Naujos kartos Alzheimerio ligos gydymo perspektyvos

Dėl Alzheimerio ligos mokslininkai ieško vaistų derinių, vakcinų ir genų terapijos, kad sukurtų naujos kartos gydymo būdus. Kai praėjusį gruodį neurologė Reisa Sperling gavo apdovanojimą už viso gyvenimo nuopelnus tarptautinėje Alzheimerio ligos konferencijoje, ji labiau jaudinosi dėl naujų gydymo būdų ateityje, nei džiaugėsi praeities pasiekimais.

Spustelėkite Čingischano cistanche, skirtą Alzheimerio ligai gydyti

Sperling, apdovanota už darbą atliekant klinikinius Alzheimerio ligos gydymo tyrimus, džiaugiasi nauja viltimi susirgti Alzheimerio liga. Daugelį metų Alzheimerio ligos tyrimai buvo blankūs. Daugelis kitų dalyvių jautėsi taip pat.

Likus keliems mėnesiams iki susitikimo, mokslininkai paskelbė, kad antikūnų vaistas, vadinamas lekanemabu, žymiai sumažino amiloidinių plokštelių skaičių klinikinių tyrimų dalyvių smegenyse ir sulėtino jų pažinimo nuosmukį.

Sperling vadovauja laboratorijai Harvardo medicinos mokykloje Bostone, Masačusetso valstijoje. Kai ji užlipo ant scenos ir pasakė sveikinimo kalbą, ji įsikibo į mikrofoną ir įnirtingai pasakė, kad po daugiau nei 30 varginančių Alzheimerio ligos metų pagaliau buvo įrodymų, kad tokie žmonės kaip jie eina teisingu keliu. Bet to vis tiek neužtenka.

Atliekant tyrimus, gydymas kognityvinio susilpnėjimo greitį sulėtino 25 procentais, tiek, kad dalyviai galėtų gyventi kelis mėnesius.

Šiuo atžvilgiu Sperling atkreipė dėmesį, kad nugalėti niokojančią ligą, kuria serga dešimtys milijonų žmonių visame pasaulyje, yra kitas dalykas. Be to, lekanemabas, parduodamas su prekės pavadinimu Leqembi Jungtinėse Amerikos Valstijose, reikalauja sudėtingo ir atidžiai stebimo vartojimo: jį į veną turi suleisti slaugytojas; tuo pačiu metu, nes vaistas gali sukelti gyvybei pavojingą smegenų patinimą ir kraujavimą, todėl šį vaistą vartojantys žmonės turi būti reguliariai stebimi.

2021 m. FDA patvirtino panašų antikūną aducanumabą, tačiau šis sprendimas sukėlė ginčų, nes klinikiniai šio vaisto tyrimai neparodė aiškaus veiksmingumo.

Nepaisant šių posūkių, lekanemabo išvados sustiprina viltį, kad Alzheimerio liga galiausiai bus galima išvengti, jei ji bus pradėta gydyti anksti. Ši sėkmė taip pat padidina galimybę, kad šis vaistas ir būsimi vaistai gali būti naudojami kartu, siekiant nukreipti į skirtingus ligos etapus, kuriuos dažnai kontroliuoja skirtingos molekulės.

Tik nedaugelis tikisi, kad vienas gydymas išspręs problemą. Tačiau kombinuoto gydymo tyrimai yra brangūs ir sudėtingi, nes kiekvienas vaistas turi būti išbandytas atskirai ir su partnerių molekulėmis. Farmacijos įmonės gali būti atsargios susieti savo produktą su kitu produktu, jei derinys nepavyktų ir mestų šešėlį jų vaistui.

Pramonės savininkų pasitikėjimą skatinančios nuotaikos kyla ne tik dėl anti-amiloidinio antikūno sėkmės. Šiuo metu farmacijos kompanijų vamzdynas yra pilnas potencialių naujų gydymo būdų, o kai kurie kandidatai į vaistus, kurie iš pradžių buvo sustabdyti, taip pat sugrįžo į sceną.

Daug žadantis derinys

Alzheimerio liga prasidėjo ilgai, tyliai. Pirmiausia smegenyse pradeda kauptis plokštelės -- lipnios amiloido beta gumulėliai --. Jie greitai buvo apsupti imuninių ląstelių, vadinamų mikroglija, kuri bandė jas kanibalizuoti, tačiau nesugebėjo.

Plokštelių dydis ir skaičius didėjo, tačiau buvo nepastebėtas metus ar net dešimtmečius, kol dėl to kitas baltymas, vadinamas tau, susikaupė iki toksiško lygio ir išplito smegenyse. Mokslininkai vis dar tiria, kaip vyksta ši įvykių seka, tačiau kognityviniai simptomai atsiranda tik tada, kai šios apnašos ir raizginiai yra gerai. Simptomų sunkumas koreliavo su tau susipainiojimo laipsniu.

Iki šiol atskiros terapijos, skirtos tau, buvo prastos bandymuose. Tačiau mokslininkai mano, kad tau žalingi vaistai gali veikti geriau, kai jie derinami su anti-amiloidų terapija.

Jie žino, kad amiloidas kažkaip skatina patologinio tau kaupimąsi, kuris vėliau plinta kaip gaisras smegenyse, sako neuromokslininkas Randalas Batemanas iš Vašingtono universiteto Sent Luise, Misūrio valstijoje. Taigi, jie manė, kad bandant užgesinti tau raizginių liepsnas buvo prasminga pašalinti beta amiloidą, kuris kurstė liepsnas.

Bateman ir kt. pradėjo planuoti tokį bandymą 2015 m., tačiau tai nebuvo įmanoma iki šiol, nes amiloido terapija gali pasirodyti veiksminga. Praėjusiais metais jie pradėjo tarptautinį bandymą pavadinimu Tau NexGen. Jie įdarbino 168 dalyvius, kuriems visiems gresia pavojus susirgti Alzheimerio liga ankstyvame amžiuje -- dažniausiai 30, 40 ar 50 metų -- dėl vieno iš jų genų mutacijos, dėl kurios jie atsirado. išsivystyti Alzheimerio liga Gaminti beta amiloidą.

Dalyviai buvo suskirstyti į dvi grupes pagal tai, ar jie jau turėjo demencijos simptomų, ar tikimasi, kad simptomai pasireikš per ateinantį dešimtmetį (šie žmonės dažniausiai pasireikšdavo simptomais tame pačiame amžiuje kaip ir jų tėvai, turintys tą patį genetinį defektą).

Visi dalyviai gaus lekanemabą ir tau mažinantį antikūną, bet skirtinga tvarka. Tie, kurie neturi simptomų, metus gaus anti-tau antikūną E2814, po to lekanemabą; simptominė grupė šešis mėnesius gaus lekanemabą, tada pridės E2814. Tyrimą atliekantys mokslininkai tikisi, kad jie galės pasinaudoti šia sąranka, kad sužinotų apie geriausią gydymo derinį.

Į šį tyrimą ilgainiui bus įtraukta ir daugiau vaistų nuo tau, o pirmųjų rezultatų tikimasi po 2027 m.

Tau NexGen yra pirmasis ir iki šiol vienintelis klinikinis šios ligos kombinuoto vaisto tyrimas. Jungtinėse Valstijose planuojamas panašus tyrimas dėl sporadinės vėlyvosios Alzheimerio ligos, kuri pirmiausia paveikia vyresnio amžiaus žmones ir patenka į šią daugumos Alzheimerio ligos atvejų kategoriją. Tikimasi, kad Nacionaliniai sveikatos institutai (NIH) artimiausiais mėnesiais nuspręs, ar sudaryti viešojo ir privačiojo sektorių partnerystę su vaistų įmone, kad bendrai finansuotų pastangas, vadinamas ATP tyrimu. Jei taip, pacientų įdarbinimas galėtų prasidėti kitais metais.

Kelios farmacijos ir biotechnologijų įmonės kuria anti-tau terapiją, kai kurios kaip antikūnus, kitos naudoja kitas mažas molekules arba naujus genetinius metodus, kad blokuotų patologinių tau formų gamybą. Adamas Boxeris, Kalifornijos universiteto San Franciske neuromokslininkas, vienas iš ATP tyrimo vadovų, pažymi, kad kelios iš šių įmonių jau oficialiai išreiškė susidomėjimą dalyvauti.

Kaip ir Tau NexGen, tai bus prevencinis bandymas. Dalyviai turės nedaug aptinkamų simptomų arba jų nebus, tačiau kraujo tyrimai ir skenavimas rodo, kad jų smegenyse yra ankstyvų apnašų ir tau raizgynių požymių. Maždaug 900 dalyvių bus suskirstyti į 6 grupes: 1, pirma tau terapija vien; 2, tik antra tau terapija; 3, pirmoji tau terapija kartu su lekanemabu; 4, antroji tau terapija Terapija buvo derinama su lekanemabu; 5, kinas vienas; 6, placebas.

Tyrėjų komanda tikisi, kad anti-tau terapija padidins lekanemabo terapinę naudą, o mažinant apnašų naštą kinas sukurs geresnes sąlygas antitau terapijai veikti.

Bandymo pagrindas yra jautrių naujų biologinių žymenų -- matavimų smegenyse arba kraujyje rinkinys, galintis patvirtinti ligos būklę. Smegenų skenavimas stebi amiloidinių plokštelių ir tau susivėlimų buvimą ir sunkumą; kraujo ar smegenų skysčio tyrimai gali išmatuoti daugybę kitų patologinės grandinės molekulių, pavyzdžiui, įvairių amiloido ir tau formų.

Tyrėjai tikisi, kad daugybė molekulinių ir klinikinių duomenų, kuriuos jie sukūrė, padės atskleisti daugiau apie Alzheimerio ligos mechanizmus. Boxeris įspėja, kad iki šiol įrodymai rodo, kad tau yra Alzheimerio ligos simptomų, negalios ir galiausiai mirties veiksnys. Tačiau šią hipotezę reikia patikrinti su žmonėmis.

Kombinuotų terapijų bandymai turi tam tikrų trūkumų: jie yra sudėtingi ir brangūs. Nepaisant naujų biomarkerių, galinčių pagerinti klinikinių tyrimų efektyvumą, ATP tyrimas vis tiek kainuos šimtus milijonų dolerių, apskaičiavo Boxer.

Antikūnai yra brangus gydymas. Lekanemabo kaina bus 26 500 USD už vienerių metų gydymo kursą. Aducanumabas (JAV parduodamas pavadinimu Aduhelm) iš pradžių kainavo 56 dolerius000 už gydymo metus, bet gamintojas sumažino kainą per pusę po viešo pasipiktinimo.

Šie vaistai taip pat nepatogūs pacientams, nes juos reikia lašinti kas kelias savaites. Neurologas Paulas Aisenas iš Pietų Kalifornijos universiteto San Diege, vadovaujantis JAV Alzheimerio ligos klinikinių tyrimų konsorciumui, atkreipia dėmesį į klinikinių tyrimų duomenis, rodančius, kad Alzheimerio ligai kontroliuoti būtinas gydymas visą gyvenimą. serga. Sustabdžius infuziją, liga atsinaujina. Kadangi ilgalaikis antikūnų gydymas yra nepraktiškas, jie manė, kad gali būti prasminga palaikyti žemą amiloido būseną geriamuoju vaistu, kuris blokuoja peptidų gamybą, kai antikūnai pašalina apnašas.

Tokių junginių yra. Pradedant maždaug 2010 m., mokslininkai eksperimentavo su geriamųjų vaistų rinkiniu, skirtu sumažinti amiloidą smegenyse, moduliuodami fermento, vadinamo beta sekretaze ir gama sekretaze, kuri yra baltymų gamybos raktas, aktyvumą. Tačiau klinikiniai šių vaistų tyrimai žlugo, o susidomėjimas jais išnyko, kol dabar jie gauna antrą galimybę.

Kiti narkotikų kandidatai

2018 m. grupė farmacijos įmonių sutiko padaryti kažką neįprasto savo paprastai slaptoje pramonėje. Jie nusprendė pasidalinti konfidencialiais klinikiniais duomenimis iš šešių nesėkmingų tyrimų tarpusavyje ir su ekspertų grupe, kurią subūrė Alzheimerio asociacija, pacientų teisių grupė, įsikūrusi Čikagoje, Ilinojaus valstijoje. lobistinės grupės.

Visuomenė tikisi kuo daugiau sužinoti iš pražūtingų klinikinių tyrimų, kurių kiekviename buvo išbandytas skirtingas beta sekretazės inhibitorius. Nė vienas iš vaistų neparodė naudos, o dar blogiau, daugelis jų turi toksinį šalutinį poveikį, įskaitant kai kuriais atvejais pablogėjusį pažinimą.

Asociacija nori išsamiai aptarti tyrimo duomenis, o ne bandomuosius duomenis užrakinti stalčiuje. Draugijos vyriausioji mokslinė pareigūnė Maria Carrillo teigia, kad tikslas yra „padėti šiai sričiai sužinoti daugiau apie su liga susijusius organizmus, kuriems taikomi šie tiriamieji vaistai“.

Grupės apžvalgoje, kuri bus paskelbta 2021 m., teigiama, kad tyrimo dalyviai galėjo būti per daug sergantys, kad šios klasės vaistai pagerintų simptomus ir kad mažesnės dozės galėtų išvengti šalutinio poveikio. Aisenas mano, kad kai esamas apnašas pašalins antikūnai, gali būti įmanoma naudoti šiuos vaistus mažomis dozėmis, kad būtų išvengta apnašų pasikartojimo.

Keli klinikiniai tyrimai, nukreipti į -sekretazę, taip pat nepavyko. Tačiau užuot atsisakę šio tikslo, tyrėjai dirbo prie subtilesnio požiūrio. Jie norėjo pakeisti fermento elgesį, o ne visiškai jį blokuoti --, o klinikiniai tyrimai parodė, kad gali atsirasti toksinis šalutinis poveikis.

Junginys, sukurtas akademiniu bendradarbiavimu su tokia funkcija, šiais metais bus išbandytas ankstyvuosiuose klinikiniuose tyrimuose. Vaistas, vartojamas per burną, priverčia fermentus suskaidyti amiloidą į trumpesnius baltymus, kurie yra netoksiški ir netgi apsauginiai. Bandymą rems Acta Pharmaceuticals, naujas startuolis Bostone, Masačusetso valstijoje, ir finansuos Nacionaliniai sveikatos institutai.

Dauguma vaistų, kurie svarstomi kombinuotiems tyrimams, yra skirti amiloido arba tau baltymams. Tačiau kai kurie ankstyvieji metodai bando pagerinti natūralią smegenų imuninę apsaugą nuo Alzheimerio ligos. Vėlgi, mokslininkai daug išmoko iš šeimų, turinčių genetinių mutacijų, kurios skatina juos susirgti Alzheimerio liga.

Nagrinėjama mutacija yra gene, vadinamame TREM2, kuris gamina molekulę, esančią ant mikroglijos, smegenų imuninės sistemos kovotojų, paviršiaus. Mikroglijų reguliavimas galėtų padėti jas efektyviau išvalyti apnašas arba užkirsti kelią amiloidinės patologijos plitimui, sako neuromokslininkas Christianas Haassas iš Liudviko Maksimiliano universiteto Miunchene Vokietijoje. Ypač jei apnašų naštą pirmiausia sumažina gydymas nuo amiloido. Jis planuoja eksperimentus su pelėmis, kad patikrintų, kaip antikūnas, jungiantis TREM2 ir aktyvuojantis mikrogliją, gali veikti, jei būtų skiriamas kartu su anti-amiloidiniu gydymu. Panašus antikūnas yra pradiniuose klinikiniuose tyrimuose kaip monoterapija.

Vakcinos, genai ir plazma

Vis daugiau Alzheimerio ligos gydymo būdų pradedami išbandyti klinikiniuose tyrimuose. Tyrėjai siekia tiekti naudingas molekules į smegenis per vakcinas, virusinius vektorius ar perpilant kraują.

Kaip ir fermentiniai vaistai, vakcinos iš naujo išrandamos dar ilgai po to, kai 2002 m. buvo sustabdyti pirmieji klinikiniai antiamiloidinės vakcinos tyrimai, kai kai kuriems dalyviams buvo pastebėtas smegenų uždegimas.

Kelios anti-tau ir anti-amiloidinės vakcinos šiuo metu ruošiamos ankstyviems klinikiniams tyrimams. Jie apima tau arba beta-amiloido fragmentus, kurie yra tikrinami ir supakuoti, kad būtų išvengta sunkių uždegiminių reakcijų. Jie skirti paskatinti smegenų imuninę sistemą atpažinti ir sunaikinti visą baltymo versiją, visų pirma siekiant užkirsti kelią ligoms arba sulėtinti ankstyvos stadijos ligos progresavimą. Mokslininkai netgi bandė sukurti vakcinas, kurios puola tau ir beta amiloidą.

Kiti mokslininkai lažinasi dėl genų terapijos, kad įveiktų genetinių mutacijų sukeltą Alzheimerio ligą.

Įvairios APOE geno formos, koduojančios riebalų apykaitoje dalyvaujantį baltymą, skirtingai veikia Alzheimerio ligos riziką. APOE4 alelis yra susijęs su padidėjusia rizika, o APOE2 alelis sumažina riziką.

Niujorke įsikūrusi bendrovė „Lexeo Therapeutics“ į savo atvirą tyrimą įtraukė 15 savanorių, kuriems pasireiškė lengvi Alzheimerio ligos simptomai, kurie turėjo dvi APOE4 geno kopijas. Jie norėjo patikrinti, ar APOE2 geno varianto perdavimas sumažins žalingą didelės rizikos geno varianto poveikį. Taigi jie surišo geną prie virusinio vektoriaus ir suleido jį tiesiai į savanorių stuburo skystį.

Atrodo, kad genų perdavimas sėkmingas. „Lexeo“ praėjusiais metais pranešė, kad praėjus metams po injekcijos kai kurių dalyvių stuburo skystyje buvo aptiktas APOE2 genas, kad iki šiol nebuvo pastebėta jokių rimtų šalutinių poveikių, o dalyvių tau lygis sumažėjo. Dar per anksti vertinti, ar dėl to sulėtėjo ligos progresavimas, tačiau dalyviai bus stebimi iki 2028 m.

Genų terapija tinka ne visiems, nes žinomos genetinės mutacijos lemia tik nedidelę Alzheimerio ligos atvejų dalį. Tačiau alternatyviosios medicinos koncepciją priėmė kiti. San Karlose, Kalifornijoje, „Alkahest“ baigė nedidelį klinikinį tyrimą, kuriame buvo tiriama, ar jaunų žmonių kraujyje esantys veiksniai gali pakeisti senėjimo metu prarastus veiksnius.

Kai kurie mokslininkai sėkmingai naudojo žemųjų technologijų metodus. Pavyzdžiui, didelis, gerai kontroliuojamas tyrimas parodė, kad 18 mėnesių aerobinis pratimas ar tempimas gali slopinti kognityvinį silpnėjimą pacientams, kuriems yra lengvas pažinimo sutrikimas, o tai patvirtina būtinybę išlikti aktyviam gydymo vaistais metu.

Dar per anksti pasakyti, kuris iš šių galimų naujų gydymo būdų bus sėkmingas. Dauguma mokslininkų sutinka, kad gydymas turi būti individualizuotas: skirtingos ligos stadijos asmenims reikia skirtingo gydymo. Puiku matyti tiek daug patikimų metodų, įspėja Aisenas. Bet mūsų dar laukia ilgas kelias.

Vis dėlto džiugina tai, kad tiek daug metodų patenka į klinikinius tyrimus, sakė Sperling. Nauja sėkmės aušra veda mus į priekį.

Kaip Cistanche ekstraktas gydo Alzheimerio ligą

Kai kurie tyrimai rodo, kad Cistanche ekstraktas gali turėti apsauginį poveikį nuo Alzheimerio ligos.

Vienas iš galimų mechanizmų yra jo gebėjimas padidinti tam tikrų neurotransmiterių, tokių kaip acetilcholinas, kiekį smegenyse. Acetilcholinas yra neuromediatorius, svarbus atminčiai ir pažinimui, o šio neurotransmiterio lygis dažnai sumažėja Alzheimerio liga sergantiems žmonėms.

Cistanche ekstrakte taip pat yra daug biologiškai aktyvių junginių, įskaitant feniletanoidus ir iridoidus, kurie, kaip įrodyta, turi neuroprotekcinį ir priešuždegiminį poveikį. Šis poveikis taip pat gali padėti užkirsti kelią Alzheimerio ligai arba sulėtinti jos progresavimą.

Originali paieška:

Alison Abbott. (2023) Alzheimerio ligos užkariavimas: žvilgsnis į ateities gydymo būdus. Gamta: 616, 26-28.