Apsauginis melatonino ir jo metabolitų vaidmuo senstant odai 2 dalis

Prašau susisiektioscar.xiao@wecistanche.comDaugiau informacijos

3. Melatoninas ir senėjimas

3.1. Melatonino sintezės, metabolizmo ir funkcijos apžvalga

Filogenetiškai senovinė melatonino molekulė (N-acetil-5-metoksitriptaminas) yra plačiai paplitusi gamtoje [130-132] ir gali susidaryti beveik visuose gyvuose organizmuose, įskaitant augalus [133-136]. Pirmą kartą melatoniną išskyrė ir identifikavo galvijų kankorėžinėje liaukoje dermatologas Aaronas Lerner ir kt. 1958 metais [137]. Lerneris kartu su kolegomis taip pat pirmieji nustatė melatonino cheminę struktūrą ir jo, kaip melanoforų šviesinimo medžiagos, neutralizuojančios melanocitus stimuliuojantį hormoną (-MSH) poveikį[138]. Istoriškai buvo manoma, kad žinduolių organizme šį indolaminą išskirtinai išskiria kankorėžinė liauka, vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant cirkadinį dienos ir nakties ritmą bei sezoninius bioritmus [33,139]. Iš kankorėžinio atpalaiduoto melatonino kraujyje galima išmatuoti mažesnę koncentraciją nei trečiojo smegenų skilvelio smegenų skystyje (CSF), o tai rodo jo, kaip smegenų apsaugos nuo oksidacinio streso, vaidmenį[140,141]. Vėliau buvo sukurtos ekstraspinalinės melatonino gamybos vietos. Taigi melatoninas taip pat sintetinamas daugelyje periferinių audinių, tokių kaip kaulų čiulpai, tinklainė, lęšiukas, sraigė, plaučiai, kepenys, inkstai, kasa, skydliaukė, moterų reprodukciniai organai ir galiausiai oda [14,15,22,{{ 19}}]. Iš tiesų, melatonino sintezė yra daugiapakopis procesas, kuris pirmiausia prasideda nuo L-triptofano hidroksilinimo į 5-hidroksi-triptofaną (5(OH)triptofaną, katalizuojamą triptofano hidroksilazės [147-149]). Toliau 5 (OH)triptofanas dekarboksilinamas į serotoniną, kuris vėliau paverčiamas N-acetilserotoninu (NAS), veikiant fermentui arilalkilamino N-acetiltransferazei (AANAT) [150,151]. Be to, buvo nustatyta, kad serotoniną galima acetilinti į NAS naudojant alternatyvius fermentus. įskaitant arilamino N-acetiltransferazę [152-156].cistanche varpos augimasPaskutinis sintezės žingsnis yra NAS pavertimas melatoninu hidroksiindol-O-metiltransferaze (HIOMT) [157].

Melatonino kiekį reguliuoja greitas jo metabolizmas kepenyse arba tiesiogiai jo sintezės vietoje periferiniuose organuose [158]. Klasikinio kepenų metabolizmo metu CYP450 fermentai (CYP1A1, CYP1A2 ir CYP1B1) skaido cirkuliuojantį melatoniną iki 6-OH-melatonino [159,160]. Melatoninas taip pat gali būti demetilintas kepenyse į NAS, veikiant CYP2C19 arba CYP1A, kurie yra nedidelis mikrosominis kelias [161,162]. Alternatyviu indoliniu būdu melatoninas deacetilinamas kepenų arilakrilamidais į 5-OH-triptaminą, kurį toliau deaminuoja monoaminooksidazė A [163]. Melatonino metabolizmas kinureno keliu prasideda nuo N'-acetil-N--formil-5-metoksikinuramino (AFMK) susidarymo vykstant į peroksidazę panašiai reakcijai. Tolesnis AFMK deformilinamas į N'-acetil-5-metoksikinuraminą (AMK)[164,165]. Mitochondrijose taip pat aprašytas papildomas melatonino metabolizmo į AFMK būdas citochromo oksidacijos būdu [166]. Odoje arba odos ląstelėse melatoninas greitai metabolizuojamas 6-hidroksilinimo būdu, indoliniu ir kinureno keliu bei nefermentiniais procesais, įskaitant fototransformaciją, kurią sukelia UVB, UVA ir reaktyviosios deguonies rūšys [{{32} }]. Pagrindiniai melatonino metabolizmo epidermyje produktai yra 6-hidroksimelatoninas, AFMK, AMK, 5-metoksitriptaminas, 5-metoksitriptofolis ir 2-hidroksimelatoninas. Šie produktai kaupiasi epidermyje aptinkamomis koncentracijomis [170,171].

Norėdami sužinoti daugiau, spustelėkite čia

Dėl plačiai paplitusio melatonino pasiskirstymo evoliucijos metu jis tapo gyvybiškai svarbiu daugiafunkciu hormonu, turinčiu nepaprastų esminių funkcijų [34,172]. Sudėtingas melatonino veikimas apima jo, kaip cirkadinio laikrodžio reguliatoriaus, neuromediatoriaus ir hormono, metabolizmo moduliatoriaus ir ląstelių atsako bei citokinų išsiskyrimo modifikatoriaus darbą [173-177]. Jis taip pat reguliuoja daugelio periferinių organų funkcijas [174 178] ir veikia onkostatiną [179-184] ir stabdo senėjimą [48 185]. Daugelis melatonino reguliavimo poveikių širdies ir kraujagyslių, endokrininei, reprodukcinei ir imuninei sistemoms yra sąlygojami specifinių melatonino 1 (MT1) ir MT2 membranų receptorių [19,186]. Nustatyta, kad melatoninas, sąveikaudamas su MT1 ir MT2, riboja svorio augimą [176 187 188]. Melatoninas gali slopinti adipogeninę diferenciaciją ir kartu su vitaminu D neigiamai reguliuoja adipogenezę iš riebalų gautose kamieninėse ląstelėse (ADSC). Neseniai buvo nustatyta, kad melatoninas reikšmingai slopina specifinių adipogenezę organizuojančių genų, tokių kaip aP2 ir peroksisomų proliferatorių aktyvuojamų receptorių (PPAR{23}}), taip pat specifinių adipocitų genų, įskaitant lipoproteinų lipazę (LPL) ir acilą, transkripciją. -CoA tioesterazė 2 (ACOT2). Be to, melatoninas ir vitaminas D gali moduliuoti ADSC reguliuodami epigenetinius reguliavimo genus, tokius kaip histono deacetilazė 1 (HDAC1), SIRT1 ir SIRT2 [189].

Melatoninas taip pat gali slopinti estrogenų poveikį [190] ir pasižymi kardioprotekciniu [191,192] ir prieštraukuliniu poveikiu [193].cistanche salsos privalumaiMT1 ir MT2 taip pat svarbūs odos apsaugai nuo aplinkos veiksnių, senėjimo ir vėžio atsiradimo [179, 194]. Be to, dažnai melatonino lygis atvirkščiai koreliuoja su padidėjusia vėžio išsivystymo rizika. Pažymėtina, kad melatonino receptorių blokada gali pakenkti p53-priklausomai DNR pažeidimo reakcijai [195]. Antioksidacinis melatonino gebėjimas perteikia netiesioginį receptorių sukeltą poveikį, greičiausiai stimuliuojant antioksidacinius fermentus SIRT3 ir kitus [43, 196]. Melatoninas taip pat veikia per nereceptorių tarpininkaujamus mechanizmus, tokius kaip tiesioginis įvairių reaktyvių rūšių (tiek ROS, tiek RNS) pašalinimas, siekiant neutralizuoti oksidacinį stresą[39,41,130,197-199]. Be didelio antioksidacinio potencialo, nepriklausomai nuo receptorių, melatoninas yra mitochondrijų gynėjas [200] ir priešuždegiminis agentas [201]. Kai kurios melatonino apsauginės savybės būdingos jo kinureniniams metabolitams AFMK ir AMK [178,202,203].

3.2. Apsauginis melatonino vaidmuo sisteminiam senėjimui

„Laisvųjų radikalų senėjimo teorija“ buvo aptariama daugiau nei 50 metų [204-206]. Subląsteliniame lygmenyje mitochondrijos yra pagrindinis šaltinis labai reaktyvių ir destruktyvių rūšių, tokių kaip peroksinitritas ir hidroksilo radikalas, susidarymui [207]. Pernelyg didelė jų gamyba, dėl kurios padidėja mitochondrijų oksidacinis stresas ir mtDNR mutacijos, atsiranda kartu su žmogaus senėjimu ir su amžiumi susijusiomis patologijomis [208-210]. Kai kurie tarpląsteliniai fermentai, esantys už mitochondrijų ribų (pvz., ksantino oksidazė, monoamino oksidazė, NADPH oksidazės), taip pat turi įtakos ROS gamybai su amžiumi [211-213]. Mitochondrijų redokso pusiausvyros sutrikimai skatina ląstelių senėjimą, todėl mitochondrijų pažeidimas lemia senėjimo greitį [214]. Pastaruoju metu buvo manoma, kad daugumą mtDNR mutacijų sukelia mtDNR polimerazės replikacijos klaidos [215]. Senėjimo metu tokie mtDNR replikacijos mechanizmų defektai kartu su jų taisymo gedimu gali sukelti mutacijų kaupimąsi ir tolesnį mitochondrijų disfunkciją bei padidinti oksidacinę žalą.

Cistanche gali kovoti su senėjimu

Kadangi senstant mitochondrijose susidaro daug laisvųjų radikalų, molekulės, kurios mažina jų mitochondrijų gamybą arba juos detoksikuoja, gali sulėtinti sisteminio senėjimo greitį. Melatoninas yra tokia molekulė, ir per pastaruosius 20 metų daugelis mokslininkų dėmesio skyrė jo vaidmeniui senstant [42, 216-218]. Nustatyta, kad jaunų žiurkių chirurginė pinealektomija po kurio laiko pagreitino daugelio audinių oksidacinį pažeidimą dėl cirkadinio ciklo sutrikimo, o melatonino stokojantys gyvūnai sensta greičiau [219].

Nors disfunkcinės mitochondrijos prisideda prie senėjimo proceso [220], melatoninas gali palaikyti optimalią mitochondrijų fiziologiją [42 221 222]. Melatonino koncentracija mitochondrijose yra didesnė nei kitose ląstelių organelėse, o tai rodo, kad jis svarbus kaip į mitochondrijas nukreipta molekulė, dalyvaujanti mitochondrijų procesuose [42 200].cistanche tubulosa dosage redditDaugybė naudingų šio indolinio hormono apsauginių veiksmų mitochondrijų lygiu yra gerai dokumentuoti [223]. Melatoninas gali tiesiogiai apriboti su amžiumi susijusį oksidacinį stresą, pašalindamas ROS/RNS [41,224] ir netiesiogiai aktyvuodamas mitochondrijose esančią superoksido dismutazę (SOD2) [225]. Stimuliuodamas mitochondrijose lokalizuotą SIRT3, melatoninas skatina deacetilinti ir aktyvuoti SOD2. Antioksidacinių fermentų, dalyvaujančių SIRT3/SOD2 signalizacijos kelyje, aktyvinimas melatoninu sumažina mitochondrijų oksidacinį pažeidimą ir citochromo C išsiskyrimą, taip sumažindamas su mitochondrijomis susijusią apoptozę [196, 226]. Iš tiesų, melatoninas palaiko optimalų mitochondrijų membranos potencialą ir išsaugo mitochondrijų funkciją ne tik gesindamas laisvuosius radikalus[198], bet ir slopindamas mitochondrijų pralaidumo pereinamąsias poras (MPTP)[227], aktyvuodamas atsijungiančius baltymus (UCP), reguliuodamas mitochondrijų biogenezę ir dinamika [228].

Paprastai melatoninas gali veikti kaip priešuždegiminės ir priešuždegiminės molekulės, priklausomai nuo konteksto [201 229 230]. Senstant melatoninas pirmiausia veikia priešuždegiminį poveikį su senėjimu susijusiam mažo laipsnio uždegimui. Melatoninas stimuliuoja SIRT1, o jų priešuždegiminė veikla sutampa senėjimo proceso metu [231]. SIRT1, veikiantis kaip epigenetinis senėjimo reguliatorius, sušvelnina uždegimą, sumažindamas TLR4 reguliavimą, kuris tarpininkauja prooksidaciniam poveikiui per NF-kB signalizacijos kelią [229]. Melatoninas, slopindamas TLR-4 arba su rinkliavų receptoriais susijusį interferono aktyvatorių (TRIF), gali slopinti kelių priešuždegiminių citokinų, tokių kaip TNF, IL-1, IL{{22}, išsiskyrimą. } ir IL-8 [232 233].

Apibendrinant galima teigti, kad melatoninas, galintis sušvelninti oksidacinį stresą, apsaugoti mitochondrijų funkcijas, moduliuoti imuninę sistemą, mažina uždegimą, didina cirkadinio ritmo amplitudę ir pasižymi neuroapsauga, naudingai lėtina senėjimo procesą [174,216,234-240 ].

4. Melatoninas, jo metabolitai ir odos senėjimas 4.1. Odos melatoninerginės sistemos apžvalga

Melatoninas sintetinamas ir metabolizuojamas odoje. Žinduolių odos gebėjimas sintetinti melatoniną iš serotonino per NAS pirmą kartą buvo paskelbtas 1996 m. [241]. Tolesni tyrimai parodė, kad žmogaus oda, taip pat normalūs keratinocitai, melanocitai ir melanomos ląstelės gali endogeniškai gaminti melatoniną [13-15, 22, 242]. Be to, odos ląstelės ekspresuoja svarbiausius fermentus, paverčiančius triptofanu į serotoniną ir galiausiai į melatoniną, pavyzdžiui, triptofano hidroksilazę (TPH1 – visos odos ląstelės; TPH2 – melanocitus ir odos fibroblastus) [13,14,23,243], AANAT/serotoniną N- acetiltransferazė (SNAT) ir NAT [154,155] ir HIOMT/N-acetilserotonino metiltransferazė (NASM) [13,14]. Odos serotoniną į NAS gali acetilinti ir AANAT, ir NAT [13 152 156]. Plaukų folikulai taip pat gamina melatoniną ir išreiškia jo funkcinius receptorius [244]. Neseniai melatonino ir jo metabolitų koncentracijos žmogaus epidermyje buvo kiekybiškai įvertintos skysčių chromatografijos-masių spektrometrijos (LC-MS) metodu [170,171].cistanche แอ ม เว ย์Epidermio melatonino lygis skiriasi priklausomai nuo rasės, lyties ir amžiaus. Kim ir kt. išmatavo didžiausią melatonino koncentraciją tarp afroamerikiečių ir pagyvenusių baltaodžių. Jo kinureno metabolito AFMK kiekis buvo žymiai didesnis baltaodžių vyrų, o AMK koncentracija buvo didesnė afroamerikiečių nei baltaodžių [171]. AMK kaupimasis epidermyje rodo, kad AFMK odoje virsta AMK.

Melatoninas odoje greitai metabolizuojamas in vivo indoliniu ir kinureno keliu, o 6-hidroksimelatoninas yra pagrindinis metabolitas [168, 169]. Iš tiesų, visi melatonino metabolitai, įskaitant galutinius kinureno metabolitus AFMK ir AMK, yra epidermio ląstelėse ir gali turėti įtakos jų mitochondrijų funkcijoms [35, 245]. Žmogaus odos UVB poveikis gali sukelti melatonino metabolizmą, dėl kurio žmogaus keratinocituose susidaro antioksidantų metabolitai AFMK ir AMK [167, 169]. Fotografuoti melatonino metabolitai toliau sudaro labai stiprią antioksidacinę kaskadą. Ši kaskada buvo apibrėžta kaip melatoninerginė odos antioksidacinė sistema (MAS) [13,167]. Melatoninas ir jo metabolitai yra būtini daugelio odos funkcijų reguliavimui, įskaitant odos pigmentinę [13,246], adneksinę [244,247,248], barjerinę [23,40,168] ​​ir imuninę [173| funkcijas. Jie taip pat apsaugo odą nuo išorinių ir vidinių įžeidimų (2 pav.) ir turi onkostatino potencialą melanomos ląstelėse [180,249]. Skirtingai nuo melatonino, AMK neslopina tirozinazės aktyvumo ir neturi reikšmingo poveikio melanogenezei [170]. Kai kurie, bet ne visi fenotipiniai melatonino poveikiai yra susiję su sąveika su membrana susietais G-baltymų poros MT1 ir MT2 receptoriais. MT1 yra plačiai lokalizuotas, daugiausia epidermyje (granuliuotame sluoksnyje, stuburo sluoksnyje, plaukų folikulų viršutinėje ir vidinėje šaknies apvalkale)[19,22], tuo tarpu MT2 dažnai randamas plaukų folikuluose ir kraujagyslėse, o jų ekspresija yra mažesnė arba jos nėra. epidermio ląstelės [13 244]. MT2 ekspresija plaukų folikuluose daro juos galimu taikiniu reguliuojant plaukų augimą melatoninu [248]." MT3 receptoriai" taip pat buvo aptikti keratinocituose, melanocituose ir fibroblastuose; tačiau jų vaidmenį reikia paaiškinti [179]. Nustatyta, kad branduolinis retinoinis našlaičių receptorius (Rora) yra ekspresuojamas odos ląstelėse, tačiau jis nėra melatonino receptorius, identifikuojamas kaip sterolių ir sekosteroidų receptorius [250, 251]. Mitochondrijų funkcijų melatonino reguliavimas daugiausia nepriklauso nuo receptorių ir reikalauja didelių koncentracijų, kurias galima pasiekti efektyviai gaminant vietoje ir (arba) vietiškai naudojant melatoniną.

4.2. Melatonino ir jo metabolitų vaidmuo slopinant fotosenėjimą

Nors oda turi gerai įrengtą galingą antioksidacinę sistemą, kovojančią su oksidaciniu stresu, lėtinis UVR poveikis, dėl kurio susidaro pernelyg didelė ROS, gali įveikti endogeninę antioksidacinę odos apsaugą, dėl kurios gali būti pažeista ir priešlaikinis senėjimas vykstant procesui, vadinamam fotosenėjimu. Melatoninas yra viena iš apsauginių molekulių, kurios didelėmis koncentracijomis biosintetinamos odos ląstelių mitochondrijose, kad sugadintų ROS dėl elektronų donorystės ir RNS dėl nitrozilinimo reakcijų [199, 252, 253]. Melatoninas gali užkirsti kelią labai reaktyvių laisvųjų radikalų susidarymui, sumažindamas superoksido anijonų radikalą (O, ·) procese, kuris vadinamas radikalų vengimu [228, 254]. Pozicinis melatonino pranašumas padidina jo gebėjimą nedelsiant pašalinti toksiškus laisvuosius radikalus, susidarančius gausiai mitochondrijose, daugiausia dėl UVA, bet ir dėl UVB švitinimo [198, 245]. Melatoninas gali papildomai stimuliuoti fermentus, kurie gali skaidyti silpnai reaktyvias ROS [130,255]Svarbu pažymėti, kad žalingiausios rūšys (hidroksilo radikalai ir peroksinitritas) nėra skaidomos fermentų. Juos pašalinti gali tik tiesioginis labai efektyvus valiklis, pvz., melatoninas [256-258]. Melatonino reakcija su hidroksilo radikalu inicijuoja 2-OH-melatonino ir 4-OH-melatonino susidarymą, kurie toliau metabolizuojami į AFMK, o arilamino formamidazė arba katalazė į AMK[196,202]. Veiksmingas toksinių radikalų šalinimas padeda sumažinti ROS sukeltą oksidacinį stresą.

Normaliuose ir diabetu sergančio žmogaus odos fibroblastuose melatoninas gali stimuliuoti SOD, katalazę (CAT) ir glutationo peroksidazę (GPx) ir skatinti glutationo (GSH) gamybą [259]. Iš tiesų, aktyvuodamas MT1/MT2, melatoninas padidina antioksidacinių genų ekspresiją apšvitintose ląstelėse [43,245,260].

Netiesioginio antioksidacinio melatonino veikimo molekulinis mechanizmas, susijęs su fazės -2 antioksidacinių fermentų aktyvavimu, neseniai buvo nustatytas UV paveiktuose žmogaus keratinocituose [254] ir UVB apdorotuose melanocituose [194]. Nustatyta, kad melatoninas stimuliavo NRF2 ekspresiją ir paskatino jo perkėlimą į branduolį, todėl pagerėjo tikslinių fermentų, įskaitant Y-glutamilcisteino sintetazę (y-GCS), hemo oksigenazę -1 (HO-1), genų ekspresija. ) ir NADPHchinono dehidrogenazės{10}} (NQO1) [254]. Melatonino/NRF{14}}priklausomo kelio reguliavimas palaiko padidėjusį keratinocitų ir melanocitų antioksidacinį atsaką į UVB sukeltą oksidacinį stresą.[37,194]. Be to, Nrf2 aktyvinimas apsaugo galvos plaukų augimą nuo oksidacinės pažaidos [261]. ].kiek cistanche paimtiMelatonino gebėjimas susilpninti UVA/UVB sukeltus pokyčius ir užkirsti kelią tolesniam fotopažeidimui taip pat buvo įrodytas fibroblastuose (3 pav.)[262,263]. Be to, buvo nustatyta, kad melatoninas gali sumažinti 8-hidroksi-2'-deoksiguanozino (8-OHdG) teigiamų ląstelių skaičių, kuris yra oksidacinio DNR pažeidimo žymuo [23 260]. Taigi, būdamas plataus spektro antioksidantas ir amfifilinė molekulė, melatoninas gali prasiskverbti pro membranas ir taip pat susilpninti UVR sukeltą lipidų peroksidaciją, baltymų oksidaciją ir mitochondrijų bei DNR oksidacinius pažeidimus [23,35,37,41, A47,264]. Kita apsauginė melatonino savybė yra neutralizuoti UVR sukeliamus mitochondrijų ATP sintezės, plazmos membranos potencialo ir pH pokyčius žmogaus keratinocituose [46 254 265.

Svarbu tai, kad melatoninas turi pranašumą, palyginti su kitais antioksidantais, nes melatoninas pasižymi ne tik stipriu antioksidaciniu pajėgumu, bet ir dauguma jo metabolitų yra antioksidantai [168, 202]. Klasikiniai antioksidantai (vitaminai C ir E) pašalina vieną radikalą, o melatonino antioksidantų kaskada detoksikuoja daugelį toksinių radikalų. Be to, kaupiami įrodymai patvirtina abipusę melatonino ir NAS sąveiką mitochondrijose, kuri sustiprintų detoksikacijos procesą [169,178,245]. Be to, melatoninas aktyvuoja citochromo Cin mitochondrijas [159], kurios galbūt tarpininkauja galutinių kinureno metabolitų susidarymui, kurie yra dar geresni laisvųjų radikalų gaudytojai nei pats melatoninas [202,203,266]. AFMK ir AMK, susidarę nefermentiniu būdu, gali kauptis odoje [243]. Tačiau AMK gali labai greitai išnykti dėl oksidacijos ir sąveikos su RNS [169].

Melatoninas ir jo dariniai (6-hidroksimelatoninas, NAS, AFMK, AMK ir 5-metoksitriptaminas) gali apsaugoti keratinocitus ir melanocitus nuo UVB sukeltų ląstelių pažeidimo [23,37,194]. Jie ne tik sumažina CPD ir 6-4 pirimidino-pirimidono fotoproduktų susidarymą, bet ir skatina UVB pažeistos DNR atstatymą. Buvo įrodyta, kad vietinis melatonino ir AFMK naudojimas gali užkirsti kelią DNR pažeidimui ir apoptozei žmogaus ir kiaulių odoje ex vivo[47]. Be to, išankstinis viso odos storio odos ir normalių žmogaus keratinocitų inkubavimas su melatoninu slopino UVB sukeltą uždegiminį ir apoptotinį poveikį, išmatuotą pagal šilumos šoko baltymo 70 ekspresiją, priešuždegiminių citokinų (IL-1, I) ekspresiją. -6) ir proapoptozinio baltymo kaspazė-3[267]. Daugelyje klinikinių tyrimų įrodytas lokaliai vartojamo melatonino fotoapsauginis potencialas. Taigi, odos gydymas egzogeniniu melatoninu prieš ir po saulės poveikio sumažina UVR sukeltą eritemą ir oksidacinį stresą[268]. Poveikis yra didesnis, kai melatonino kremas ant odos tepamas prieš UVB poveikį [269]. Apsaugos nuo saulės priemonės, papildytos melatoninu, gali būti naudojamos odos fotosenėjimo ir fotokancerogenezės prevencijai [270]. Sung-Hoon Kim grupė ištyrė vieną galimą melatonino raukšlių mažinimo mechanizmą [44]. Jie nustatė, kad melatoninas, sumažindamas ROS gamybą, sumažino MMP-1 ekspresiją ir padidino kolageno XVII ekspresiją HaCaT keratinocituose, veikiamuose UVB. Be to, tame pačiame tyrime buvo įrodyta, kad melatoninas sumažina transepiderminį vandens netekimą (TEWL) beplaukių pelių odoje 8 savaites po UVB švitinimo [44]. Klinikinis tyrimas taip pat parodė reikšmingą veido paraudimo ir raukšlių sumažėjimą bei epidermio barjero funkcijos pagerėjimą, naudojant naktinio serumo derinį iš melatonino, vitamino C (lipofilinės ir neoksidacinės formos) ir polifenolio junginio (bakuchiolio). į retinolį panašios savybės[271]. Be to, buvo įrodyta, kad in vitro tas pats naktinis serumas, kurio sudėtyje yra melatonino, padidina filagrino kiekį keratinocituose ir kolageno I ir III kiekį odos fibroblastuose, taip pat sumažina apoptotinių saulės nudegimo ląstelių susidarymą UV spindulių paveiktoje odoje ex vivo.[272] ]. Aukščiau pateiktos išvados patvirtina klinikinį melatonino, kaip plataus spektro fotoapsaugos, potencialą, galintį turėti didelę įtaką priešlaikinio odos senėjimo slopinimui ir fotosenėjusios odos požymių gerinimui [147,274].

4.3. Melatonino ir jo metabolitų vaidmuo mažinant taršos sukeltą odos senėjimą

Aplinkos oro teršalai skatina mitochondrijų disfunkciją ir oksidacinę žalą dėl per didelio ROS susidarymo, dėl ko gali išsivystyti priešlaikinis odos senėjimas ir odos vėžys [107,108]. Melatoninas gali atkurti mitochondrijų funkciją ir palaikyti mitochondrijų homeostazę [275]. Jis gali pasiekti mitochondrijas kirsdamas ląstelių membranas, taip pat gali būti susintetintas mitochondrijose. Didelės melatonino koncentracijos mitochondrijose (gaminamas endogeniniu būdu arba eksogeniniu būdu) gali sumažinti oksidacinį pažeidimą, išsaugoti mitochondrijų kvėpavimą, apriboti su mitochondrijomis susijusią apoptozę, padidinti mitochondrijų membranos potencialą ir ATP gamybą bei reguliuoti mitochondrijų biogenezę ir mitofagiją (pažeistų mitochondrijų pašalinimas). Buvo pasiūlyta, kad SIRT1, kurį taip pat gali stimuliuoti melatoninas, atlieka lemiamą vaidmenį kovojant su teršalais susijusį priešlaikinį odos senėjimą. Didesnis SIRT1 reguliavimas gali sumažinti MMP-1 ir MMP-3, dalyvaujančių kolageno skaidyme, reguliavimą, ir gali sumažinti uždegimą slopindamas NF-k signalizaciją[127].

Naudojant kremus, kurių sudėtyje yra melatonino, karnozino ir Helichrysum italicum ekstrakto ant odos eksplantų, paveiktų policiklinių aromatinių angliavandenilių ir sunkiųjų metalų mišinio, sumažėja odos pažeidimai ir sudirginimas [276]. Tyrimas parodė reikšmingą taršos aktyvuoto transkripcijos faktoriaus arilo angliavandenilių receptorių (AhR) ir I tipo kolageno sumažėjimą melatoninu apdorotuose eksplantuose.

Todėl odos priežiūros priemonė, kurioje yra melatonino, būtų tikras „ginklas“ užkertant kelią priešlaikiniam odos senėjimui, kurį sukelia miesto teršalai, sunkieji metalai ir cigarečių dūmai [277].

4.4. Galimas melatonino vaidmuo keičiant natūralų odos senėjimo procesą

Sveikas odos senėjimas yra sudėtingas daugiafaktorinis procesas, kurį gali apsunkinti oksidacinė aplinka. Su amžiumi mažėja odos gebėjimas gaminti melatoniną, pagrindinį tiesioginio ir netiesioginio veikimo antioksidantą, todėl mažėja endogeninė apsauginė MAS. Su amžiumi sumažėjusį melatonino kiekį lydi cirkadinio ritmo reguliavimas. Be to, senyvuose žmogaus fibroblastuose nustatomas nuo amžiaus priklausomas MTL receptorių sumažėjimas [278]. Sumažėjus MT1 receptoriams ir sumažėjus melatonino kiekiui, sustiprėja odos ląstelių pažeidimai ir atsiranda fenotipinių senėjimo požymių.

Todėl egzogeninio melatonino skyrimas būtų gera senėjimo strategija. Geriamojo papildo melatonino kiekis kraujyje yra gana mažas dėl ryškaus pirmojo prasiskverbimo kepenyse, todėl ribojama prieiga prie odos [14]. Vietiškai naudojamas melatoninas gali prasiskverbti į raginį sluoksnį ir sudaryti ten depą dėl savo išskirtinės lipofilinės cheminės struktūros [279]. Melatonino tepimas ant odos yra labai geras būdas sulėtinti senėjimo procesą ir sumažinti odos senėjimo požymius. Melatonino tepimas ant odos yra veiksmingas ir saugus būdas pagerinti klinikinius senėjimo požymius (raukšles, TEWL, drėkinimą, odos šiurkštumą, suglebimą ir kt.)[186]. Kliniškai melatoniną geriau tepti naktį, kai odos pralaidumas didesnis, nes melatoninas gali imituoti savo endogeninę gamybą ir poveikį.

Dėl pleiotropinės odos apsauginės funkcijos melatoninas, turintis įrodytų naudingų senėjimą stabdančių savybių, gali būti laikomas terapiniu kandidatu, lėtinančiu odos senėjimą ir panaikinant odos senėjimo požymius. Todėl tikimasi, kad endogeninė intrakutaninė melatonino gamyba kartu su lokaliai naudojamu egzogeniniu melatoninu sudarys stipriausią apsaugos sistemą nuo odos fotopažeidimų ir daugelio kitų patologinių būklių, sukeliančių oksidacinį stresą (pvz., sergant lėtiniu odos uždegimu, pvz., atopiniu dermatitu)[280]. ]. Be to, lokaliai vartojamas melatoninas gali būti naudojamas moterų androgeninei alopecijai gydyti [281].

5. Išvados ir perspektyvos

Nuo tada, kai buvo atrastos melatonino turinčios stiprios antioksidacinės savybės [137], atsirado didžiulis susidomėjimas melatonino biologiniu poveikiu žmonių ir gyvūnų biologijoje. Buvo įrodyta, kad šis indoleaminas yra svarbus bioreguliatorius, taip pat pluripotentinis ir esminis apsauginis agentas daugelyje vienaląsčių, gyvūnų ir žmonių ląstelių, audinių ir skyrių [22,216,282]. Melatoninas turi apsauginį poveikį ląstelių fiziologijai ir audinių homeostazei, ypač UVR veikiamose odos ląstelėse. kuris sukelia sunkų odos pažeidimą kartu su oksidaciniu stresu arba DNR pažeidimu. Šiuos tarpląstelinius sutrikimus žymiai neutralizuoja arba moduliuoja melatoninas, kai yra sudėtinga intrakutaninė melatoninerginė antioksidacinė sistema su UVR sustiprintais arba nuo UVR nepriklausomais melatonino metabolitais. Todėl galima tikėtis, kad endogeninė intraodinė melatonino gamyba kartu su išoriniu melatoninu ar jo metabolitais bus daug žadanti antioksidacinė apsaugos nuo odos senėjimo sistema. Iš tiesų, norint pagrįsti aukščiau pateiktą idėją, reikia atlikti daugiau tinkamų in vitro, ex vivo ir in vivo modelių tyrimų. Pavyzdžiui, turime sužinoti, ar melatoninas ir jo dariniai gali paveikti senėjimo žymenų raišką odoje. Būtų įdomu ištirti galimybę, ar odos melatonino gamyba keičiasi senstant odai. Be to, labai svarbu žinoti, ar senstančioje odoje yra sutrikusi funkcinių MT ekspresija odos ląstelių tipuose, o tai galiausiai gali apriboti bet kokio lokaliai naudojamo melatonino tipo senėjimą stabdantį poveikį. Apibendrinant, pagrindinis klausimas yra tai, ar melatoniną galima terapiškai panaudoti kaip apsauginę medžiagą, kaip „odos išgyvenimo faktorių“, turintį antigenotoksinių savybių, ar kaip patologinių pokyčių, įskaitant odos senėjimą ir vėžio atsiradimą, „neutralizatorių“. Vietiškai vartojamo melatonino ir jo darinių veiksmingumą reikia toliau vertinti atliekant būsimus klinikinius tyrimus. Kitas svarbus dalykas, kurį reikia toliau tirti, yra nanotechnologijų ir nanomedžiagų naudojimas vietiniam melatonino ir jo metabolitų tiekimui odai atjauninti arba jaunos odos fenotipui išsaugoti.

Šis straipsnis yra ištrauktas iš Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 1238. https://doi.org/10.3390/ijms23031238 https://www.mdpi.com/journal/ijms