Piroptozė sergant inkstų liga

Susisiekite: emily.li@wecistanche.com

Yujia Wang, Yinshuang Li ir Yanfang Xu1

Abstraktus

Per pastaruosius kelis dešimtmečius apoptozės trukdžiai buvo laikomi kliniškai nereikšmingais inkstų pažeidimo kontekste. Neseniai atrasta programuota nekrozinė ląstelių mirtis, įskaitant nekroptozę, ferroptozę ir piroptozę, atnaujino mūsų supratimą apie ląstelių mirties vaidmenįinkstasliga. Piroptozei būdingas lizinis priešuždegiminis ląstelių mirtis, atsirandanti dėl gasdermino sukeltos membranos pralaidumo, suaktyvinant uždegimines kaspazes ir uždegimus. Iš piroptozinių ląstelių nekontroliuojamai išsiskiria su pavojumi susiję molekuliniai modeliai (DAMP), signalinai ir uždegimą skatinantys citokinai, o tai sukelia uždegimą, dėl kurio atsiranda antrinių organų ar audinių sužalojimų. Kaspazės ir su uždegimu susiję baltymai bei poras formuojantys efektoriniai baltymai, žinomi kaip GSDMD ir GSDME, yra susiję su įvairiomis ūminėmis ir lėtinėmis mikrobinėmis ir nemikrobinėmis ligomis.inkstasligų. Čia apžvelgiame naujausius piroptozės patologinių mechanizmų pasiekimusinkstasligair pabrėžti galimas gydymo strategijas ateityje.

Spustelėkite čia, kad sužinotumėte daugiau apie inkstų ligų gydymo būdus

Įvadas

Programuota ląstelių mirtis (PCD) vaidina lemiamą vaidmenį vystant daugialąsčius organizmus ir palaikant suaugusiųjų audinius. Priešingai nei atsitiktinė ląstelių mirtis (pvz., nekrozė), kuri yra momentinė, katastrofiška ir nekontroliuojama, PCD yra griežtai reguliuojamas, todėl galima atlikti farmakologinius ir genetinius moduliavimus.1 Per pastaruosius kelis dešimtmečius buvo nustatytos skirtingos PCD formos, įskaitant neuždegiminius. procesai (pvz., apoptozė) ir labai uždegiminiai procesai (pvz., piroptozė ir nekroptozė). Be uždegimo buvimo ar nebuvimo, apoptozę ir piroptozę galima atskirti pagal morfologiją. Būdingi morfologiniai apoptozės pokyčiai yra ląstelių susitraukimas, membranos pūtimas, apoptozinis kūno formavimasis ir DNR fragmentacija, bet neuždegiminisTurinio išsiskyrimas.2 Ir atvirkščiai, piroptozei būdingas ląstelių patinimas, membranos plyšimas ir nekontroliuojamas uždegiminio turinio išsiskyrimas. Nekroptozei būdingos bendros piroptozės savybės, įskaitant akivaizdų uždegimą ir membranos vientisumo praradimą.

Nors piroptozė ir apoptozė priklauso nuo kaspazės, specifiniai dalyvaujantys kaspazės šeimos nariai yra visiškai skirtingi. Apoptozinės kaspazės apima kaspazes-8/9/10 kaip iniciatorius ir kaspazes-3/6/7 kaip vykdytojus4, o piroptozė priklauso nuo kaspazių-1/4/5/11 gasdermin D ( GSDMD) sukelta piroptozė ir kaspazės{13}} gasdermino E (GSDME) sukelta piroptozė.5,3 Nekroptozė vyksta laipsniškai aktyvuojant receptorius sąveikaujančią baltymų kinazę-3 (RIPK3) ir mišrią liniją. į kinazės domeną panaši pseudokinazė (MLKL), kurią gali slopinti kaspazė-8. Tai skiriasi nuo piroptozės GSDM, kurių aktyvacija priklauso nuo kaspazės. Santykis tarp lyties min ir MLKL fiziologinėmis sąlygomis tapo įdomia tyrimų tema.3 Feroptozė yra peroksidacijos valdoma sistema, kurioje nedalyvauja kaspazės, dažniausiai kartu su dideliu geležies kaupimu ir lipidų peroksidacija.6 žinoma apie ferroptozės ir piroptozės sąveiką.

Vis daugiau eksperimentinių įrodymų patvirtina hipotezę, kad piroptozė yra svarbus veiksnysinkstasligų. Šioje apžvalgoje aptariame piroptozės molekulinius mechanizmus, esamus duomenis apie piroptozę.inkstasligųir galimus gydymo būdus.

Piroptozės apžvalga

Vykdytojai

Piroptozė apibrėžiama kaip priklausoma nuo gasdermino, nes pagrindinis jos porų susidarymo veiksmas plazmos membranoje yra vykdomas meistrų, todėl ji visiškai skiriasi nuo kitų tipų PCD. GSDMD yra pirmasis gasderminų šeimos narys, kuris, kaip nustatyta, susijęs su piroptoze.7–9 Viso ilgio GSDMD išlieka autoinhibuotos būsenos, nes C-galo domenas prisijungia prie N-galo domeno. Po skilimo GSDMD (GSDMD N) N-galinis fragmentas gali oligomerizuotis, sudarydamas poras (vidinio skersmens 12–14 nm) ant plazmos membranos, o tai pablogina pralaidumo barjerą ir sukelia ląstelių lizę. GSDMD skilimas vyksta per kanoninius arba nekanoninius kelius, kuriuose dalyvauja atitinkamai kaspazė-1 arba kaspazės-4/5/11.5,11 GSDMD sukelta piroptozė apibrėžiama kaip priklausoma nuo uždegimo, atsižvelgiant į tai, kad kaspazės-1/4 /5/11 aktyvuoja įvairūs uždegimai. Naujausi tyrimai atskleidė, kad GSDMD skilimą taip pat gali sukelti neutrofilų elastazė senstančių neutrofilų12 ir kaspazė-8 makrofaguose Yersinia infekcijos metu.13,14

GSDME, kito gasderminų šeimos nario, genetinė mutacija pirmiausia buvo nustatyta kaip autosominio dominuojančio nesindrominio klausos praradimo žmonėms priežastis.15 Naujausi tyrimai atskleidė GSDME vaidmenį piroptozėje.16,17 GSDME yra labai išreikštas įvairių rūšių normalūs audiniai; tačiau daugumoje naviko ląstelių jis nutildomas dėl promotoriaus hipermetilinimo, o jo ekspresijos moduliavimas DNR metiltransferazės inhibitoriumi pagerintų chemoterapijos jautrumą.17 Skirtingai nuo GSDMD, GSDME suskaidoma į GSDME-C ir GSDME-N, veikiant aktyvuotai kaspazei{{6 }} ir nepriklauso nuo uždegimo formavimosi. GSDME tarpininkaujama piroptozė atsiranda pasroviui nuo mitochondrijų apoptozinio kelio, o didelė GSDME ekspresija ir nuolatinis mitochondrijų pralaidumas pakeistų ląstelių mirties būdą nuo apoptozės į piroptozę.18

Kiti gasderminų šeimos nariai, įskaitant GSDMA, GSDMB ir GSDMC, turi labai konservuotus gasdermin-N ir gasdermin-C domenus su GSDMD ir GSDME.19 GSDMB gali skaidyti ir aktyvuoti granzimas A iš citotoksinių limfocitų.20 Neseniai atliktas tyrimas parodė. kad užprogramuotas mirties ligandas 1 pakeitė naviko nekrozės faktorių (TNF) ir sukeltą apoptozę į piroptozę vėžio ląstelėse, ir tai buvo tarpininkaujama sustiprinant GSDMC geno transkripciją. GMC aktyvacija buvo sukelta kaspazės -8 po gydymo TNF-a hipoksijos sąlygomis.21 Tačiau mechanizmas, kuriuo GSDMA būtų aktyvuotas, lieka neištirtas.

Signalizacijos keliai

GSDMD sukelta piroptozė. GSDMD tarpininkaujama piroptozė inicijuojama atpažįstant su patogenais susijusius molekulinius modelius (PAMP) ir su pažeidimais susijusias molekulinių modelių molekules (DAMP) ir vėliau suaktyvinant uždegimą.22 Pirmoji ir plačiausiai ištirta GSDMD sukeltos piroptozės forma yra kanoninis piroptozinis kelias. , taip pat žinomas kaip kaspazės -1 priklausomas kelias. Kaspazė-1 jau seniai buvo susijusi su ląstelių mirtimi, kuri anksčiau buvo klaidingai laikoma apoptoze23,24 ir nekroptoze.25 2001 m. PCD forma, kurioje dalyvauja kaspazė-1, buvo atskirta nuo apoptozės ir nekroptozės pagal uždegiminį atsaką. ir būdinga morfologija, įskaitant ankstyvą membranos vientisumo praradimą.26,27

Reaguodami į patogeno invaziją arba šeimininko imunologinį iššūkį, modelio atpažinimo receptoriai (PRR) suvokia ir PAMP, ir (arba) DAMP. Kanoniniame piroptoziniame kelyje keletas PRR, pvz., nėra į melanomą 2 (AIM2) panašiuose receptoriuose (ALR), nukleotidus surišančiuose oligomerizacijos domenuose (NOD) panašiuose receptoriuose (NLR) arba pirino baltymuose ir tiltiniuose adapteriuose, pvz., susijusiuose su apoptoze. į dėmelius panašūs baltymai (ASC), surinktų kelių baltymų platformą (ty uždegiminę), kuri įdarbintų pro-kaspazę{10}} ir tada generuotų aktyvią kaspazę-1.28 Išimties tvarka NLRC4 gali prisijungti prie narių apoptozę slopinančių baltymų (NAIP) šeimos NLR, o ne ASC, kad susidarytų uždegimas, o vėliau aktyvuotų prokaspazę-1.29 Aktyvuota kaspazė-1 apdoroja pro-IL-1b. ir pro-IL-18 į subrendusias formas30, kurios suteikia piroptozei priešuždegiminių funkcijų, skiriant ją nuo apoptozės. Lygiagrečiai su uždegiminių citokinų procesu, aktyvuota kaspazė -1 skaido GSDMD, sudarydama membranos poras22, 31, 32 (1 pav.). Membranos porų susidarymas sukelia ląstelės membranos vientisumo sutrikimą, uždegiminio intraląstelinio turinio išsiskyrimą ir galiausiai ląstelių lizę. NLRP3 yra plačiausiai apibūdinama uždegiminė liga.33 NLRP3 reaguoja į įvairius stresus, įskaitant tarpląstelinius patogenus ir necitoplazminius uždegiminius dirgiklius.34 NLRP3 aktyvinimo tema sulaukė daug dėmesio, o mokslininkai pasiūlė įvairius mechanizmus, įskaitant oksiduotą. mitochondrijų DNR, mitochondrijų reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) susidarymas, kalio išsiskyrimas iš ląstelės ir katepsino išsiskyrimas po lizosomų destabilizacijos.35 Nepaisant daugelio metų intensyvių pastangų, tikslūs NLRP3 aktyvacijos mechanizmai vis dar diskutuojami. Įdomu tai, kad NLRP3 gali sukelti nekroptozės signalizacija, o tai rodo galimą nekroptozės ir piroptozės susikirtimą. AIM2 uždegimas elgiasi kitaip nei NLR uždegimas, nes gali atpažinti ir surišti citozolinę dsDNR, kuri gali išsiskirti patogeno infekcijos metu39, 40 arba susidaryti naviko ląstelėse.41,42

Nekanoniniame piroptoziniame kelyje kaspazė -11 (pelėms) ir kaspazės -4/5 (žmonėms) yra atsakingos už GSDMD skilimą (1 pav.). 2011 m. Kayagaki ir kt.43 pranešė, kad kaspazės -11, bet ne kaspazės-1 praradimas gali blokuoti IL-1b brendimą ir sekreciją, sukeltą gramneigiamų bakterijų, taip apsaugodamos peles nuo endotoksinio poveikio. šokas. Tolesni tyrimai atskleidė, kad lipopolisacharidas (LPS), pagrindinis gramneigiamų bakterijų toksinas, yra nekanoninio uždegimo sukėlėjas.44,45 Nepriklausomai nuo PRR, pati kaspazė-11 gali tiesiogiai atpažinti LPS, prisijungdama prie lipidų. LPS.46 aktyvuotos kaspazės-11 komponentas galiausiai suskaidė GSDMD, kad sukeltų piroptozę, panašią į kanoninį kelią. Pastaruoju metu buvo įrodyta, kad žmogaus kaspazė{17}}/5 atlieka tokią pat funkciją kaip pelės kaspazė-11. Poelzl ir kt.47 pranešė, kad tirozino kinazė 2, su citokinų receptoriais susijusi kinazė, gali veikti kaip esminis kaspazės -11 reguliatorius ir leisti nekanoninį uždegiminį aktyvavimą endotoksemijos metu.

Be šių kanoninių ir nekanoninių piroptozinių būdų, naujausi tyrimai atskleidė naują GSDMD sukeltos piroptozės šviesą. Kambara ir kt. nustatė, kad z-YVAD-fmk, kaspazės inhibitorius, nesugebėjo blokuoti neutrofilų lizato sukelto GSDMD skilimo, o tai rodo, kad GSDMD skilimas neutrofilų lizatu gali būti nepriklausomas nuo kaspazės.12 Jie taip pat nustatė, kad neutrofilų serino proteazė GSDclea yra GSDclea ELANE. neutrofilų. Orning ir kt.13 ir Sarhan ir kt.14 padarė didelį atradimą apie naują GSDMD skilimo formą, kurią Yersinia infekuotuose makrofaguose sukelia kaspazė-8. Šios dvi grupės parodė, kad transformuojančios augimo faktoriaus (TGF)b kinazės (TAK1) slopinimas Yersinia infekcijos metu paskatintų ląstelių mirties komplekso, sudaryto iš RIPK1 ir kaspazės-8 susidarymą, ir paskatintų GSDMD skilimą. makrofaguose. Be to, Demarco ir kt. 48 atskleidė kaspazės -8 dalyvavimo GSDMD skilime detales ir pateikė įtikinamų įrodymų, kad nuo kaspazės-8 priklausomas GSDMD aktyvinimas skatintų TNF-a sukeltą mirtingumą nepriklausomai nuo uždegimo aktyvacijos.

GSDME tarpininkaujama piroptozė. Skirtingai nuo kitų kaspazių šeimos narių, kaspazė-3, GSDME skeltuvas, jau seniai apibrėžiama kaip pagrindinė tiek vidinių, tiek išorinių takų apoptotinė vykdytoja. GSDME sukelta piroptozė turi tuos pačius prieš srovę esančius efektorius su apoptoze, kurioje mitochondrijų pažeidimas vaidina lemiamą vaidmenį (1 pav.). GSDME per didelė ekspresija naviko ląstelėse pakeičia chemoterapijos sukeltą apoptozę į piroptozę.17 Priešingai, panaikinus GSDME geno ekspresiją, makrofagai lieka apoptozinėje fazėje, kuriai būdingas membranos burbuliavimas ir apoptozinis kūno formavimasis, užuot patekę į piroptozinę fazę, kuriai būdinga. membranos patinimas ir balionavimas.16 Be GSDME ekspresijos įtakos, Xu ir kt.18 nustatė, kad nuolatinis mitochondrijų pralaidumo perėjimas gali paskatinti Apaf{7}}kaspazės-4/11 piroptosomos, kuri sukelia GSDME- priklausoma piroptozė, o mitochondrijų išorinės membranos pralaidumas skatina apoptosomos susidarymą, kad sukeltų apoptozę. Prieštaringai, kiti mokslininkai pranešė, kad mitochondrijų išorinės membranos pralaidumas, kurį sukelia BAX / BAK aktyvacija49 arba Tom20 / BAX surinkimas50, taip pat sukelia nuo GSDME priklausomą piroptozę naviko ląstelėse. Be to, GSDME-N gali pralaidinti mitochondrijas, atpalaiduoti citochromą c iš mitochondrijų ir sustiprinti kaspazės -3 aktyvaciją, sudarydama savaime stiprėjančią teigiamą nukreipimo į priekį kilpą.51

Piroptozė sergant inkstų liga

Pastaraisiais metais piroptozinių signalizacijos takų atradimas praplėtė mūsų supratimą apie inkstų ligų patogenezę, be apoptozės. Piroptozė, atsiradusi kaip įgimto imuninio atsako efektorinis mechanizmas, pirmiausia buvo pastebėta makrofaguose ir kituose fagocituose.52 Buvo dedama daug pastangų siekiant nustatyti sumanytojų, ypač GSDMD ir GSDME, pasiskirstymą ir raišką įvairiuose audiniuose ir ląstelių tipuose. parodė, kad piroptozė neapsiriboja fagocitais.5 Įvairiųinkstasligųsukeltas mikrobinių ir nemikrobinių dirgiklių dažniausiai būdingas inkstų ląstelių žūtis ir suaktyvėjęs imuninis atsakas. Kai kurie eksperimentai parodė, kad piroptozė atsiranda nuolatinėse inkstų ląstelėse ir labai prisideda prie įvairių inkstų ligų vystymosi. Tolesni tyrimai išaiškino, kad kaulų čiulpų kilmės infiltruojančių imuninių ląstelių piroptozė, kurią sukėlė inkstų ląstelių mirtis, gali pabloginti ir išlaikytisužalojimasišinkstas. Naujausi tyrimai dar labiau išaiškino piroptozės ir susijusių uždegiminių signalų perdavimo takų vaidmenį kelių tipųinkstasligųįskaitant ūminįinkstassužalojimas, diabetinė inkstų liga, kristalų sukeltainkstasligair alotransplantato pažeidimas persodinus inkstus. (1 lentelė) (2 pav.)

Ūminis inkstų pažeidimas (AKI)

Ląstelių mirtis yra pagrindinis patologinis įvykis vystantis AKI. Anksčiau buvo manoma, kad apoptozė yra atsakinga už AKI patogenezę.53 Tačiau farmakologinis apoptozinių signalizacijos takų slopinimas nepavyko veiksmingai užkirsti kelio ar palengvinti AKI. Naujausi pasiekimai atskleidė piroptozės vaidmenį AKI. 2018 m. Zhang ir kt.54 pranešė, kad kaspazės -4/5/11 reikalingos kontrasto sukeltai kanalėlių epitelio ląstelių žūčiai. Jie taip pat parodė, kad šios uždegiminės kaspazės buvo atsakingos už GSDMD ir IL-1b skilimą pažeistose kanalėlių epitelio ląstelėse, o tai atskleidė reikiamą epitelio piroptozės vaidmenį kontrasto sukeltame AKI. Miao ir kt.55 aptiko suskaldytą GSDMD fragmentą, atlikdami viso inkstų lizato Western blot analizę tiek cisplatinos sukeltuose, tiek išemijos reperfuzijos sukeltuose AKI modeliuose. Kaspazės{12}} arba GSDMD pašalinimas reikšmingai apsaugojo peles nuo cisplatinos sukeltos AKI, tačiau ši analizė nebuvo atlikta naudojant išemijos-reperfuzijos (I/R) modelį. Autoriai taip pat pastebėjo GSDMD-N perkėlimą į plazmos membraną, skatinamą kaspazės-11. Konstruktyvus šio darbo komentaras, kurį pateikė Tonnus ir kt.56, leidžia manyti, kad galimas GSDMD-N taikinys ant tarpląstelinių membranų ir daugiau darbo su suskaidyto GSDMD fragmento pasiskirstymu tarpląsteliniame sluoksnyje buvo reikalingas norint suprasti potencialiai svarbų porų susidarymą ląstelėje. organelės. Papildomi tyrimai patvirtino GSDMD sukeltos piroptozės indėlį į cisplatinos sukeltą AKI.57 Mūsų ankstesnis tyrimas parodė, kad GSDMD sukelta piroptozė sinergizuojama su RIPK3/MLKL sukelta nekroptoze, kad sustiprintų uždegiminius signalus ir sustiprintų audinių pažeidimus sepsio procese.58 nustatyta kumuliacinė apsauga nuo sepsio, kurį sukėlė aklųjų žarnų perrišimas ir punkcija pelėms po bendro Gsdmd ir Ripk3 (arba Mlkl) ištrynimo. Šios dvi nekrozės formos bendradarbiavo, kad prisidėtų prie ūminio audinių pažeidimo, įskaitant inkstus, plaučius, kepenis ir žarnas, ir sisteminę koaguliaciją sepsio gyvūnų modelyje. Mūsų kaulų čiulpų transplantacijos tyrimai parodė, kad nekroptozė ir piroptozė tiek mieloidinėse, tiek nemieoidinėse ląstelėse labai prisidėjo prie sepsio progresavimo. Didėja susidomėjimas skirtingų ląstelių mirties būdų bendru poveikiu vienai patologinei būklei.59–61 Kitame sepsio krešėjimo kaskadų tyrime taip pat pabrėžtas pagrindinis kaspazės -11/ GSDMD sukeltos piroptozės vaidmuo inicijuojant. išplitusios intravaskulinės koaguliacijos (DIK), suteikiančios tvirtus įrodymus mūsų išvadoms.62 TNF-a, taip pat didelio mobilumo grupės dėžutės baltymo 1 (HMGB1) slopinimas gali neigiamai kontroliuoti GSDMD sukeltą piroptozę ir užtikrinti apsauginę funkciją. poveikis AKI ir ūminiam kepenų pažeidimui, kurį sukelia sepsis, apibrėžiant šį piroptozinį kelią reguliavimo požiūriu.63

Neseniai atliktas mūsų tyrimų grupės tyrimas atskleidė, kaip GSDME sukelta piroptozė paskatino šlapimtakių obstrukcijos sukeltą inkstų kanalėlių pažeidimą ir vėlesnę inkstų fibrozę.64 Pirmiausia nustatėme padidintą Casp3 ir GSDME ekspresijos ir aktyvacijos reguliavimą užsikimšusiame vienpusio šlapimtakio inkste. obstrukcijos (UUO) modelis, rodantis, kad GSDME sukelta piroptozė yra susijusi su tokio tipo inkstų pažeidimu. Toliau patvirtinome, kad GSDME sukelta piroptozė iš tikrųjų buvo atsakinga už AKI po UUO ir vėlesnę nefropatiją naudojant Gsdme / ir Casp 3- / - peles. Kaulų čiulpų transplantacijos tyrimai parodė, kad GSDME tarpininkaujama piroptozė kaulų čiulpų kilmės infiltruojančiose imuninėse ląstelėse nebuvo atsakinga už obstrukcinės nefropatijos patogenezę. Inkstų kanalėlių ląstelėms (RTC) ir hematopoetinėms ląstelėms specifinėms kaspazės 3-trūkumo pelėms buvo sukurtos siekiant dar labiau patikrinti, ar GSDME sukelta piroptozė pasireiškia RTC, bet ne infiltruojančiose imuninėse ląstelėse, ir daugiausia prisideda prie inkstų pažeidimo progresavimo. ir šlapimtakių obstrukcijos sukelta fibrozė. Norėdami ištirti uždegiminius molekulinius mechanizmus šiame procese, stebėjome uždegiminių ląstelių infiltraciją ir uždegimą skatinančių citokinų gamybą inkstuose. Rezultatai parodė, kad kanalėlių ląstelių piroptozė gali skatinti HMGB1 sekreciją ir makrofagų bei neutrofilų įdarbinimą po UOO. Pažymėtina, kad kiti tyrimai parodė, kad GSDME sukelta piroptozė gali prisidėti prie chemoterapijos vaistų sukelto nefrotoksiškumo.65–66

Verta paminėti, kad, be piroptozės, taip pat buvo pranešta, kad AKI prisideda prie kitų lizinių ląstelių mirties atvejų. Be pirmiau minėto piroptozės ir nekroptozės bendro poveikio sepsio sukeltam AKI, vis daugiau įrodymų patvirtina pagrindinį nekroptozės vaidmenį AKI, kurį sukelia tam tikri dirgikliai. Linkermann ir kt.67 nustatė reikšmingą nekroptozės vaidmenį išemijos ir reperfuzijos sukeltai ir cisplatinos sukeltai AKI, nes RIPK3- išmuštos pelės, o RIPK1 kinazės inhibitoriaus nekrostatino (Nec)-1 naudojimas gali susilpninti. inkstų pažeidimas. Mūsų tyrimų grupė įrodė, kad nekroptozė yra pagrindinis proksimalinių kanalėlių ląstelių mirties mechanizmas sergant cisplatinos sukeltu nefrotoksiniu AKI.68 Mūsų duomenys parodė, kad bet kurio iš pagrindinių nekroptozinio kelio komponentų (RIPK1, RIPK3 arba MLKL) slopinimas genu. nokautas arba cheminis inhibitorius, gali sumažinti cisplatinos sukeltą proksimalinių kanalėlių pažeidimą pelėms. Priešingai, per didelė RIPK1 arba RIPK3 ekspresija sustiprino cisplatinos sukeltą nekroptozę in vitro . Mes taip pat nustatėme esminį nekroptozės poveikį IR pažeidimo patofiziologijai ir vėlesniam progresavimui į lėtinę inkstų ligą (CKD), kurios metu buvo suaktyvintas NLRP3 uždegimas.69 Ar NLRP3 aktyvinimas nekroptozės būdu gali veikti prieš piroptozinį kelią AKI kol kas neaišku. Be to, keli tyrimai parodė, kad RIPK1 yra reikšmingas NF-jB aktyvinimo veiksnys, veiksmingas NLRP3 paleidiklis. Yersinia užkrėstuose makrofaguose RIPK1 teigiamai kontrolė kaspazės-8-sukeltą GSDMD skilimą, kurio metu buvo slopinama RIPK3/MLKL tarpininkaujama nekroptozė.13 Tačiau RIPK1-kaspazės-8-GSDMD ašis inkstų ląstelėse neaptikta. Buvo pranešta, kad ferroptozė dominuoja sergant tam tikromis AKI formomis, įskaitant cisplatinos sukeltą inkstų pažeidimą70 ir rabdomiolizę.71–72 Tonnus ir kt.73 nustatė, kad pagrindinių ferroptozės stebėjimo sistemų disfunkcija padidintų pelių jautrumą kanalėlių nekrozei AKI metu. Martin-Sanchez, D. ir kt.74 ištyrė ląstelių mirties takų laiką AKI vystymosi metu ir nustatė, kad ferroptozė ir nekroptozė atitinkamai sukėlė pirmąją ir antrąją ląstelių mirties bangas folio rūgšties (FA) sukeltame AKI. Buvo įrodyta, kad ferroptozė sukėlė FA sukeltą AKI, o nekroptozė leido AKI išlikti. ROS, gaminamas mitochondrijose oksidacinio fosforilinimo metu arba esant endoplazminio tinklo (ER) stresui, skatina lipidų peroksidaciją – pagrindinį ferroptozės procesą – ir sąveikauja su glutationo (GSH) – glutationo peroksidazės 4 (GPX4) sistema, kuri stipriai užkerta kelią ferroptozei. Nors trūksta tvirtų įrodymų apie išsamų ryšį tarp ferroptozės ir kitų PCD, mitochondrijų pažeidimai ir ROS susidarymas ferroptozėje suteikia galimų užuominų apie jos susikirtimą su nekroptoze ir piroptoze (3 pav.).

Diabetinė inkstų liga (DKD) DKD yra gliukozės sukeltas patogenezinis procesas, vykstantis diabetu sergančių pacientų inkstuose. Pagrindiniai veiksniai, reguliuojantys DKD, įskaitant pernelyg didelį gliukozės srautą, pažangius glikozilinimo galutinius produktus (AGE) ir ROS, piroptozės procese atlieka esminius vaidmenis kaip uždegimo induktoriai arba signalizacijos kelio reguliatoriai.75 Tarp įvairių uždegiminių ligų gali sukelti piroptozę, NLRP3 buvo intensyviausiai tiriamas sergant DKD. Panašūs į rinkliavas receptoriai (TLR)2 ir TLR4, PRR prieš NLRP3 aktyvaciją, gali būti reguliuojami dėl didelio gliukozės kiekio, o cukriniu diabetu sergantiems pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, periferiniame kraujyje labai padidėja TLR2 ir TLR4 mRNR ekspresija.76 TLR2 ir TLR4 stimuliavimas yra būtinas NLRP3 aktyvacijai.77–78 Tioredoksinu sąveikaujantis baltymas (TXNIP) priklauso tioredoksino sistemai ir gali jungtis prie tioredoksino (TRX), sumažindamas TRX slopinamąjį poveikį oksidaciniam stresui.79 Gerai nustatyta, kad TXNIP veikimas yra labai svarbus NLRP3 aktyvavimui. ir destruktyvus ląstelių atsakas į įvairius DAMP, įskaitant piroptozę.80–82 Diabeto inkstuose yra padidėjusi TXNIP ekspresija, o TXNIP slopinimas susilpnina inkstų pažeidimą, kurį sukelia didelis gliukozės kiekis, todėl TXNIP yra galimas DKD gydymo taikinys.83,84 ROS buvo pasiūlyta kaip bendras NLRP3 aktyvinimo signalas ir gali suaktyvinti NLRP3 įvairiais būdais, tarp kurių NF-jB kelias yra plačiausiai ištirtas.85 NLRP3 uždegimas gali būti veiksmingai oligomerizuotas į aktyvią formą naudojant ROS suaktyvintą NF-jB signalizacijos kelią.{27}}–88 Sergant DKD, ROS/NF-jB /NLRP3 kelio slopinimas sumažina uždegiminį atsaką ir kontroliuoja progresuojančio inkstų vystymąsi. 89,90 ER stresas buvo nustatytas kaip dar vienas NLRP3 uždegimo veiksnys.91,92 Hiperglikemija gali sukelti ER stresą podocituose, kanalėlių epitelio ląstelėse ir mezangialinėse ląstelėse.93–95 Po aktyvavimo NLRP3 skatina uždegiminius atsakus apdorojant kaspazė-1, IL-1b ir IL-18, kurios prisideda prie DKD progresavimo. Naujausi tyrimai parodė, kad slopinant NLRP3/kaspazės{43}}sukeliamą piroptozę, sušvelninami patologiniai cukrinio diabeto inkstų pokyčiai, o tai rodo jo terapinį potencialą sergant DKD.96–98.

Piroptozė skirtingose ​​​​inkstų ląstelėse prisideda prie DKD vystymosi. Glomerulinio endotelio sutrikimas keičia glomerulų pralaidumą ir atsiranda ankstyvoje DKD stadijoje. Konfokalinės mikroskopijos metodu buvo pastebėtas dalinis NLRP3 arba suskilusios kaspazės -1 kolokalizavimas su glomerulų endotelio ląstelėmis diabetu sergančių žmonių arba pelių inkstų histologinėse pjūviuose.98 Tolesnis tyrimas patvirtino didelės gliukozės sukeltą glomerulų endotelio ląstelių pažeidimą dėl GSDD sukeltos pyroptos. 99 Podocitai buvo laikomi „silpniausia DKD vystymosi grandimi“100, o jų ląstelių skaičius labai koreliuoja su diabetu sergančių pacientų albuminurija.101 Podocitų praradimas yra DKD progresavimo reiškinys, o buvo pranešta apie piroptozę. yra vienas iš svarbiausių podocitų praradimo mechanizmų. Genetinė TXNIP ištrynimas arba NADPH oksidazės slopinimas, siekiant sumažinti ROS, kurie abu neigiamai kontroliuoja NLRP3 aktyvaciją, žymiai susilpnina didelio gliukozės kiekio sukeltą podocitų pažeidimą, o tai leidžia suprasti piroptozės vaidmenį diabeto podocitų praradime.102 Liu ir kt.103 nustatė padidėjusį kaspazės-1 aktyvumą ir padidėjusį IL-1b ir IL-18 kiekį podocituose, paveiktuose daug gliukozės, o Li ir kt.104 aptiko suskaldytą GSDMD-N daug gliukozės pažeistuose podocituose, suteikia daugiau patikimų įrodymų apie piroptozę diabetiniame podocite. Verta paminėti, kad nekanoninis piroptozinis kelias taip pat prisideda prie podocitų pažeidimo sergant DKD, kai procese dalyvauja kaspazė-11/4.105 Nors kažkada buvo manoma, kad kanalėlių disfunkcija atsirado vėlesnėje DKD stadijoje ir išsivystė. Dėl glomerulų pažeidimo vis daugiau tyrimų ginčija šią hipotezę, kuri atskleidė, kad kanalėlių pažeidimas gali būti stebimas ankstyvoje DKD stadijoje ir netgi vaidina lemiamą vaidmenį.106 107 db/db pelių inkstuose ir sergant HK -2 ląstelės, veikiamos didelės gliukozės koncentracijos sąlygomis, buvo pastebėta, kad ROS/TXNIP/NLRP3/IL-1b ašis buvo žymiai sureguliuota, o šios ašies blokavimas sumažintų kanalėlių pažeidimą.108 Wang ir kt.109 atrado kad TLR4/NF-jB ir GSDMD-N ekspresija padidėjo HK-2 ląstelėse esant aukštai gliukozės atmosferai ir TLR4/NF-jB signalizacijos slopinimui sumažino kanalėlių ląstelių kaspazę-1/ GSDMD sukeltą piroptozę, tai rodo, kad TLR4 / NF-jB sukelta piroptozė dalyvavo t diabetinis kanalėlių pažeidimas. Pažymėtina, kad piroptozė gali būti ne vienintelis svarbus ląstelių mirties kelias DKD. Daugeliu atvejų buvo ištirta ferroptozė, nekroptozė111 ir apoptozė112. Tačiau aiškus skirtumas ir (arba) ryšys tarp skirtingų ląstelių mirties būdų vystant DKD nebuvo visiškai apibrėžtas.

Kristalų sukelta inkstų liga

Priklausomai nuo kristalų nusėdimo lokalizacijos ir dinamikos, kristalai gali sukelti inkstų pažeidimus, nuo lengvo / trumpalaikio iki sunkaus / nepataisomo. Nepaisant didelių mokslinių tyrimų pastangų, kristalų sukeltų inkstų ligų molekuliniai mechanizmai iš esmės nežinomi. Proveržio tyrimas atskleidė, kad kristalai gali paskatinti NLRP3 aktyvavimą, ir įrodė esminį uždegimo vaidmenį esant kristalų sukeltai disfunkcijai ar ligoms.113 Vėliau buvo sukurta NLRP3/kaspazės-1/IL-1b ašis. nustatyta kaip pagrindinė oksalatinės nefropatijos114 ir kalcio oksalato nefropatijos115 išsivystymo priežastis, o kristalų sukeltos inkstų ligos tyrimų taškas perkeliamas nuo kristalų sankaupų prie uždegiminių reakcijų. Inkstų arterijose ir kanalėliuose nusėdantys kristalai gali suaktyvinti NLRP3 uždegimą ir sukelti nuo IL- 1b priklausomą uždegimą. Cholesterolio kristalai yra labiausiai paplitęs renovaskulinių kristalopatijų pažeidimo kaltininkas. Dowell ir kt.116 atrado, kad cholesterolio kristalai gali suaktyvinti NLRP3 uždegimą ir skatinti IL-1b gamybą makrofaguose, o tai yra svarbiausia kristalų sukeltos aterosklerozės patogenezėje. Vamzdinės kristalopatijos, atsirandančios dėl kristalų nusodinimo kanalėlių spindyje, gali paskatinti ir AKI, ir lėtinius inkstų pažeidimus.117 NLRP3 uždegiminės ligos yra labai susijusios su AKI ir CKD, kurias sukelia vamzdinių kristalų nusėdimas. Liu ir kt.118 aptiko padidėjusį GSDMD ir IL-18 ekspresiją kanalėlių ląstelėse, veikiamose kalcio oksalato kristalų, skysčių chromatografijos ir masės spektrometrijos pagrindu naudojant tandeminę masės žymę, žyminčią kiekybinę proteominę analizę ir nustatę uždegiminę piroptoze susijusį biologinį elgesį. Genų ontologija ir Kioto genų ir genomų sodrinimo analizės enciklopedija. Kiti rezultatai patvirtino NLRP3 aktyvaciją ir nuo GSDMD priklausomą piroptozę kanalėlių epitelio ląstelėse kalcio oksalato kristalų sukeltuose modeliuose. Ding ir kt.119 taip pat aptiko padidėjusį NLRP3 baltymų kiekį pelių, sergančių glioksilato sukelta nefrolitiaze, inkstų homogenatuose ir HK-2 ląstelėse, paveiktose kalcio oksalato monohidrato kristalų. Tuo pačiu metu padidėjęs IL-1b ir GSDMD baltymų ekspresijos lygis buvo pastebėtas kanalėlių epitelio ląstelėse, išskirtose iš glioksilatu gydytų pelių inkstų, ir tai patvirtina mintį, kad kristalais veikiamose kanalėlių ląstelėse įvyko nuo GSDMD priklausoma piroptozė. Daugybė eksperimentų parodė, kad imuninėse ląstelėse, įskaitant makrofagus ir dendritines ląsteles, kristalai suaktyvina NLRP3 įvairiais būdais, 120–122 tai buvo patvirtinta esant kristalų sukeltai nefropatijai.115 119 Kristalai, nusėdantys kanalėliuose, taip pat sukelia nuolatinius dirgiklius, skatinančius vystymąsi ir CKD progresavimas. Knauf ir kt.114 parodė, kad pelių, sergančių oksalatine nefropatija, NLRP3-IL-1b ašis buvo sureguliuota, o NLRP3-/- pelės buvo visiškai apsaugotos nuo progresuojančio inkstų nepakankamumo, kurį sukelia šėrimas. su dieta, kurioje yra daug tirpaus oksalato. Kitas Mulay ir kt. atliktas novatoriškas tyrimas115 pavaizdavo gilesnę sceną, kurioje inkstų nepakankamumas dėl oksalatinės nefropatijos labai priklausė nuo NLRP3/ASC/kaspazės-1/IL-1b ašies. Tačiau su kristalais susijusios inkstų fibrozės procese nebuvo tiesiogiai aptiktas GSDMD skilimas. Pažymėtina, kad buvo pranešta, kad kitos PCD formos, įskaitant RIPK{50}}MLKL nekroptozinį kelią123,124 ir ferroptozę125, prisideda prie kristalų sukelto inkstų pažeidimo. Vis dar tiriama, ar šios skirtingos ląstelių mirtys yra bendros, ar nepriklausomos. Taip pat labai domina kristalų tipo ir dinamikos poveikis inkstų ląstelių likimui.

Allografto pažeidimas persodinant inkstus

Inkstų transplantacija išlieka optimaliu pasirinkimu pacientams, sergantiems galutinės stadijos inkstų liga (ESRD). Atsižvelgiant į tai, kad pastaraisiais dešimtmečiais daugėja gyventojų, kuriems reikia inkstų transplantacijos, vis didesnis dėmesys skiriamas donorų ir recipientų transplantato pažeidimams. HMGB1 gali išsiskirti iš ląstelių, kuriose vyksta piroptozė.3 Kru¨ger ir kt.126 nustatė, kad mirusių, bet ne gyvų donorų inkstų kanalėliai nusidažė teigiamai HMGB1. Jie taip pat parodė, kad HMGB1 gali stimuliuoti priešuždegiminius atsakus per TLR4, kuris prisidėjo prie transplantato uždegimo ir sterilaus sužalojimo po konservavimo ir transplantacijos šaltyje. Thierry ir kt.127 nustatė padidėjusį šlapimo HMGB1 kiekį vos 30 minučių po reperfuzijos po žmogaus inksto transplantacijos ir išnagrinėjo galimą jo, kaip įgimto imuninio tarpininko, vaidmenį tokio pažeidimo atveju. Buvo pranešta, kad uždegiminių citokinų IL-1b padaugėja nuo smegenų mirusių organų donorų 128 129, o tai galbūt rodo piroptozės dalyvavimą organų pažeidimo procese. Tyrėjai dėjo daug pastangų, kad ištirtų uždegiminį aktyvavimą esant alotransplantato disfunkcijai. Design ir kt.130 nustatė, kad genetiniai NLRP3 geno variantai turi įtakos ūmaus atmetimo rizikai po inksto transplantacijos. Wu ir kt.131 parodė, kad pelės, kurioms trūksta TLR adapterio baltymo MyD88, buvo apsaugotos nuo ūminio ir lėtinio transplantato atmetimo ir padidino jų išgyvenamumą po transplantacijos, palyginti su laukinio tipo kontrolinėmis grupėmis. Kitas tyrimas parodė, kad donoro MyD88 trūkumas slopina uždegiminę citokinų ekspresiją ir ER stresą ir buvo susijęs su pagerėjusia transplantato funkcija ir ilgesniu transplantato išgyvenimu.132 Be to, neseniai atliktas tyrimas atskleidė, kad NLRP3 inhibitorius Mcc950 gali palengvinti kanalėlių pažeidimus ir pagerinti transplantato funkciją inkstuose. transplantacijos modelis. Po gydymo Mcc950 buvo pastebėtas sumažėjęs kaspazės -1 aktyvavimas ir GSDMD-N lygis.133 Šie rezultatai rodo piroptozės dalyvavimą alotransplantato pažeidime persodinant inkstus.

Galimos terapijos, skirtos inkstų ligos piroptozei

Piroptozės slopinimas Atsižvelgiant į svarbų piroptozės vaidmenį sergant vidaus ligomis, šio proceso moduliavimas kelia didelį susirūpinimą. Galimi taikiniai piroptotikoje

kelias apima uždegimines ligas, kaspazes, pagrindinius protus ir IL{0}}b (4 pav.). Nekrozės uždegimas, kurį sukelia imuninis atsakas į nekrozę, įskaitant nekroptozę, ferroptozę ir piroptozę, sukelia audinių pažeidimus. Linkermann ir kt. 134 135 pabrėžė klinikinę nekrouždegiminio poveikio inkstų pažeidimo atveju reikšmę. Tam tikri dirgikliai gali sukelti daugiau nei vieną ląstelių mirties kelią sužalojimo ląstelėse ir audiniuose, o kombinuotų tikslinių strategijų potencialas skirtinguose ląstelių mirties keliuose sulaukė didesnio susidomėjimo.

Nukreipimas į NLRP3 uždegimą. NLRP3 uždegiminės ligos yra prieš kaspazės -1/ GSDMD sukeltą piroptozę, o buvo sukurti keli vaistai, nukreipti į NLRP3, turintys skirtingus slopinimo mechanizmus.136 Mcc950 yra stiprus ir selektyvus mažos molekulės NLRP3 inhibitorius, kurio terapinis potencialas buvo įvertintas keliuose tyrimuose. Su NLRP3-susiję sindromai.137 Pelių kristalinės nefropatijos modelyje, kurį sukėlė dieta, kurioje gausu oksalato ar adenino, Mcc950 žymiai sumažino uždegiminį inkstų dendritinių ląstelių aktyvavimą ir vėlesnį IL-1b ir IL{{13} } gamyba. Šis NLRP3 inhibitorius taip pat veiksmingai užkirto kelią kristalų sukeltai inkstų fibrozei.138 BAY 11-7082, kuris iš pradžių buvo pranešta, kad slopina IjBa fosforilinimą ir NF jB aktyvaciją139, buvo nustatytas kaip NLRP3 ATPazės inhibitorius. Juliana ir kt.140 išsiaiškino, kad BAY 11-7082 slopino NLRP3 uždegimo aktyvaciją LPS pradiniuose makrofaguose, nepriklausomai nuo jo poveikio NF-jB, ir užkirto kelią NLRP3- sukeltam ASC piroptosomų susidarymui, slopindamas NLRP3 ATPazės aktyvumą. Pelėms, maitinamoms riebia ir daug fruktozės turinčia dieta, BAY 11-7082 sumažino dietos sukeltą NLRP3 uždegiminės raiškos padidėjimą, todėl buvo slopinama kaspazės-1 aktyvacija ir interleukino (IL){{33} }b ir IL-18 gamyba kepenyse ir inkstuose. Lėtinis BAY 11-7082 vartojimas žymiai sumažino dietos sukeltą inkstų pažeidimą, nes pagerino albumino ir kreatinino santykį.141 Diabetinės nefropatijos žiurkės modelyje nustatyta, kad gydymas BAY 11-7082 reikšmingai atkuria inkstų histologinę struktūrą. ir normalizuotas uždegiminių citokinų, įskaitant IL- 1b, lygis, palaikantis BAY 11-7082 renoprotekcinį poveikį DKD.142 b-hidroksibutiratas (BHB), gaminamas energijos trūkumo arba mažai angliavandenių turinčios dietos metu, slopino NLRP3 aktyvaciją. ir užkirto kelią nefrokalcinozės sukeltai inkstų fibrozei.143 Tačiau apsauginis poveikis nebūtinai buvo susijęs su intrarenaliniu IL-1 išsiskyrimu, o ar BHB veikia piroptozę, dar reikia išsiaiškinti. Buvo pranešta, kad kiti NLRP3 inhibitoriai, įskaitant fluoro fenidoną144 ir tranilastą145, atlieka renoprotekcinį vaidmenį vienpusio šlapimtakio obstrukcijos (UUO) modelyje, o piroptozės molekulinis mechanizmas vis dar neaiškus.

Nukreipimas į piroptozines kaspazes. Piroptozinių kaspazių inhibitoriai buvo intensyviai tiriami. Ac-YVAD-CMK, kaspazės-1 inhibitorius, gali susilpninti inkstų funkcijos sutrikimą pagal AKI žiurkės modelį146 ir sumažinti glomerulų endotelio ląstelių piroptozę diabetinės nefropatijos pelės modelyje.99 VX-765, kita kaspazė{{ 6}} inhibitorius, pakako sumažinti priešuždegiminių makrofagų populiaciją vėlesnėje UUO stadijoje.147 Chu ir kt.148 parodė, kad oksiduotas fosfolipidas 1-palmitoil-2-arachidoninis noil-sn-glicerolis{{ 13}}fosforilcholinas (oksPAPC) gali tiesiogiai jungtis su kaspaze-4 ir kaspaze-11, konkuruoti su LPS jungimu ir dėl to slopinti LPS sukeltą piroptozę, suteikdamas naujų įrodymų apie tikslų oxPAPC vaidmenį atsakant į uždegimą. . oxPAPC ir jo dariniai galėtų suteikti naujų įžvalgų apie terapiją, skirtą nekanoninei piroptozei. Choi ir kt.149 pranešė, kad serpinų šeimos B narys 1 (SERPINB1) apribojo kaspazės aktyvumą -1/4/5/11, slopindamas jų kaspazės įdarbinimo domeno (CARD) oligomerizaciją ir fermentinį aktyvavimą, atskleidžiant naują kontrolinio taško mechanizmą. uždegiminėms kaspazėms. SERPINB1 bendradarbiavo su Forkhead box proteinu O1 (FoxO1), kad sumažintų ROS gamybos sukeltą oksidacinį stresą sergant DKD.150 Tačiau šio kontrolinio taško baltymo terapinis potencialas vis dar tiriamas.

Tikslinis meistras. Planuotojų, kaip piroptozės vykdytojų, identifikavimas suteikia naujų vilčių tikslingai su piroptoze susijusių ligų terapijai. Hu ir kt.151 atliko didelio našumo biocheminį patikrinimą ir nustatė, kad disulfiramas yra veiksmingas GSDMD porų susidarymo inhibitorius. Kitas tyrimas parodė, kad disulfiramas gali sumažinti GSDMD sukeltą mirtingumą nuo pelių sepsio.152 Be to, disulfifiramas taip pat neigiamai kontroliuoja nekroptozę, jungdamasis prie MLKL.153 Disulfiramo saugumo profilis žmonėms buvo gerai ištirtas per šešis dešimtmečius ir šis senas vaistas buvo naudojamas inkstų gydymui. ligos yra daug žadančios. GSDMD gautas inhibitorius, Ac-FLTD-CMK, gali slopinti GSDMD skilimą kaspazėmis-1/4/5/11, tiesiogiai prisijungdamas prie šių kaspazių katalizinės srities, todėl slopina piroptozę pasroviui tiek nuo kanoninių, tiek nuo nekanoninių kelių. .154 2020 m. atliktas tyrimas parodė, kad kalcio (Ca)2 plius antplūdis buvo būtina sąlyga, kad veiktų GSDMD-N ir magnio (Mg)2 plius blokuotas Ca2 plius antplūdis, nes slopina ATP valdomą Ca2 plius kanalą P2X7 ir taip trukdo funkcijai. GSDMD-N ir slopina LPS sukeltą nekanoninę piroptozę. Šie rezultatai rodo galimus klinikinius magnio papildų pritaikymus sepsio gydymui.155

Taikymas IL-1. IL-1 tapo populiaria imunomoduliavimo strategijų, skirtų su uždegimu susijusioms ligoms, tyrimų tašku. Visų pirma, buvo intensyviai tiriamas žmogaus IL-1b monokloninis antikūnas kanakinumabas. CANTOS tyrime (Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study) buvo įvertintas kanakinumabo veiksmingumas 10 061 pacientui, anksčiau patyrusiam miokardo infarktą ir didelio jautrumo C reaktyviojo baltymo lygiui 2 mg/l.156 CANTOS duomenų antrinė analizė parodė. kad IL-1b slopinimas kanakinumabu sumažino didelių nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių dažnį didelės rizikos aterosklerozei sergantiems pacientams, sergantiems LIL, ypač tiems, kurių priešuždegiminis atsakas į pradinį gydymą yra stiprus, o tai rodo priešuždegiminių vaistų kūrimo naudingumą. CKD.157

Sinchronizuotas skirtingų PCD reguliavimas

Pastaruoju metu daugiau dėmesio skiriama įvairių PCD susikirtimui ir koordinavimui sergant tam tikromis ligomis. Buvo atskleistas GSDMD sukeltos piroptozės ir MLKL sukeltos nekroptozės bendras poveikis sergant AKI58 ir uždegiminėmis žarnyno ligomis.59 Be to, naujai atsiradusi koncepcija, vadinama PANoptoze, buvo pasiūlyta bendrai piroptozės, nekroptozės ir apoptozės reguliavimui apibūdinti.158 Z-DNA surišantis baltymas 1 (ZBP1), transformuojantis augimo faktoriaus beta aktyvuota kinazė 1 (TAK1), su FS7-susijusiu ląstelės paviršiaus antigenu (Fas) susijęs mirties domenas (FADD) ir kaspazė-8 gali bendradarbiauti veikia kaip pagrindiniai PANoptosis reguliatoriai, organizuojant daugybę ląstelių mirties būdų. 159, 59–61 Tonnus ir kt.73 sukūrė kombinuotą mažos molekulės inhibitorių (Nec-1f), kuris vienu metu nukreiptas į RIPK1 ir ferroptozę, ir įrodė savo apsauginį poveikį AKI. Šios išvados sudaro pagrindą veiksmingiems terapiniams metodams, nukreiptiems į daugialypius ląstelių mirties būdus sergant inkstų ligomis.

Išvados

Daugybė įrodymų rodo lemiamą piroptozės vaidmenį sergant inkstų liga ir atskleidė daugybę piroptozės veiksnių, tokių kaip NLRP3, kaspazė-1, GSDMD ir IL-1, kurie gali būti modifikuoti genetiškai ir (arba) farmakologiškai terapiniam naudojimui. Įrodyta, kad kanoninė GSDMD sukelta piroptozė atlieka pagrindinį vaidmenį ir turi potencialą kaip terapinis taikinys sergant įvairiomis inkstų ligomis, įskaitant AKI, DKD, kristalų sukeltą inkstų ligą ir transplantato sužalojimą persodinant inkstus. Išvados apie nekanoninę GSDMD sukeltą piroptozę, kurią skatina LPS, atvėrė naują būdą gydyti sepsio sukeltus organų pažeidimus. Ir neseniai atrasta GSDME sukelta piroptozė, kaip pagrindinis AKI reguliatorius ir vėlesnis AKI-CKD progresavimas, suteikia naujų įžvalgų apie AKI valdymą ir CKD prevenciją. Be to, sinchronizuotas kelių ląstelių mirties takų reguliavimas gali turėti naudingesnį poveikį inkstams, nes tam tikri dirgikliai paprastai sukelia daugiau nei vieną mirties kelią.

Nepaisant to, mūsų supratimas apie piroptozę inkstų ligos kontekste vis dar yra ribotas. Paskelbti tyrimai apie piroptozę sergant inkstų ligomis buvo pagrįsti ribotu eksperimentų su gyvūnais ir ląstelėmis skaičiumi. Vis dar reikia atkurti dabartinius duomenis ir perkelti eksperimentinius duomenis į klinikines aplinkybes. Įvairių piroptozinių takų įžvalgos mechanizmai įvairiomis streso aplinkybėmis ir (arba) skirtingų tipų inkstų ląstelėse, taip pat piroptozės ir kitų ląstelių mirties formų skersinis pokalbis ir sąveika vis dar iš esmės nežinomi. Labai svarbu toliau tirti piroptozinius mechanizmus ir įvairių PCD orkestravimą inkstų patofiziologijoje, o tai padėtų išnaudoti tikslinių terapijų potencialą sprendžiant klinikines dilemas ir panaikinant klinikines kliūtis sergant inkstų ligomis.

Iš: „Piroptozė sergant inkstų liga“, autoriusYujia Wang, Yinshuang Li ir Yanfang Xu1

---Journal of Molecular Biology