Susisiekite:jerry.he@wecistanche.com

Michailas V. Blagosklonny

Cistanche turi senėjimą stabdantį poveikį

2007 m. pateikiau patentinę paraišką, teigdama, kad vietinis rapamicinas (pvz., kremo ar tepalo pavidalu)

https://patents.google.com/patent/WO2008022256A2/engali būti naudojamas profilaktikai ir gydymuiodasenėjimo. Galimos indikacijos yra įvairių tipų su amžiumi susijusios dėmės, raukšlės, fotosenėjimasodair kitos su amžiumi susijusios odos ligos. Patentas nebuvo suteiktas, taip pat kosmetikos įmonės nebuvo suinteresuotos siekti šios produktų kūrimo krypties. Ląstelių senėjimas tradiciškai buvo laikomas augimo sustabdymu. Atrodė keista, kad rapamicinas, augimą stabdantis vaistas, gali slopinti ląstelių senėjimą. Nepaisant to, tai veikia, nes iš tikrųjų senėjimas yra augimo tęsinys, kai tikrasis augimas neįmanomas [1]; kitaip tariant, senėjimas yra „suktas“ augimas [2]. Šiuos teiginius neseniai patvirtino Chung ir kt. atliktas klinikinis tyrimas. [3], kurį aptarsiu vėliau.

Net 2007 m. rapamicino vietinio vartojimo idėja nebuvo nauja [4, 5]. (Mano paraiškoje buvo nauja idėja naudoti vietinį rapamiciną kaippriešsenėjimovaistas skirtassenėjimo oda[1]). Iki šiol buvo sukurta daugybė straipsnių, kuriuose aprašomas rapamicino (sirolimuzo) terapinis naudojimas pacientams, sergantiems tokiomis odos ligomis kaip limfmazgiai, kraujagyslių anomalijos, veido angiofibroma ir psoriazė [6- 13]. Šios ligos buvo gydomos vaikams ir paaugliams. Vieno tyrimo metu vietinis rapamicinas mažomis dozėmis (0.003- 0,015 proc. ) sumažino veido angiofibromas jauniems suaugusiems. Sisteminės rapamicino absorbcijos nebuvo (koncentracijos kraujyje buvo<1.0 ng/ml)="">

Grįžtant prie ląstelių senėjimo, signalizacija mTOR (rapamicino taikinys) kelyje skatina ląstelių masės augimą ir palaiko ląstelių ciklo progresavimą. Ląstelės auga ir dalijasi, subalansuodamos augimą. Tačiau kai ląstelės ciklą staiga blokuoja p16 arba p21, mTOR skatina į augimą panašią konversiją iš grįžtamojo sustojimo (ramybės) į senėjimą [2, 14]. Trumpai tariant, mTOR skatina serokonversiją [15]. Rapamicinas ir jo analogai, taip pat pan-mTOR inhibitoriai slopina nulinę konversiją, taip išsaugodami ląsteles jaunos sveikos būklės. Be to, šie vaistai neleidžia prarasti ląstelių proliferacinio potencialo, kuris laikomas griežtu senėjimo apibrėžimu [2, 15]. Serokonversija kamieninėse ląstelėse sukelia kamieninių ląstelių išeikvojimą [16, 17]. Paskutinėse stadijose po mTOR sukeltos hipertrofijos gali atsirasti atrofija. Ląstelių hiperfunkcija galiausiai sukelia ląstelių išsekimą ir antrinį funkcinį nuosmukį [1].

Ląstelių senėjimo slopinimas rapamicinu buvo įrodytas daugelyje tyrimų tiek in vivo, tiek in vitro [18-30] ir žr. nuorodas [15]. In vitro rapamicinas sulėtina konversiją į senėjimą maždaug 3- kartus [14]; jis to visiškai neslopina. Šiuo atžvilgiu labiausiai į rapamiciną reaguojančiame mitochondrijų ligos pelės modelyje rapamicinas pailgina maksimalią gyvenimo trukmę beveik 3- kartus [31].

Kaip ir in vitro serokonversija yra organizmo augimo tąsasenėjimoyra nenumatytas ir žalingas vystymosi augimo po vystymosi tęsinys [1, 32]. Šios netvarkingos kvaziprogramos neišvengiamai sukelia su amžiumi susijusias ligas, kurios apima sąlygas nuo nutukimo, vėžio ir Alzheimerio ligos ikiodadėmės, raukšlės ir seborėjinės keratozės. mTOR skatina gerokonversiją, padidindamas ląstelių funkcionalumą (pvz., su senėjimu susijusį sekrecijos fenotipą). Pažymėtina, kad šis ląstelių aktyvumo padidėjimas gali sukelti antrinį išsekimą, audinių pažeidimus ir organų veiklos sumažėjimą; pavyzdžiui, po hipertrofijos vėlesnėse stadijose gali atsirasti atrofija. Kitaip tariant, su amžiumi susijusios ligos ir būklės, kurias iš pradžių sukėlė mTOR sukelta hiperfunkcija, galiausiai sukelia organų pažeidimus ir funkcinį nuosmukį [1, 33]. Panašios kvaziprogramos buvo aprašytos net kirminuose [34- 36]. Trumpai tariant,senėjimoyra netyčinis ir žalingas plėtros programų tęsinys, kurį iš dalies skatina mTOR. Kad būtų aišku, mTOR aktyvumas neturi didėti su amžiumi, pakanka jį išlaikyti tokį aukštą kaip vystymosi metu, kad sukeltų ligą. Nepaisant savo paprastumo, šis modelis tiksliai prognozuoja, kad rapamicinas prailgins gyvenimą ir atitolins ligas. Iš tiesų, nuo pirmųjų publikacijų [18, 37, 38, 39], daugybė tyrimų patvirtino, kad rapamicinas pailgina pelių gyvenimo trukmę (žr. nuorodas [40-44]). Šiame kontekste galima nuspėti, kad rapamicinas sulėtėsodasenėjimo. Tačiau nebent rapamicinas pasikeičiaodasenėjimą, o ne tik lėtinti, poveikį būtų sunku dokumentuoti. Taip yra todėl, kad pacientas negali atlikti savikontrolės (placebo kontrolės), nebent rapamicinas pakeis senėjimą, o tai būtų lengva nustatyti. Tačiau šį sunkumą galima įveikti palyginus negydytą plaštaką su plaštaka, gydoma lokaliai vartojamu rapamicinu tam pačiam subjektui. Tokio požiūrio laikosi Chung ir kt. savo tyrime, kurio metu nustatyta, kad gydymas rapamicino turinčiu kremu pagerino odos fotosenėjimą irodatonusą, sumažėjusias smulkias raukšleles, padidėjusį odos apimtį ir sumažintą odos suglebimąoda[3]. Šie skirtumai tarp gydytų ir negydytų rankų buvo aptikti po 4 gydymo mėnesių [3]. Deja, tyrime nebuvo įtraukti pacientai, sergantys cukriniu diabetu, nors terapinis poveikis tikriausiai būtų reikšmingesnis diabetu sergantiems pacientams, atsižvelgiant į tai, kad mTOR yra pernelyg aktyvus sergant šia liga. Be to, neaišku, ar rapamicinas pakeitė odąsenėjimoir pagerino odos būklę arba tiesiog sulėtino odos progresavimąsenėjimo. Pagal pastarąjį scenarijų skirtumą tarp gydomų ir negydytų rankų lemia progresuojantis negydytų rankų senėjimas. Kartu su placebu ir (arba) gydymu taip pat reikia palyginti specifinius sutrikimus prieš gydymą ir po jo. Nepaisant šių atvirų klausimų, tyrimas yra puikus [3].

Kaip kosmetinis kremas, kurio sudėtyje yra rapamicino, gali būti tepamas tam tikrose vietose, pavyzdžiui, rankas ir veidą, ypačodapaveikti su amžiumi susijusių dėmių ir patologijų. Jo negalima tepti ant viso kūno odos paviršiaus. Kad paveiktų visąodasisteminis rapamicino vartojimas tikriausiai būtų geresnis pasirinkimas, nes daugelis odos apraiškųsenėjimotikriausiai yra dėl sisteminio organizmosenėjimoir liga; odasenėjimonėra išskirtinai vietinis procesas. Ir svarbiausia, sisteminis rapamicino vartojimas padidina gyvenimo trukmę ir sumažina ligas. Tai savaime yra taip svarbu, kad vien lokalaus rapamicino vartojimo gali pasirodyti nepakankama. Kita vertus, vietinis bet kurio vaisto vartojimas yra saugesnis nei sisteminis. Vis dėlto geriausia strategija kai kuriais atvejais gali būti vienu metu sisteminis ir vietinis rapamicino vartojimas tam tikroseoda, ypač srityse, kuriose yra senėjimo žymių. Tačiau, atsižvelgiant į tai, kad dauguma gydytojų bijo sisteminio gydymo rapamicinu [45], tikiuosi, kad vietinis rapamicino vartojimas taps plačiai paplitęs, jei pavyks įveikti reguliavimo kliūtis. Tikriausiai bus diskutuojama, ar rapamicino kremas turėtų būti receptinis gydymas, ar nereceptinė kosmetika.