Signalizacijos kelių reguliavimas, susijęs

Anotacija: erekcijos disfunkcija (red.)yra viena iš labiausiai paplitusių vyrų reprodukcinės sistemos žalos apraiškų, taip pat yra dažna diabeto komplikacija (DM). ED yra glaudžiai susijęs su paciento gyvenimo kokybe, seksualinių partnerių santykiais ir šeimos stabilumu. Be to, tai yra ankstyvojo perspėjimo signalas daugeliui fizinių ligų. Didėjant DM dažniui, atitinkamai padidėja cukrinio diabeto sukeltas erekcijos disfunkcija (DMed). Šiuo metu gydymas narkotikais yra ribotas poveikis, o DMD gydymas yra sunkesnis. Todėl efektyvių ir saugių vaistų kūrimas yra klinikinė problema, kurią reikia skubiai išspręsti. Naujausi tyrimai įrodė, kad tradicinė kinų medicina (TCM) gali palengvinti oksidacinį stresą, sumažinti uždegimą ir modifikuoti autofagiją, reguliuodama kelis signalizacijos kelius, taip pagerindamas DMED, parodydamas apibrėžtą terapinį poveikį keliais keliais, taikiniais ir nuorodomis. Keli signalizacijos keliai, tokie kaip fosfatidilinozitol -3- kinazės/baltymo kinazė B (PI3K/Akt), azoto oksido (Nr.) -Ciklinio guanozino monofosfato (CGMP), RAS homologo šeimos narys (RhoA)/rho, branduolinio faktoriaus erithroid {} (4 s. Mitogenais aktyvuota baltymo kinazė (MAPK), adenozino monofosfatu aktyvuota baltymo kinazė (AMPK) ir baltymų kinazės C (PKC) tarpininkauja DMD atsiradimui ir vystymuisi, tuo tarpu vis dar trūksta įtikinamų įrašų. Peržiūrėdamas atitinkamus pastaraisiais metais paskelbtuose straipsniuose, šiame dokumente apibendrinamas aukščiau paminėtų signalizacijos kelių vaidmens DMD atsiradimas ir plėtra bei TCM gydymo DMD tyrimų pažanga reguliuojant susijusius signalizacijos būdus. Tikimasi, kad šioje apžvalgoje bus pateiktos naujos idėjos ir nuorodos, skirtos tolesnei klinikinei diagnozei ir gydymui, pagrindiniams tyrimams ir vaistų kūrimui.

 

Raktiniai žodžiai: diabetas Mellitus;erekcijos disfunkcija; tradicinė kinų medicina; signalizacijos kelias; Tyrimų pažanga

 

 

 

Nauji vaistažolių papildaiErekcijos disfunkcija

 

Diabetas Mellitus erekcijos disfunkcija (DMed) ir PI3K/AKT signalizacijos kelias

Diabetas Mellitus (DM)yra dažnas lėtinis metabolizmo sutrikimas, kuriam būdingas padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje. Tai gali paveikti vieną ar daugiau organų sistemų visame kūne, o tai gali sukelti ūmines ir lėtines komplikacijas.Erekcijos disfunkcija (ED)yra dažna diabeto komplikacija, pasireiškianti kaip sutrikusi erekcijos ir ejakuliacinė funkcija, įskaitant tokius simptomus kaipimpotencijairRetrogradinė ejakuliacija[^1].

Užsienyje atliktoje skėčio apžvalgoje nustatyta, kadGlobalus ED paplitimas tarp diabetu sergančių pacientų yra net 65,8%, pabrėžiant didelę erekcijos disfunkcijos naštą vyrams, sergantiems cukriniu diabetu [^2]. Kai kurie tyrimai apie tai pranešėSu diabetu susijęs ED (DMed)sunkiau gydyti nei generolas Edas [^3]. Nors DMM ne gyvybei pavojingas, DMEGyvenimo kokybė, sutuoktinių santykiai ir šeimos stabilumas, ir taip pat tarnauja kaipAnkstyvas įspėjimo ženklaskitoms somatinėms ligoms.

Šiuo metu yra apskaičiuota529 milijonai žmonių, sergančių diabetu visame pasaulyje, ir numatoma, kad šis skaičius viršys1,31 milijardo iki 2050 m.[^4]. Didėjant diabetu sergančių pacientų skaičiui, tikimasi, kad DMED dažnis taip pat padidės.

DMed patogenezė

DMed vystymasis apima kelis mechanizmus, visų pirma susijusius su:

Endotelio disfunkcija varpos kraujagyslėje

Neuropatija

Hormoninis disbalansas

Kraujagyslių pažeidimai

Azoto oksido sintazės (NOS) ekspresijos sumažėjimas varpos audinyje

Padidėjęs pažengusių glikacijos galutinių produktų (amžius)

Oksidacinis stresas

Uždegiminiai atsakai

Ląstelinės autofagijos disreguliacija[^5][^6]

Tarp jų,lėtinė hiperglikemija, hiperinsulinemija ir atsparumas insulinuiyra laikomi pagrindiniais amžių kaupimosi ir padidėjusio oksidacinio streso, kuris trukdoEsminių signalizacijos kelių suaktyvinimas, galiausiai veda į Edą [^7]. DMed patofiziologija apima:

Nenormali hemodinamika

Kraujagyslių endotelio disfunkcija

Neuropatija

Endokrininiai sutrikimai

„Cavernosal“ lygiųjų raumenų pažeidimasir tt. [^8]

Tradicinės kinų medicinos gydymo iššūkiai ir potencialas (TCM)

Net su griežtuGlikemijos kontrolės ir gyvenimo būdo intervencijos, dabartinės strategijos yradažnai nepakanka, kad būtų galima panaikinti diabeto sukeltą seksualinę disfunkciją[^9].Pirmosios eilės farmakologinis gydymasišliekaFosfodiesterazės 5 tipo inhibitoriai (PDE5IS). Tačiau šie vaistai yra susijęįvairus neigiamas poveikis, ir24,3% pacientų nepraneša jokios naudos[^10]. Todėl paieškaefektyvus ir saugesnis gydymasyra skubus klinikinis poreikis.

Naujausi tyrimai tai parodėTradicinė kinų medicina (TCM)gali palengvinti DMedModuliuojant pagrindinius signalizacijos kelius, oksidacinio streso sumažinimas, uždegimo slopinimas ir autofagijos reguliavimas. TCM turi pranašumųKelių taikinių, kelių kelionių ir holistinis terapinis poveikis[^11].

Keli signalizacijos keliai, susiję su DMD, apima:

Pi3k/akt

Nr/CGMP

Rhoa/Rho kinazė

NRF2

MAPK

AMPK

PKCir tt. [^12]

Tačiau vis dar yra aKonsoliduotų apžvalgų trūkumasapibendrinant šiuos mechanizmus. Todėl šiame dokumente siekiama peržiūrėti naujausią vidaus ir tarptautinę literatūrą, kad būtų galima ištirtiŠių signalizacijos kelių vaidmenys DMEir apibendrintiTCM intervencijų tyrimų pažanga, teikiant naujas įžvalgas klinikinei praktikai, pagrindiniams tyrimams ir vaistų kūrimui.

1. PI3K/AKT signalizacijos kelias

1.1 PI3K/AKT kelias ir jo vaidmuo DME

Fosfoinositidas 3- kinazė (pi3k)yra PI3K/AKT signalizacijos kelio aktyvatorius. Po ląstelių streso PI3K ant plazmos membranos yra fosforilinamas, generuojantisfosfatidilinozitol -3, 4, 5- trisfosfatas (PIP3). PIP3, tada įdarbintiAktNuo citoplazmos iki plazmos membranos ir palengvina jos fosforilinimą tiesSer1177Svetainė, sukelianti pilną AKT aktyvaciją.

Aktyvuotas AKT inicijuoja aPasrovio signalizacijos įvykių kaskados, fosforilinimo tikslai, tokie kaip:

B-ląstelių limfoma 2 (BCl -2) šeimos antiapoptozinis baltymas blogas

Žinduolių rapamicino taikinys (mTOR)

Kaspazė -3

Glikogeno sintazės kinazė -3 (gsk -3)

Endotelio azoto oksido sintazė (ENOS)

Šie tarpininkai reguliuojaLąstelių diferenciacija, išgyvenimas ir antiapoptozės atsakai[^13].

PI3K/AKT kelias yra plačiai ekspresuojamas kraujagyslių endotelio ląstelėseir vaidina lemiamą vaidmenį reguliuojantvazodiliacija ir kraujagyslių susiaurėjimas. Lėtinė hiperglikemija bloginaNormalus PI3K/AKT/ENOS ašies aktyvinimas, veda įSumažinta azoto oksido (NO) sintezė-AKTINĖ Molekulė varpos erekcijoje. NO šiuo metu yra vienas labiausiai ištirtasVasodilatoriai, su apsauginiais vaidmenimis, tokiais kaip:

Vazodiliacija

Priešuždegimas

Antioksidacinis poveikis

Trombocitų agregacijos slopinimas

A Nėra produkcijos sumažinimasveda įsutriko kavernoso lygiųjų raumenų atsipalaidavimas, galų galeerekcijos disfunkcija[^14].

1.2 DMED intervencija per PI3K/AKT kelią tradicine kinų medicina

Shaofu Zhuyu nuovirasyra klasikinė kinų žolelių formulė, sudaryta iš daugybinių žolelių, su efektais, įskaitantKraujo kraujotakos skatinimas, kraujo sustingimo pašalinimas, inkstų tonizavimas ir Qi padidinimas. Mao ir kt. [11] nustatė, kad ši formulė galėtųslopina uždegimą ir audinių fibrozę diabetinėms žiurkėms, tokiu būdu atkurti erekcijos funkciją. Farmakologinė analizė rodo, kad mechanizmas, kuriuo Shaofu zhuyu nuoviras pagerina DMD, gali būti susijęsKelių taikinių reguliavimas, įskaitant:

Citochromas P4501B1 (CYP1B1)

Dipeptidil peptidazė 4 (DPP4)

Azoto oksido sintazė 2 (NOS2)

Lipokalinas 2 (LCN2)

PI3K/AKT signalizacijos kelias

Tyrimas nustatytasIsorhamnetinaskaip pagrindinis aktyviojo formulės junginys ir atliktas eksperimentinis patvirtinimas. Įeksperimentai su gyvūnais, Isorhamnetinas padidėjo:

Superoksido dismutazė (SOD)

Glutationo peroksidazė (GPX)

Katalazė (katė)

Azoto oksidas (NO)

Tai taip pat sumažėjoMalondialdehidas (MDA)lygiai, pagerinoIntracavernosal slėgis reiškia arterinį slėgį (ICP/MAP) santykį, ir padidėjoLygių raumenų kiekis „Corpus Cavernosum“diabetinių pelių [^15].

ĮLąsteliniai eksperimentai, įrodytaPI3K, AKT ir ENOS baltymai, teigdamas, kad tai galiSuaktyvinkite PI3K/AKT/ENOS signalizacijos keliądarytipriešuždegiminis, antioksidantinis ir antiapoptotinis poveikis, taip apsaugotiKraujagyslių endotelio ląstelės korpuso kavernosum[^15].

Jia Xiaoyue ir kt. [16] naudojamasShaofu zhuyu nuoviras kartu su sildenafiliugydyti DMD pacientus. Tarp 41 gydymo grupės pacientųBendras efektyvusis normas siekė 90,2%, kuris buvo žymiai geresnis nei vien sildenafilis.

---

„Xiaoyao“ milteliaiyra dar viena TCM formuluotė, kurioje yrakvercetinas, kaempferolis, -sitosterolis, Angelica sinensis, Poria, Paeonia alba, atractylodes makrocefala, bupleurum, imbieras, medaus keptas saldymedis ir mėtos. Tai žinomaHarmonizuokite kepenis ir blužnį, palengvinkite kepenų qi stagnaciją, sustiprinkite blužnį ir maitinkite kraują. DMED žiurkių modeliuose buvo parodyta Xiaoyao milteliaiSumažėkite pažengusių glikacijos galutinių produktų (RAGT) receptorių raišką tiek mRNR, tiek baltymų lygyje, Norspadidėjęs PI3K ir AKT baltymo ekspresija, nurodant, kad jo terapinis poveikis gali būti susijęs suRAGE/PI3K/AKT kelias[^17].

PI3K/AKT/MTOR keliasyra klasikinė signalizacijos kaskadaAutofagijos reguliavimas. PI3K/AKT moduliuoja autofagiją pirmiausia kontroliuodamas aktyvumąMTOR:

Aktyvuotas mTOR slopina autofagiją

Slopinama mTOR skatina autofagiją

Tiek per didelis mTOR aktyvinimas ar slopinimas gali sutrikdyti autofagijos homeostazę, todėl atsirandastruktūriniai ir funkciniai sutrikimai.

Feng Junlong ir kt. [18] Tai rado„Leech-Centipede“ granulėsgali padidėtiTestosterono (T) lygiai, erekcijos dažnis, ICP/MAP santykis, irPI3K, AKT ir mTOR fosforilinimas ir mRNR ekspresijaDMed žiurkėms. Veiksmingumas buvopranašesnis už tadalafilą, pirmosios eilės ED vaistas. Siūlomas mechanizmas yraPI3K/AKT/MTOR kelio aktyvinimas, kurisapsaugo nuo varpos lygiųjų raumenų ląstelių apoptozėsir pagerina erekcijos funkciją.

 

ICARIIN II, nuo flavonoidinio junginio, išskirto išEpimediumas, tyrė Zhang ir kt. [19] perin vivo ir eksperimentai in vitro. Jie tai rado„icariin II“ kartu su metforminugaliSuaktyvinkite PI3K/AKT/MTOR signalizacijos keliąįSumažinkite per didelį „Corpus Cavernosum“ lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi (CCSMC).