.

Papildomas failas: atidarykite 1 ir 2 tarpusavio peržiūros ataskaitas.

Nuorodos

1. Aghaei M, Khan Ahmad H, Aghaei S, Ali Nilforoushzadeh M, Mohaghegh MA, HejaziSH (2020) The role of Bax in the apoptosis of Leishmania infected makrofages.Microb Pathog 139:103892.

2. Alipour M, Nabavi SM, Arab L, Vosough M, Pakdaman H, Ehsani E, Shahpasand K (2019) Kamieninių ląstelių terapija sergant Alzheimerio liga: galima nauda ir ribojantys trūkumai. Mol Biol Rep 46:1425-1446.

3. Andrade S, Ramalho MJ, Loureiro JA, Pereira MDC (2019) Natūralūs junginiai Alzheimerio ligos gydymui: sisteminga ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų apžvalga. Int J Mol Sci 20:2313.

4. Aschenbrenner AJ, Gordon BA, Benzinger TLS, Morris JC, Hassenstab JJ (2018) Tau PET, amiloido PET ir hipokampo tūrio įtaka pažinimui sergant Alzheimerio liga. Neurology 91:e859-866.

5. Behl C, Ziegler C (2017) Beyond amiloidas – plečiamas požiūris į Alzheimerio ligą. J Neurochem 143: 394-395.

6. Cai Z, Hussain MD, Yan LJ (2014) Mikroglija, neurouždegimas ir beta amiloidinis baltymas sergant Alzheimerio liga. Int J Neurosci 124:307-321.

7. Cakova V, Bonte F, Lobstein A (2017) Dendrobium: aktyvių ingredientų šaltiniai, skirti su amžiumi susijusioms patologijoms gydyti. Senėjimas Dis 8:827-849.

8. Calsolaro V, Edison P (2016) Neuroinflammation sergant Alzheimerio liga: dabartiniai įrodymai ir ateities kryptys. Alzheimerio dementas 12:719-732.

9. Chen JW, Ma H, Huang XN, Gong QH, Wu Q, Shi JS (2008) Dendrobium nobile Lindl tobulinimas. lipopolisacharidų sukeltas alkaloidas žiurkių pažinimo nepakankamumui. Chin J Pharmacol Toxicol 22:406-411.

10. Chen Z, Zhong C (2017) Oksidacinis stresas sergant Alzheimerio liga. Neurosci Bull30:271-280.

For more information:1950477648nn@gmail.com