Ilgų nekoduojančių RNR (lncRNR) reguliavimo vaidmuo gydant neurologinius sutrikimus: nuo naujų biomarkerių iki perspektyvių terapinių strategijų

a b s t r a c t

Ilgos nekoduojančios RNR (lncRNR) yra ne baltymų arba mažai baltymų koduojantys nuorašai, kuriuose yra daugiau nei 200 nukleotidų. Jie sudaro didelę ląstelės transkripcijos produkcijos dalį ir demonstruoja funkcines savybes, ty. audinių specifinė ekspresija, ląstelių likimo nustatymas, kontroliuojama ekspresija, RNR apdorojimas ir redagavimas, dozės kompensavimas, genomo įspaudas, išsaugoti evoliuciniai bruožai ir kt. Šie ilgi nekoduoti variantai yra gerai susiję su įvairių ligų, įskaitant neurologinius sutrikimus, pvz., Alzheimerio ligą, patogeniškumu. šizofrenija, Hantingtono liga, Parkinsono liga ir kt. Neurologiniai sutrikimai yra plačiai paplitę, todėl labai svarbu žinoti pagrindinius mechanizmus. LncRNR dalyvauja patogenezėje pasitelkdamos daugybę mechanizmų, tokių kaip apgaulė, pastoliai, mi-RNR sekvestratorius, histono modifikatoriai ir transkripcijos trukdžiai. Išsamios žinios apie lncRNR vaidmenį gali padėti jas toliau naudoti kaip naujus biologinius žymenis terapiniams aspektams. Šioje apžvalgoje aptariame lncRNR reguliavimą ir funkcinius vaidmenis aštuoniose neurologinėse ligose ir psichikos sutrikimuose bei jų veikimo mechanizmus. Su jais mes stengiamės nustatyti jų, kaip galimų žymenų ir perspektyvių šių sutrikimų diagnostikos priemonių, vaidmenį.

Dykumoje gyvenanti cistanche-anti Alzheimerio liga

Spustelėkite čia, kad pamatytumėte „Cistanche“ atmintį gerinančius ir Alzheimerio ligos prevencijos produktus

【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Įvadas

Dabar įrodyta, kad beveik 9{{70}} procentai žmogaus genomo yra transkribuoti į RNR molekules [1], ir tik 1,2 procento šių transkriptų paverčiami baltymų molekulėmis [2]. Anksčiau buvo manoma, kad šie nekoduojantys nuorašai yra suskaidyti RNR apdorojimo mašinų produktai [3]. Tačiau ENCODE konsorciumai vėl nustatė, kad (dažniausiai nekoduojantys) transkriptai apima 62–75 procentus žmogaus genomo [4,5]. Pasibaigus žmogaus genomo projektui, buvo pradėta tyrinėti šių didžiulių nekoduojančių RNR (ncRNR) kiekių biologija ir tai lėmė tai, kad jie tarnauja kaip svarbūs daugelio fiziologinių ir ląstelių funkcijų reguliatoriai. Atsižvelgiant į jų ilgį, ncRNR skirstomi į mažus nekoduojančius transkriptus, tokius kaip miRNR, snRNR, piwi RNR ir ilgą nekoduojančią RNR (lncRNR) (transkriptus, ilgesnius nei 200 nukleotidų) [6]. Daugybė tyrimų parodė mažų ncRNR, tokių kaip mikroRNR (miRNR), dalyvavimą įvairiose sudėtingose ​​ligose [1]. Tuo pačiu metu lncRNR, kaip esminių reguliatorių, svarba metabolinių ligų vystymuisi, progresavimui ir pasireiškimui pradėjo aiškintis. LncRNR klasifikuojamos į skirtingas kategorijas pagal transkripto ilgį, ryšį su anotuotais baltymus koduojančiais genais, ryšį su kitais žinomos funkcijos DNR elementais, baltymą koduojančios RNR panašumą, ryšį su pasikartojimais, ryšį su biocheminiu keliu ar stabilumu, sekos ir struktūros išsaugojimą. , ekspresija skirtingose ​​biologinėse būsenose, ryšys su tarpląstelinėmis struktūromis, genomo vieta ir kontekstas, veikimas ir nukreipimo mechanizmas [7,8]. Kai kurios svarbiausios lncRNR savybės yra prastas sekų išsaugojimas visoje hierarchijoje ir sekos su mažiau egzonų. LncRNR gali būti poliadenilintos arba ne, o šių molekulių funkcija dažniausiai priklauso nuo antrinės struktūros, o lncRNR ekspresijos modeliai yra specifiniai audiniams [9]. Panašiai kaip mRNR, lncRNR transkribuoja RNR polimerazė II, uždengiamos 5 galuose, sujungiamos ir turi promotoriaus sritis. Dauguma jų taip pat yra poliadenilinti 3 gale [10]. Šių lncRNR funkciniai vaidmenys gali būti plačiai suskirstyti į viliojimo, pastolių, mi-RNR sekvestratorių, histono modifikatorių ir transkripcijos trukdžių [11, 12]. Jie gali būti cis- arba trans-veikiantys, atsižvelgiant į jų nutildymą arba genų ekspresijos aktyvavimą toje pačioje arba skirtingoje chromosomoje [9]. LncRNR yra labai nevienalytės ir pasižymi įvairiomis biologinėmis funkcijomis bei sąveikauja su įvairiais kitais baltymais [11]. Priklausomai nuo jų subląstelinės lokalizacijos branduolyje arba citoplazmoje, lncRNR gali trukdyti daugeliui transkripcijos ir potranskripcijos genų reguliavimų, įdarbindamos arba slopindamos transkripcijos faktorius [13,14], alternatyvų sujungimą 15], taip pat mRNR transliaciją [5,11, 16]. Pavyzdžiui, branduoliniai transkriptai gali tarpininkauti epigenetinėms genų modifikacijoms [17, 18] arba transkripcijos aktyvavimui ir nutildymui, tuo tarpu citoplazminės lncRNR dažnai sąveikauja su miRNR, kad po transkripcijos reguliuotų genų ekspresiją arba veiktų kaip RNR ir baltymų kompleksų molekuliniai karkasai [15, 19] ,20]. Įvairūs lncRNR veikimo būdai parodyti 1 pav. Per pastarąjį dešimtmetį buvo atlikta daugybė funkcinių tyrimų, o dabar įrodyta, kad šie nuorašai atlieka reguliavimo vaidmenį koreguojant įvairius biologinius procesus. Pasaulinis neurodegeneracinių sutrikimų paplitimas daro tai nepaprastai svarbią vietą. Alzheimerio liga (AD) serga daugiau nei 60 procentų iš 50 milijonų demencija sergančių pacientų visame pasaulyje [21], o daugiau nei dešimt milijonų žmonių serga Parkinsono liga (PD) [22]. Remiantis 13 tyrimų metaanalize [23], visame pasaulyje Huntingtono liga (HD) pasitaiko 2,71 atvejo vienam 100 000 (95 proc. PI: 1,55–4,72). Motorinių neuronų ligų, tokių kaip amiotrofinė šoninė sklerozė (ALS), dažnis Europos populiacijoje yra 2,2 atvejo 100 000 asm. metų (py), kaip apskaičiavo Europos registro konsorciumas, pavadintas EURALS, 0,89 atvejo 100 000 py. Rytų Azijoje ir 0,79 vienam 100 000 py Pietų Azijoje [24]. PSO duomenimis, pasaulyje vienas iš 160 vaikų kenčia nuo autizmo spektro sutrikimo (ASD) [25], o daugiau nei 264 milijonai įvairaus amžiaus žmonių visame pasaulyje kenčia nuo depresijos [26]. LncRNR taip pat dalyvauja neurologiniuose sutrikimuose. Čia apibendriname lncRNR dalyvavimą aštuoniuose neurologiniuose ir psichikos sutrikimuose, būtent AD, šizofrenija, HD, PD, ASD, ALS, pagrindiniame depresiniame sutrikime, smegenų pažeidime ir neuroimunologiniuose sutrikimuose.

Cistanche tubulosa-Anti Alzheimer's ligos privalumai

2. LncRNR vaidmuo neurologiniuose sutrikimuose

2.1. LncRNR vaidmuo AD

AD pirmiausia būdingas amiloido beta (A) plokštelių kaupimasis smegenų audinyje ir subtiliai prisideda prie ligų, sukeliančių demenciją, patogenezės [27]. Prie membranos surištas asparto proteazės b-vietoje APP skaldantis fermentas 1 (BACE1) yra atsakingas už amiloido pirmtako baltymo (APP) skilimo ir A plokštelių susidarymo katalizavimą. Konservuotas antisensinis BACE1, b-vietinės APP skeldančios fermento 1 antisensinės grandinės (BACE1- AS) antisensinis nuorašas Alzheimerio liga sergančių pacientų smegenyse yra padidintas [28,29]. BACE1-AS jungiasi su BACE1 transkriptais ir juos stabilizuoja, taip padidindamas BACE1 fermento ir iš eilės A plokštelių sintezę [28]. Buvo pranešta, kad mikroRNR miR- 485–5p slopina BACE1 ekspresiją, konkurenciškai jungdamasi su BACE1-AS [30]. LncRNR antisensinis smegenų kilmės neurotrofiniam faktoriui (BDNF-AS) yra antisensinis BDNF transkriptas ir neigiamai reguliuoja BDNF lygį tiek in vivo, tiek in vitro [31], o tai dar labiau sumažina tiesioginio ankstyvojo geno, dalyvaujančio sinaptogenezėje ir sinaptiniame plastiškume, reguliavimą. vadinamas aktyvumu reguliuojamu citoskeletu susijusiu baltymu (ARC) [32]. Gydymas A PC12 ląstelėse sumažina BDNF koncentraciją, bet padidina BDNF-AS lygį. BDNF-AS slopinimas padidina BDNF lygį, o tai skatina ląstelių gyvybingumą [33]. Ankstyvasis B ląstelių faktorius 3 (EBF3) (taip pat žinomas kaip olf), DNR surišantis transkripcijos faktorius, ekspresuojamas uoslės receptorių neuronuose ir jų pirmtakuose [34] ir dalyvauja neurogenezėje, ląstelių ciklo sustabdyme ir apoptozėje [35, 36]. . Nustatyta, kad AD pelių hipokampe EBF3 lygis yra padidėjęs. LncRNR EBF3-AS yra transkribuojamas iš priešingos EBF3 grandinės ir yra reguliuojamas APP/PS1 pelių hipokampe. Žmogaus SH-SY5Y ląstelėse EBF3-AS trūkumas sumažina EBF3 lygį ir slopina okadainės rūgšties (OA) arba A sukeltą apoptozę, parodydamas jo, kaip AD biomarkerio ir terapinio taikinio, svarbą [37]. LncRNR ilgio nukleolinė nekoduojanti RNR (LoNA) prisijungia prie nukleolino ir sumažina jo aktyvumą, taip reguliuodama rRNR transkripciją. Jis taip pat sąveikauja su fibrillarinu ir reguliuoja rRNR metilinimą. Baltymų transliacija, vykstanti neuronų somoje, turi lemiamą vaidmenį sinapsiniame vystymesi ir plastiškumui. Vertimo lygmeniu LoNA turi reguliavimo aktyvumą moduliuodama ribosomų komponentus ir jų surinkimą [38–40]. LoNA koncentracija yra žymiai padidinta AD pelių hipokampe kartu su sumažėjusiu rDNR lygiu. rDNR nutildymas yra atsakingas už su AD susijusį ribosomų trūkumą ir slopina rRNR 28 S/18 S santykį [41]. LoNA numušimas parodė, kad AD pelių rRNR lygis atkuriamas ir pagerėjo pažinimo trūkumai [42]. Pelės lncRNR lincRNA-Cox2 atlieka įvairias imuninių genų indukavimo ir slopinimo funkcijas, nes sąveikauja su heterogeniniais branduoliniais ribonukleoproteinais A/B ir A2/B1, reikalingais tikslinio geno slopinimui [43]. Kitas pelės lncRNR antisensinis UchL1 lieka iš dalies sutampa su UchL1 mRNR ir aktyvuoja polisomas jos vertimui [44]. Dar dvi pelės lncRNR MIAT ir Pnky dalyvauja neurogeniniame įsipareigojime ir embrioninių bei postnatalinių nervų kamieninių ląstelių populiacijų neurogenezės reguliavime. Nereguliuojamas MIAT sukelia defektinį Wnt7b susijungimą ir turi pleiotropinį poveikį smegenų vystymuisi [45], o Pnky sukeltas embrioninių ir postnatalinių nervinių kamieninių ląstelių populiacijų neurogenezės reguliavimas vyksta sąveikaujant su splaisingo faktoriumi PTBP1 [46]. LncRNR PVT1 tarpininkauja autofagijai ir apsaugo hipokampo neuronus nuo sutrikusio sinapsinio plastiškumo [47], o lncRNA Evf2 kontroliuoja Dlx5, Dlx6 ir Gad1 ekspresiją, įdarbindama transkripcijos faktorius DLX ir MECP2 Dlx5/6 intergeniniame regione [48]. Kita lncRNR smegenų citoplazminė (BC)-200 RNR (BCYRN1) dalyvauja AD patogenezėje, jungdamasi su poli(A) jungiančiu baltymu 1 (PABP1), transliacijos inicijavimo reguliatoriumi, po to, kai ribonukleoproteino dalelės yra transportuojamos į dendritą. procesus. Taigi, reguliuodamas vertimo procesą, jis moduliuoja genų ekspresiją [49]. Taip pat buvo nustatyta, kad jis yra susijęs su nenormalia baltymų lokalizacija, nes sąveikauja su RNR jungiančiais baltymais [50]. Sinapsinė arba dendritinė degeneracija gali vykti dėl per didelio BC-200 ekspresijos, nes ji apima grupinę perikarialinę lokalizaciją streso kompensavimo mechanizme, kurį sąlygoja dendritų dygimas ir remodeliavimas [50]. BC-200 lygis taip pat buvo didesnis Alzheimerio liga sergančių pacientų smegenyse, kurioms diagnozuotas AD, Brodmanno 9 srityje, palyginti su sveikais asmenimis [50]. Tolesnis išsamus tyrimas gali padėti suprasti BC-200 vaidmenį AD patogenezėje [51]. Pelių BC-200 homologas, vadinamas BC1, jungiasi su trapiu X sindromo baltymu (FMRP) ir skatina APP transliaciją [52]. Alzhaimeriu sergančiose pelėse A apnašų agregacija slopinama, kai išsenka BC1 arba BC{101}}FMRP kompleksas. Tai taip pat pagerina pelių mokymąsi ir atmintį [52]. lncRNR{103}}A sukelia A gamybos perteklių, kai yra per daug išreikšta. Jis taip pat sujungia GABA receptorių B (GABAB) ir gamina jo izoformos variantą, nukreipdamas G-baltymu susietą receptorių 51 (GPR51). GABA receptorių izoforma A negali prisijungti prie šio izoformos varianto ir negali gaminti funkcinių heterodimerinių receptorių [53]. Kitas lncRNR, SNHG1 (mažas nukleolinės RNR šeimininko genas 1), tarpininkauja miR-137 kempinei, kuri susilpnina A sukeltą poveikį, selektyviai nukreipdama į vidinio proapoptotinio transmembraninio receptoriaus kringle, kuriame yra transmembraninis baltymas 1 (KREMEN1), netransliuojamą sritį. . Gydymas sukelia SNHG1 ekspresiją, o jo slopinimas A apdorotose ląstelėse sumažina A poveikį mitochondrijų membranos potencialui ir ląstelių gyvybingumui [54–56]. SH-SY5Y ir žmogaus pirminėse neuronų ląstelėse tai vyksta naudojant SNHG{119}}tarpininkaujamą miR-137 kempinę, kuri selektyviai nusitaiko į netransliuojamą transmembraninio receptoriaus sritį, turinčią būdingą proapoptozinį aktyvumą, vadinamą nukreipimu KREMEN1 [56]. ]. SNHG1 taip pat sąveikauja su savo baltymų partneriais MATR3, Ezh2 [56]. LncRNR NAT-Rad18 yra reguliuojamas sergant Alzheimerio liga ir po transkripcijos reguliuoja Rad-18 baltymą, dalyvaujantį proliferuojančio ląstelių branduolinio antigeno (PCNA) ubikvitinavime, DNR atstatyme ir nervų pažeidime bei padidina jautrumą neuronų apoptozei ir ląstelėms. mirtis [57]. Panašiai lncRNR 51A, pagaminta iš rūšiuojančio baltymo 1 receptoriaus (SORL1) geno 1 introno, padeda kaupti A 42, pakeisdama susijungusią SORL1 mRNR formą [58]. LncRNR – GDNFOS (iš glijos ląstelių linijos gauto neurotrofinio faktoriaus antisensas) sutampa su GDNF (iš glijos ląstelių linijos kilusio neurotrofinio faktoriaus) 5 –UTR ir neigiamai reguliuoja GDNF ekspresiją ir skatina AD patogenezę. Sergant AD sergančiais subrendusiu laikinu gyrusu, GDNF peptidas yra sumažintas, o tai rodo GDNF sukelto neuroprotekcinio poveikio sustabdymą [59, 60]. LncRNR LRP1-AS sumažina LRP1 ekspresiją tiek baltymų, tiek RNR lygiais; LRP1-AS sumažina LRP1 transkripcijos transkripciją, sumažindama LRP1 promotoriaus aktyvumą, kurį sukelia transkripcijos kompleksas, susidedantis iš transkripcijos faktoriaus Srebp1, kuris reguliuoja LRP1 transkripciją ir jį sąveikaujantį partnerį Hmgb2 [61]. Besivystančiose pelių smegenų žievėje Sox2OT jungiasi su baltymais FUS ir YY1 ir skatina neurogenezę bei neuronų diferenciaciją slopindamas Sox2 [62]. Sox2OT taip pat skirtingai išreiškiamas ankstyvosiose ir vėlyvosiose AD modelio pelės ligos stadijose, o tai rodo galimą jo, kaip AD biomarkerio, vaidmenį [63]. Neuroblastomos diferenciacijos žymuo 29 (NDM29), transkribuotas RNR polimerazės III, sukelia Ab sekreciją ir APP sintezę sergant AD [64]. LncRNR H19 skatina nuo HDAC{171}}priklausomą M1 mikroglijos poliarizaciją ir sukelia neurouždegimą [65]. Nustatyta, kad Lethe, pelių lncRNR reguliuoja uždegiminius signalus. Lethe-RelA (NF-B subvieneto RelA) sąveika slopina RelA prisijungimą prie DNR ir dėl to trukdo tikslinių genų ekspresijai [66]. LncRNR Dali dalyvauja nervų diferenciacijos reguliavime, reguliuojant su CpG salomis susijusių promotorių DNR metilinimą, sąveikaujant DNMT1 DNR metiltransferazei trans [67]. Kitas lncRNR RMST reikalingas neurogeninių transkripcijos faktorių promotorių regionams prijungti prie Sox2 ir yra susijęs su nervų kamieninių ląstelių likimo reguliavimu [68]. LncRNR branduolinio paraspeckle surinkimo nuorašas 1 (NEAT1) jungiasi su NONO, SFPQ, PSF ir Ezh2 ir perkelia SFPQ iš IL8 promotoriaus į paraspeckles, o tai lemia antivirusinių citokinų, tokių kaip IL8, transkripcijos aktyvavimą [69–73]. LncRNR MALAT1 dalyvauja tiek imuniniame atsake, tiek sinapsinio tankio reguliavime. Jis skatina reguliuoti gliukozės sukeltą uždegiminių citokinų IL-6 ir TNF-alfa reguliavimą aktyvindamas SAA3 ekspresiją [74] ir reguliuoja sinapsinį tankį, moduliuodamas serino/arginino turtingos (SR) šeimos įdarbinimą. pre-mRNR sujungimo faktoriai (SRSF1, SFPQ) transkripcijos vietoje [75–77]. LncRNR TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 geno polimorfizmas ties rs7990916 (T > C) 2 pav. Įvairūs lncRNR vaidmenys sergant Alzheimerio liga. Alzheimerio liga sergantiems pacientams pasireiškia skirtingai nei sveikiems žmonėms [78]. Zhou ir kt. atrado daugiausia tarpgenines 84 žemyn reguliuojamas ir 24 aukštai reguliuojamas lncRNR sergantiesiems AD rinkinio sodrinimo analizė (GSEA) [79]. Zhang ir kt. atrado 114 žymiai sumažintus ir 97 žymiai padidintus lncRNR nuorašus iš SAMP8 (senėjimo pagreitintos pelės linkusios 8) ir SAMR1 (senėjimo pagreitintos pelės atsparios 1) modelio. Šie nuorašai dalyvauja mitogeno aktyvuotame proteinkinazės signalizacijos kelyje, nervų augimo faktoriaus termine ir AD kelyje [80]. 1 lentelėje ir 2 pav. apibendrinti įvairūs lncRNR reguliavimo mechanizmai sergant AD.

1 pav. Įvairūs lncRNR veikimo būdai. I. LncRNR gali reguliuoti transkripcijos procesus arba veikdamos kaip chromatino remodeliuotojas, arba modifikuodami histono baltymus. Jis taip pat gali veikti kaip baltymų ar chromatinų karkasas. II. LncRNR taip pat gali turėti po transkripcijos reguliavimo funkcijas. Jis gali moduliuoti sujungimą, padėti degeneruoti mRNR arba slopinti vertimą. Kai kurios lncRNR taip pat gali generuoti endo siRNR. III. Vertimo lygmeniu jis gali veikti kaip baltymų aktyvumo moduliatorius, pastoliai, jaukas arba kaip miRNR kempinė.

2 pav. Įvairūs lncRNR vaidmenys sergant Alzheimerio liga.

2.2. LncRNR vaidmuo HD

HD yra paveldimas neurodegeneracinis sutrikimas, kuriam būdingi psichikos sutrikimai, progresuojanti diskinezija, chorėja ir demencija, ir kurį sukelia nenormalus CAG trinukleotido išsiplėtimas pirmajame huntingtino geno egzone. Antisensinis Htt geno transkriptas, vadinamas lncRNA HttAS_v1, turi mažesnį ekspresijos lygį HD pacientų priekinėje žievėje, todėl padidėja Htt mRNR ekspresija ir HD patogenezė [95]. Htt veikia kaip transkripcijos represoriaus RE1 slopinančio transkripcijos faktoriaus / neuronus ribojančio duslintuvo faktoriaus (REST/NRSF) branduolio translokacijos moduliatorius. Dėl Htt mutacijos atsiranda nenormalus REST/NRSF branduolinis-citoplazminis pernešimas, dėl kurio atsiranda nenormali REST tikslinių genų ekspresija [96,97]. Kitas lncRNR antisensas smegenų kilmės neurotrofiniam faktoriui (BDNF-OS) padidina BDNF koncentraciją ir atlieka apsauginį vaidmenį neuronams, todėl pagerina Hantingtono ligos fenotipą [98]. Nustatyta, kad R6/2 pelėms ir HD sergantiems pacientams NEAT1 koncentracija didesnė [99]. Jis taip pat būtinas žinduolių ląstelėse, vadinamose paraspeckles, gaminti ir palaikyti subbranduolinius kūnus [100].

1 lentelė. LncRNR vaidmuo sergant Alzheimerio liga.

2 lentelė. LncRNR vaidmuo sergant Hantingtono liga

LncRNR HAR1F ir HAR1R, antisensinis HAR1 (žmogaus pagreitinto regiono 1) genas, dalyvauja sinaptiniame plastiškume, atminties struktūroje ir neurotransmisijoje brandžiose smegenyse ir yra sumažintas žmogaus HD smegenų striatum reguliavimas, kaip pranešta [101]. Nustatyta, kad HD striatume per didelis REST branduolio ir citoplazmos mainas veiksmingai slopina HAR1 transkripcijos būdu [102]. Kitas lncRNR DGCR5 (DiGeorge kritinis regionas 5) turi genomo surišimo vietą REST ir yra sumažintas HD, todėl vaidina lemiamą vaidmenį HD patofiziologijoje [103]. Taip pat nustatyta, kad REST slopina lncRNR MEG3 (motinos ekspresuojamas genas 3), kuris kitaip yra sumažintas HD smegenų audinyje [104], reguliavimą. Naujausiuose tyrimuose buvo nustatyta, kad HD pelės modelio lncRNR Abhd11os (ABHD11-AS1) geno pašalinimas HD pelės modelyje sukelia neurotoksiškumą, tačiau per didelė Abhd11os ekspresija turi neuroprotekcinį poveikį ir neutralizuoja Htt mRNR toksiškumą HD pelių modeliai [105]. Kitas lncRNR TUG1, kuris yra aukštai reguliuojamas HD, sąveikauja su PRC2 po to, kai jį suaktyvina p53, ir reguliuoja pasroviui esančius genus [104, 106]. LncRNR TUNA yra labai išreikšta talamuose ir juostoje. hTUNA reguliavimo panaikinimas uodeginiame branduolyje gali turėti įtakos HD patofiziologijai [107]. 2 lentelėje ir 3 pav. parodytas lncRNR vaidmuo sergant Hantingtono liga.

„Cistanche“ papildas šalia manęs – gerinanti atmintį

2.3. LncRNR vaidmuo PD

PD yra neurodegeneracinis sutrikimas, kurį sukelia dopaminą išskiriančių neuronų išeikvojimas, dėl kurio pablogėja motoriniai gebėjimai. LncRNR vaidina lemiamą vaidmenį ir keičia ekspresijos profilį PD patogenezėje [108]. Nustatyta, kad lncRNR antisensinė ubikvitino karboksigalinė hidrolazė L1 (AS-UchL1) padidina UchL1 baltymo, kuris yra glaudžiai susijęs su smegenų funkcija ir neurodegeneracinėmis ligomis, ekspresiją po transkripcijos, priklausomai nuo 5r persidengiančios sekos ir įterpta apversta SINB2 seka [67]. Kaip nuo Nurr{11}}priklausomo genų tinklo sudedamoji dalis, sumažintas ASUch1 sumažina UchL1 baltymo transliaciją neurocheminiuose PD modeliuose. Tai veda prie ubikvitino-proteasomų sistemos slopinimo [109] (5 pav.). Sutrikusi motorinė funkcija arba nenormalus dopamino išsiskyrimas yra susiję su PTEN sukeltos kinazės 1 (PINK1) ekspresijos sutrikimu [110]. Nustatyta, kad žmogui būdinga nekoduojanti RNR NaPINK1 stabilizuoja PINK1 ir taip padidina jo ekspresiją [111]. Su lncRNR metastazėmis susijęs plaučių adenokarcinomos nuorašas 1 (MALAT1) (taip pat vadinamas NEAT2) yra labai išreikštas neuronuose ir padidina -sinukleino gamybą, kai yra pernelyg išreikštas [75, 98]. Nutaikymas MALAT1 su -asaronu sumažina jo lygį, todėl gali būti galimas terapinis PD taikinys [112]. Kitas plačiai žinomas 2{38}}kb ilgio lncRNR HOTAIR (Hox transkripto antisensinė intergeninė RNR) yra reguliuojama pelių Parkinsono ligos modelyje po MPTP injekcijos į pilvaplėvės ertmę ir stabilizuoja leucino turtingą kartotinę kinazę 2 (LRRK{43}). }) dalyvauja inicijuojant ir plėtojant PD [113]. Tai toliau skatina neuronų apoptozę [114]. Nedaug lncRNR H19 prieš srovę konservuotų 1 ir 2 (Huc1 ir Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1 ir TncRNR yra skirtingai ekspresuojamos PD, o tai rodo, kad jie dalyvauja ligos patogenezėje, kuri dar turi būti atrasta [115]. Naujausi tyrimai parodė, kad neuronų SH-SY5Y ląstelėse lncRNR AL049437 ir SNGH1 prisideda prie MPP citotoksiškumo [116–118]. LncRNR MAPT-AS1 (su mikrotubuliais susijęs baltymas tau antisense 1) yra sumažintas PD pacientų smegenyse ir veikia kaip epigenetinis MAPT ekspresijos reguliatorius, turintis patogeninį vaidmenį sergant PD [119]. SH-SY5Y ląstelėse, gydomose MPP, ir PD sergančių pacientų juodojoje substantijoje NEAT1 yra žymiai padidintas. Jis skatina autofagiją ir atlieka apsauginį vaidmenį nuo oksidacinio streso ir neuronų pažeidimų [120–122]. Nustatyta, kad MPP sukeltose SH-SY5Y ląstelėse LncRNA-p21 reguliuoja neuronų pažeidimus per miR-626-TRMP2 ašį [123]. lncRNA BACE1-AS sumažina azoto oksido sintazę ir apsaugo nuo oksidacinio streso padidindama mikroRNR-34b-5p reguliavimą PD žiurkės modelyje [124]. LncRNA HAGLROS yra reguliuojamas SH-SY5Y ląstelėse ir PD pelės modelyje ir yra susijęs su apoptozės ir autofagijos slopinimu aktyvinant PI3K/Akt/mTOR kelią ir reguliuojant miR-100/ATG10 ašį [125]. Nustatyta, kad pelių PD modeliuose lncRNR H19, apie kurį anksčiau buvo pranešta sergant daugeliu vėžio ir širdies ligų, turi apsauginį vaidmenį nuo apoptozės ir dopaminerginio neuronų nykimo, nes reguliuoja miR- 301b-3p ir miR{ {96}}–3p [126,127]. Vėlgi, PD pelių modeliuose nustatyta, kad lncRNR GAS5 skatina mikroglijos uždegimą reguliuodama NLRP3 kelią, skleidžiant miR{102}}–3p [128]. MPP gydytose PD ligos modelio SH-SY5Y ląstelėse NORAD buvo sumažintas. Jis turi apsauginį vaidmenį nuo MPP sukelto citotoksiškumo [129]. LncRNA UCA1 reguliuoja SNCA ir skatina PD vystymąsi [130]. Nustatyta, kad lncRNA LINC-PINT padidino PD pacientų ekspresiją juodojoje substantioje. RNRi sukeltas šios lncRNR išeikvojimas rodo padidėjusį kultivuotų N2A ir SHSY5Y ląstelių mirtį oksidacinio streso metu, o tai rodo, kad LINC-PINT neuroapsauginė funkcija PD patofiziologijoje [131]. AK021630 numušimas sumažino mitochondrijų masę, mitochondrijų transmembraninį potencialą (ψm), ląstelių gyvybingumą ir tirozino hidroksilazės (TyrH) sekreciją žmogaus neuroblastomos SH-SY5Y ląstelių linijoje, o tai rodo apsauginį AK021630 vaidmenį PD[109, 13lnc], NR_030777 parodė apsauginį vaidmenį parakvato sukeltame neurotoksiškume, reguliuodamas Zfp326 ir Cpne5 [133]. Parakvato ir MPTP sukeltos pelės modelio Nrf{132}}substantia nigra lncRNR yra susijusios su oksidaciniu stresu [134]. Anti-NGF AD11 transgeninėse pelėse lncRNR Sox2OT dalyvauja reguliuojant bendrai transkribuotą Sox2 geno ekspresiją iki neurogenezės [135]. lncRNR UchL1-AS, PINK1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL nustatyta PD sergantiems Vengrijos populiacijoje. Jie dalyvauja trukdant transkripcijos faktorių, tokių kaip HNF4A, surišimo afinitetui, dėl ko gali atsirasti nenormali tikslinių genų, tokių kaip BCYRN1, ekspresija [136]. LncRNR, dalyvaujančios PD, reguliavimo mechanizmai išvardyti 3 lentelėje ir 4 pav.

3 pav. LncRNR reguliavimo mechanizmai HD

4 pav. Tinklo vaizdas lncRNR sergant PD ir jų dalyvavimas įvairiose biologinėse funkcijose, tokiose kaip autofagija, apoptozė, oksidacinis stresas, neurouždegimas ir baltymų ubikvitinacija.

2.4. LncRNR vaidmuo sergant šizofrenija

3 lentelė. LncRNR vaidmuo sergant Parkinsono liga.

Šizofrenija yra psichikos liga, kuriai būdingi neurokognityviniai sutrikimai. Šizofrenijos patofiziologiją lemia ir genetiniai, ir aplinkos veiksniai, įskaitant lncRNR [137–139]. Keletas lncRNR pakeitė ekspresiją šizofrenija sergančių pacientų periferijoje ir CNS [138, 140–142]. Tyrimai parodė, kad šizofrenija sergančių pacientų lncRNR MIAT (gyvena 22q12.1 chromosomoje, netoli kandidato į šizofreniją regiono, 22q11.2 chromosomos) yra sumažintas [143]. MIAT SNP rs18944720 polimorfizmas nuo G iki T taip pat buvo susijęs su jautrumu paranoidinei šizofrenijai [144]. MIAT reguliuoja alternatyvų šizofrenijos susijungimą, prisijungdamas prie splaisingo faktorių SF1, QKI, SRSF1 ir CELF [143,145,146] ir yra išreiškiamas CNS neuronų populiacijose, kur subrendę transkriptai yra lokalizuoti branduolyje [147,148]. Po neuronų aktyvacijos lncRNR MIAT (taip pat vadinamas Gomafu [143] arba RNCR2) yra sumažintas šizofrenijos [149] reguliavimas ir veikia kaip konkurencinė endogeninė RNR (ceRNR) miR-150–5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p arba miR-150, todėl skatina ląstelių proliferaciją, apoptozę, MIAT taip pat gali prisijungti prie sujungimo reguliatoriaus drebėjimo homologo (QKI) ir SF1 ir gali pakeisti genų ekspresiją neurone ( 6 pav.). DISC1 (sutrikdytas sergant 1 šizofrenija), ERBB4 (v-erb-a eritroblastinės leukemijos viruso onkogeno homologas 4) ir alternatyviai sujungti jų variantai yra silpnai reguliuojami dėl padidėjusio MIAT reguliavimo šizofrenija sergančiam pacientui po mirties [150] smegenų hipokampo sritis. 152], nes jis veikia kaip karkasas, turintis įtakos alternatyviam šių su šizofrenija susijusių genų susijungimui, kaip aprašyta anksčiau [153,154,149]. Nauja lncRNR EU358092 1p21.3 chromosomoje, išreikšta CNS, bioinformatikos analize ir GWAS siejama su šizofrenija [155]. EU358092 taip pat parodė pakitusią ekspresiją žmogaus SHSY5Y neuronų ląstelėse, reaguojant į psichoaktyvius vaistus [155], taip parodydamas galimą ryšį su šizofrenijos patologija.

5 pav. HOTAIR ir As-UchL1 reguliavimo vaidmuo PD.

6 pav. MIAT reguliavimo vaidmuo sergant šizofrenija.

2.5. LncRNR vaidmuo ASD

Grupė nevienalyčių neurologinio vystymosi sutrikimų, kuriems būdinga sutrikusi abipusė socialinė sąveika, bendravimas ir pasikartojantis stereotipinis elgesys, apibrėžiama kaip ASD [156]. Iš viso ASD buvo nustatytos 222 skirtingai išreikštos lncRNR. Buvo įrodyta, kad kai kurie skirtingai išreikšti lncRNR yra didesni kontroliniams asmenims, palyginti su autistiniais mėginiais [157]. Daugelis skirtingai išreikštų lncRNR yra susijusios su neurologinio vystymosi ir psichikos ligomis. Pavyzdžiui, UBE3A (ubikvitino baltymo ligazė E3A) yra susijęs su Angelmano sindromu, kuris turi bendrų bruožų su ASD. 3,9 kb lncRNR MSNP1AS, užkoduota moezino pseudogeno 1 (MSNP1) antisensinės grandinės, buvo nustatyta ASD genomo asociacijos tyrimuose (GWAS). Jis reguliuoja moezino baltymo lygį ir dalyvauja neuronų architektūroje bei imuniniuose atsakuose. Pomirtinėje ASD laikinojoje žievėje MSNP1AS yra žymiai padidintas [158 159].

2.6. LncRNR vaidmuo ALS

Neurodegeneracinei ligai ALS būdingas progresuojantis galūnių ir raumenų paralyžius bei spontaninių motorinių neuronų degeneracija, dėl kurios sunku rijoti ir kvėpuoti. Pirmoji nustatyta priežastinė ALS ir priekinės laikinosios demencijos mutacija buvo pakartotinis šešių nukleotidų motyvo (GGGGCC) amplifikacija baltymą koduojančiame gene C9ORF72 (9 chromosoma ORF 72) [160,161]. Dviejų krypčių transkripcija C9ORF72 lokuse, kuris gamina ir sensorines, ir antisensines RNR [162], yra lokalizuota branduolyje [163] ir abi yra padidėjusios ALS sergantiems pacientams, o antisensinė lncRNR gali slopinti C9ORF72 mRNR ekspresiją. Nors buvo nustatyta, kad koreguotas su liga susijęs genas fibroblastuose negali išgydyti ligos [163]. Du branduoliuose lokalizuoti RNR surišantys baltymai, būtent TDP43 (TAR DNR surišantis domeno baltymas 43) ir FUS/TLS (susiliejęs sergant sarkoma / išverstas į liposarkomą), nenormaliai kaupiasi citozolyje ir dėl to wtSOD1 (laukinio tipo Cu/Zn superoksidas) susilanksto neteisingai. dismutazė) SALS (sporadinis ALS) ir ne SOD1 FALS (šeiminis ALS), taip prisidedant prie ALS patofiziologijos [164]. Nustatyta, kad LncRNR įdarbina FUS/TLS į ciklino D1 genomo lokusą, kad slopintų ciklino D1 transkripciją [165, 166]. (7 pav.)

2.7. LncRNR vaidmuo psichikos sutrikimuose

Cistanche-Anti Alzheimerio ligos poveikis

Dažnas psichikos sutrikimas, pagrindinis depresinis sutrikimas (MDD), yra susijęs su žymiai didesniu sergamumo, negalios ir mirtingumo lygiu [167]. Trys lncRNR pozicijose chr10:874 695–874 794, chr10: 75 873 456–75 873 642 ir chr3: 47 048 304–47 048 512 [sąveikoje 6 ir depresijos sutrikimas yra susijęs su]. Cui ir kt. parodė, kad šešios lncRNR (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045 ir NONHSAT142707) yra sumažintos [193] pacientams, sergantiems MDD. Šios lncRNR taip pat parodė sumažėjusią ekspresiją sergant generalizuotu nerimo sutrikimu (GAD) [194]. Kitame tyrime Li ir kt. parodė 9 lncRNR (TCONS_L2_00001212, NONHSAT102891, TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, NST00000591189, NHS00000591189, NHS00000517045770, NHSAT102891, TCONS_00019174 (P < 0,05) yra žymiai sumažintos PBMC MDD sergantys pacientai [195]. Naudodami mikromatricos genomo masto ekspresijos analizę ir lncRNR-mRNR koekspresijos tinklo analizę, Liu ir kt. parodė, kad lncRNR, esančios chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–43, 47, 43, 47, 6 47 048 512 gali būti labai svarbus reguliuojant mRNR ekspresiją MDD [196].

2.8. LncRNR vaidmuo smegenų pažeidime

Insultas yra antra pagal dažnumą mirties priežastis pasaulyje, kurią sukelia hemoraginis pažeidimas arba smegenų išemija smegenyse [169,170]. Konkretūs lncRNR laiko ir erdvinės ekspresijos modeliai buvo nustatyti esant smegenų išemijos pažeidimui, taip pat smegenų pažeidimui, kurį sukelia hipoksinė išemija [171–175]. Postišeminę patofiziologiją gali moduliuoti lncRNR chromatiną modifikuojančių baltymų (CMP) veikla. Nustatyta, kad po židininės išemijos lncRNR žiurkėms sutriko dėl vidurinės smegenų arterijos okliuzijos [171]. Šios lncRNR buvo homologiškos baltymus koduojantiems genams [171]. Be to, buvo įrodyta, kad po smegenų išemijos 177 iš 2497 lncRNR, išreikštų žiurkės smegenų žievėje, stipriai prisijungė prie porinio amfipatinio spiralės baltymo Sin3A (Sin3A) arba su RE-1 slopinančio transkripcijos faktoriaus korepresoriais (teisingai) [172]. ]. Neseniai buvo nustatyta, kad išeminio reperfuzijos pažeidimo in vitro modelyje miR- 377 kartu su lncRNR gali moduliuoti Ncam1 ir Negr1 mRNR, kad išlaikytų neuronų struktūrą ir funkciją neuronų vystymosi metu [173]. Nustatyta, kad hipoksinėse-išeminėse žiurkių smegenyse iš viso yra 322 lncRNR, apimančios lncRNR BC088414 (susijusias su genais, dalyvaujančiais apoptozėje) [175]. Išskyrus tai, po išeminio insulto buvo nustatyta, kad selektyvios endotelio lncRNR veikia kaip naujų pagrindinių smegenų kraujagyslių endotelio patologijų reguliatorių klasė [174].

7 pav. LncRNR reguliuojamas vaidmuo sergant ALS

4 lentelė. LncRNR vaidmuo gydant šizofreniją, autizmo spektro sutrikimą, psichikos sutrikimus ir kitus neuroimunologinius sutrikimus.

2.9. LncRNR vaidmuo neuroimunologiniuose sutrikimuose

LncRNR taip pat yra susijusios su neuroimunologiniais sutrikimais [176, 177]. Nustatyta, kad lncRNR, gauta iš ankstyvojo pelės T (TEA) promotoriaus, reguliuoja pasroviui skirto promotoriaus naudojimą [178]. Nemažai lncRNR turi būti dinamiškai ekspresuojamos diferenciacijos procese, kurios yra įdėtos į IL2RA geno intronus, lncRNR M21981 yra žymiai padidintas aktyvinant T ląsteles, o tai iš dalies rodo jos reguliavimo vaidmenį neuroimunologinių sutrikimų patogenezėje. . LncRNR parodė reikšmingą reguliavimo ryšį sergant išsėtine skleroze, sudėtingu autoimuniniu sutrikimu. Išsėtine skleroze sergančių pacientų periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse iš viso buvo nustatytos 2353 padidintos lncRNR ir 389 sumažintos lncRNR [179]. Nustatyta, kad recidyvuojančia ir remituojančia išsėtine skleroze sergančių pacientų organizme trys lncRNR, ty 7SK mažas branduolinis (RN7SK RNR), taurino reguliuojamas 1 (TUG1) ir NEAT1, yra labiau reguliuojamos, palyginti su sveikomis kontrolinėmis grupėmis [180]. LncRNR linc-MAF-4, reguliuojanti Th1/Th2 diferenciaciją, buvo rasta išsėtinės sklerozės patogenezėje taikant MAF [181]. 4 lentelėje apibendrinamas lncRNR vaidmuo keturiose neurologinėse ligose, būtent, šizofrenija, ASD, psichikos sutrikimai ir neuroimunologiniai sutrikimai.

8 pav. Įvairių lncRNR reguliavimo vaidmuo prieš neurologinius ir psichikos sutrikimus.

3. Galimi klinikiniai ir terapiniai aspektai

Pastarosiomis dienomis LncRNR pasirodo kaip nauji taikiniai diagnozuojant ir gydant įvairias žmonių ligas [197–200], ypač kovojant su įvairiais neurologiniais sutrikimais (8 pav.). LncRNR nuorašų lygiai ir jų potranskripcijos modifikacijos gali būti nustatomi naudojant PGR, RNR sekos nustatymą, mikromatricą ir vienos ląstelės analizės metodus, tokius kaip siRNR sekos nustatymas. LncRNR apyvartą ląstelėse galima išmatuoti pagal mikropūslelių kiekį kraujyje ir smegenų skystyje [201]. Oligonukleotidų molekuliniai švyturiai ir kvantinių taškų nanodalelės, kurios tarnauja kaip nauji molekulinio vaizdo zondai, yra naudojami vizualizuojant lncRNR, kurios gali būti toliau naudojamos realiu laiku in vivo vaizdavimui. Tai gali būti panaudota klinikiniuose metoduose, naudojant lncRNR kaip molekulinius žymenis. Pavyzdžiui, Kam ir kt. pranešė apie FIT-PTA molekulinius švyturius, skirtus lncRNR CCAT1 aptikimui tiek gyvose ląstelėse, tiek žmogaus adenokarcinomos gaubtinės žarnos audinių mėginiuose [202]. Kaip terapinė strategija, rekombinantinė cinko piršto nukleazė (ZFN), turinti savybę įvesti RNR destabilizuojančius elementus, parodė daug žadančius rezultatus nutildant lncRNR NEAT2 [203]. Pradinės in vitro strategijos, tokios kaip ZFN pagrįstos terapijos naudojimas neurologiniam sutrikimui, apimančiam į T ląsteles orientuotą glioblastomos strategiją (NCT01082926), rodo kelią į tolesnį perspektyvų terapinį potencialą. Nukreipimas į epigenetinius fermentus, nes šie fermentai atlieka reguliavimo vaidmenį ligos kontekste, parodė aiškius pakitusios lncRNR ekspresijos įrodymus [204]. Apibendrinant galima pasakyti, kad buvo įrodymų, kad lncRNR buvo naudojami kaip galimi terapiniai taikiniai, kurie bus toliau tiriami ateityje.

4. Išvada

Supermeno žolelių cistanche-- Kova su Alzheimerio liga

Metaboliniai sutrikimai yra labai sudėtingi ir juos lemia sudėtingi tinklai ir kelių ląstelių ir audinių lygmens subjektų kryžminiai pokalbiai. LncRNR vaidina svarbų vaidmenį koreguojant ląstelių metabolizmą. Jų atradimas suteikė naują paradigmos pokytį, kaip suprasti koreguojančius ląstelių procesus. Lengvas prieinamumas ir metodų, skirtų lncRNR identifikavimui su labai mažu kopijų skaičiumi, atsiradimas suteikė naujų galimybių juos nustatyti kaip žymenis. lncRNR taip pat turi daugialypių tarpląstelinių reguliavimo funkcijų ir galimybių keisti tarpląstelinį ryšį ir sąveiką [182]. Šių RNR molekulių pusinės eliminacijos laikas yra santykinai trumpesnis nei baltymus koduojančių transkriptų. Tačiau jų ryšys su RNR surišančiais baltymais ir susilankstymas į antrines struktūras suteikia jiems didesnį stabilumą ir atsparumą RNazių degradacijai. Dėl savo antrinės struktūros ir poli-A uodegos lncRNR gali išgyventi kūno skysčiuose [183]. Įrodyta, kad lncRNR galima aptikti įvairiuose tarpląsteliniuose kūno skysčiuose, tokiuose kaip visas kraujas, plazma, serumas, šlapimas, seilės ir skrandžio sultys, ir dinamiškai keičiasi dėl ligų [11, 184–186]. LncRNR taip pat gali patekti į kraują, inkapsuliuotą į egzosomas [187] ir ekstraląstelines pūsleles, arba gali būti išleistos iš apoptozinių kūnų [188]. Todėl su šiomis savybėmis lncRNR yra ypač svarbūs nuorašai, kurie gali būti nauja neinvazinių prognostinių ir diagnostinių žymenų / biomarkerių klasė [184, 189, 190], ir jie buvo gerai nustatyti įvairiuose neurologiniuose sutrikimuose [191, 192]. Čia mes bandėme pažvelgti į įvairius lncRNR aspektus ir jų vaidmenį reguliuojant įvairias neurologines ligas, įskaitant neurodegeneracinius sutrikimus. Šioje apžvalgoje mes bandėme ištirti įvairių lncRNR potencialą, kad jie būtų naudojami kaip terapiniai taikiniai ir diagnostiniai žymenys įvairiose neurologinėse ir neurodegeneracinėse ligose.

nuorodos

[1] Pertea M. Žmogaus transkriptas: nebaigta istorija. Genes 2012;3(3):344–60.

[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. LncRNR istorija, atradimas ir klasifikavimas. AdvExp Med Biol 2017; 1008:1–46.

[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. Ilgos nekoduojančios RNR vaidmuo pagrindinėse žmogaus ligose. BioorgChem 2019;92:103214.

[4] Barras AJ. Biocheminis ligos pagrindas. Esė Biochem 2018;62(5):619–42.

[5] Khalil AM, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Morales DR ir kt. Daugelis žmogaus didelių tarpgeninių nekoduojančių RNR asocijuojasi su chromatiną modifikuojančiais kompleksais ir veikia genų ekspresiją. Proc Natl AcadSci USA 2009;106(28):11667–72.

[6] Ma L, Bajic VB, Zhang Z. Dėl ilgų nekoduojančių RNR klasifikavimo. RNA Biol 2013;10(6):925–33.

[7] Djebali S, Davis CA, Merkel A, Dobin A, Lassmann T, Mortazavi A ir kt. Transkripcijos kraštovaizdis žmogaus ląstelėse. Gamta 2012;489(7414):101–8.

[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. Ilgos nekoduojančios RNR klasifikacijos peizažas. Trends Genet 2015;31(5):239–51.

[9] Kornienko AE, Guenzl PM, Barlow DP, Pauler FM. Genų reguliavimas naudojant ilgą nekoduojančią RNR transkripciją. BMC Biol 2013;11:59.

[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. Ilgų nekoduojančių RNR vaidmuo genų ekspresijos reguliavime. In: Vlachakis D, redaktorius. Genų ekspresijos profiliavimas sergant vėžiu. Londonas, JK: „Intech Open“; 2019. p. 1–17. [11] Quiat D, Olson EN. MikroRNR sergant širdies ir kraujagyslių ligomis: nuo patogenezės iki prevencijos ir gydymo. J Clin Invest 2013; 123 (1): 11–18.

[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. Ilgos nekoduojančios RNR funkcijos daugiamačiai mechanizmai. Genome Biol 2017;18(1):206.

[13] Burenina OY, Oretskaya TS, Kubareva EA. Nekoduojančios RNR kaip transkripcijos reguliatoriai eukariotuose. Acta Nat 2017;9(4):13–25.

[14] Long YC, Wang XY, Youmans DT, Cech TR. Kaip lncRNR reguliuoja transkripciją? SciAdv 2017;3(9):eaao2110.

[15] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Potranskripcijos genų reguliavimas naudojant ilgą nekoduojančią RNR. J Mol Biol 2013;425(19):3723–30.

[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE ir kt. Pasaulinis žmogaus transkribuotų sekų identifikavimas su genomo plytelių matricomis. Mokslas 2004;306(5705):2242–6. [17] Sawyer IA, Dundr M. Chromatino kilpos ir priežastingumo kilpos: RNR įtaka erdvinei branduolinei architektūrai. Chromosoma 2017;126(5):541–57.

[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J ir kt. LncRNR struktūrinės charakteristikos epigenetiniame reguliavime. Int J Mol Sci 2017; 18 (12): 2659.

[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Funkcinė sąveika tarp mikroRNR ir ilgų nekoduojančių RNR. Semin. Cell Dev Biol 2014;34:9–14.

[20] Rashid F, Shah A, Shan G. Ilgos nekoduojančios RNR citoplazmoje. Genom Proteom Bioinform 2016;14(2):73–80.

[21] Galima rasti adresu https://www.who.int/news-room/fact sheets/detail/dementia.

[22] Prieiga iš: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=Daugiau procentų 20 procentų nei procentų 2010 procentų 20 milijonų procentų 20 žmonių, turi procentų 20 procentų Parkinsono ligos procentų 20 procentų procentų 20 žmonių . 2021 m

[23] Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. Huntingtono ligos dažnis ir paplitimas: sisteminga apžvalga ir metaanalizės. MovDisord 2012; 27 (9): 1083–91.

[24] Logroscino G, Piccininni M. Amiotrofinės šoninės sklerozės aprašomoji epidemiologija: geografinių skirtumų kilmė. Neuroepidemiology 2019;52(1–2):93–103.

[25] Galima rasti iš: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text=Epidemiologija, skaičiai procentai 20, kad 20 procentų yra 20 iš esmės 20 procentų didesnis. 2021 m

[26] Galima rasti iš: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021 m.

[27] Hardy J, Selkoe didžėjus. Alzheimerio ligos amiloido hipotezė: pažanga ir problemos kelyje į gydymą. Mokslas 2002;297:353–6.

[28] Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE ir kt. Nekoduojančios RNR ekspresija yra padidėjusi sergant Alzheimerio liga ir skatina greitą beta sekretazės reguliavimą. Nat Med 2008;14:723–30.

[29] Modarresi F, Faghihi MA, Patel NS, Sahagan BG, Wahlestedt C, Lopez-Toledano MA. BACE1-AS nekoduojančio BACE{2}} nuorašo sunaikinimas moduliuoja su beta amiloidu susijusią hipokampo neurogenezę. Int J Alzheimer's Dis 2011: 929042.

[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug MP, Nalls MA ir kt. Natūralaus antisensinio transkripto sukelto mikroRNR funkcijos slopinimo įrodymai. Genome Biol 2010;11(5):R56.

[31] Modarresi F, Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Fatemi RP, Magistri M, Brothers SP ir kt. Natūralių antisensinių transkriptų slopinimas in vivo sukelia genų specifinį transkripcijos reguliavimą. Nat Biotechnol 2012;30(5):453–9.

[32] Bohnsack JP, Teppen T, Kyzar EJ, Dzitoyeva S, Pandey SC ir kt. LncRNR BDNF-AS yra epigenetinis žmogaus migdolinio kūno reguliatorius, esant ankstyviems alkoholio vartojimo sutrikimams. Transl Psychiatry 2019;9(1):34.

[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. LncRNR BDNF-AS nutildymas sumažina A 25-35- sukeltą neurotoksiškumą PC12 ląstelėse, slopindamas ląstelių apoptozę ir oksidacinį stresą. Neurol Res 2018;40(9):795–804.

[34] Wang MM, Reed RR. Uoslės neuronų transkripcijos faktoriaus Olf-1 molekulinis klonavimas atliekant genetinę selekciją mielėse. Gamta 1993;364(6433):121–6.

[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ ir kt. Sindrominis neurologinio vystymosi sutrikimas, kurį sukelia De Novo variantai EBF3. Am J Hum Genet 2017; 100 (1): 128–37.

[36] Zhao LY, Niu Y, Santiago A, Liu J, Albert SH, Robertson KD ir kt. EBF3-tarpininkaujama transkripcijos programa, kuri sukelia ląstelių ciklo sustabdymą ir apoptozę. Cancer Res 2006;66(19):9445–52.

[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y ir kt. Ilga nekoduojanti RNR EBF3-AS skatina neuronų apoptozę sergant Alzheimerio liga. DNA Cell Biol 2018;37(3):220–6.

[38] Richter JD, Klann E. Sinapsinio plastiškumo ir atminties išsaugojimas: transliacijos reguliavimo mechanizmai. Gene Dev 2009; 23 (1): 1–11.

[39] Riba A, Di Nanni N, Mittal N, Arhné E, Schmidt A, Zavolan M. Baltymų sintezės greitis ir ribosomų užimtumas atskleidžia transliacijos pailgėjimo greitį lemiančius veiksnius. Proc Natl AcadSci USA 2019;116(30):15023–32.

[40] Martin KC, Ephrussi A. mRNR lokalizacija: genų ekspresija erdvinėje dimensijoje. Cell 2009;136(4):719–30.

[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Nukleolinių rRNR genų epigenetinis nutildymas sergant Alzheimerio liga. PLoS One 2011;6(7):e22585.

[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H ir kt. Nuo veiklos priklausoma LoNA reguliuoja vertimą koordinuodama rRNR transkripciją ir metilinimą. Nat Commun 2018;9(1):1726.

[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. Ilga nekoduojanti RNR Malat1 skatina neurito ataugą aktyvuodama ERK/MAPK signalizacijos kelią N2a ląstelėse. J Cell Mol Med 2016;20(11):2102–10.

[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Pakitusi mikroRNR profiliai smegenų skysčio egzosomoje sergant Parkinsono liga ir Alzheimerio liga. Oncotarget 2015;6(35):37043–53.

[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E ir kt. Transkripto sekos nustatymas pelių smegenų vystymosi metu nustato ilgas nekoduojančias RNR, funkciškai susijusias su neurogeniniu įsipareigojimu. EMBO J 2013;32(24):3145–60.

[46] Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Alzheimerio liga ir hipokampo suaugusiųjų neurogenezė; Bendrų mechanizmų tyrinėjimas. Front Neurosci 2016;10:178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Suaugusiųjų neurogenezė: nuo pirmtakų iki tinklo ir fiziologijos. Physiol Rev 2005;85(2):523–69.

[48] ​​Choi SH, Bylykbashi E, Chatila ZK, Lee SW, Pulli B, Clemenson GD ir kt. Kombinuota suaugusiųjų neurogenezė ir BDNF imituoja pratimų poveikį pažinimui Alzheimerio pelės modelyje. Mokslas 2018;361(6406):1–17.

[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J ir kt. Poli(A) surišantis baltymas yra susijęs su neuronų BC1 ir BC200 ribonukleoproteinų dalelėmis. J MolBiol 2002;321(3):433–45.

[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Dendritinė BC200 RNR senstant ir Alzheimerio liga. Proc Natl AcadSci USA 2007;104(25):10679–84.

[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. Besiplečiantis RNR polimerazės III transkriptas. Trends Genet 2007;23(12):614–22.

[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X ir kt. BC1 ekspresija pablogina erdvinį mokymąsi ir atmintį sergant Alzheimerio liga per APP vertimą. Mol Neurobiol 2018;55(7):6007–20.

[53] Massone S, Vassallo I, Fiorino G, Castelnuovo M, Barbieri F, Borghi R ir kt. 17A, nauja nekoduojanti RNR, reguliuoja GABA B alternatyvų sujungimą ir signalizaciją, reaguodama į uždegiminius dirgiklius ir Alzheimerio ligą. Neurobiol Dis 2011;41(2):308–17.

[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC ir kt. RNR surišanti proteomika atskleidžia MATR3, sąveikaujantį su lncRNA SNHG1, kad sustiprintų neuroblastomos progresavimą. J Proteome Res 2019;18(1):406–16.

[55] Xu M, Chen XX, Lin K, Zeng K, Liu X, Pan B ir kt. Ilga nekoduojanti RNR SNHG1 reguliuoja gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelių augimą sąveikaudama su EZH2 ir miR-154-5p. Mol Cancer 2018;17(1):141.

[56] Wang H, Lu B, Chen J. lncRNR SNHG1 numušimas susilpnino A 25-35-sukeltą neuronų pažeidimą reguliuodamas KREMEN1, veikdamas kaip miR-137 ceRNR neuronų ląstelėse. Biochem Biophys Res Commun 2019;518(3):438–44.

[57] Parenti R, Paratore S, Torrisi A, Cavallaro S. Natūralus antisensinis nuorašas prieš Rad18, specifiškai išreikštas neuronuose ir sureguliuotas beta amiloido sukeltos apoptozės metu. Eur J Neurosci 2007;26:2444–57.

[58] Guennewig B, Cooper AA. Pagrindinis nekoduojančios RNR vaidmuo smegenyse. Int Rev Neurobiol 2014;116:153–94.

[59] Airavaara M, Pletnikova O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Naujų GDNF izoformų ir cis-antisensinio GDNFOS geno identifikavimas ir jų reguliavimas Alzheimerio ligos žmogaus vidurinėje laikinojoje giroje. J Biol Chem 2011;286:45093–102.

[60] Wan PX, Su WR, Zhuo YH. Ilgų nekoduojančių RNR vaidmuo neurodegeneracinėse ligose. MolNeurobiol 2017;54:2012–21.

[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. Antisense RNR kontroliuoja LRP1 sensorinę transkripto ekspresiją sąveikaudama su su chromatinu susijusiu baltymu HMGB2. Cell Rep 2015;11(6):967–76.

[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T ir kt. Ilga nekoduojanti RNR Sox2ot ir transkripcijos faktorius YY1 kartu reguliuoja žievės nervinių pirmtakų diferenciaciją slopindami Sox2. Cell Death Dis 2018;9(8):799.

[63] Arisi I, D'Onofrio M, Brandi R, Felsani A, Capsoni S, Drovandi G ir kt. Genų ekspresijos biomarkeriai Alzheimerio ligos pelės modelio smegenyse: mikromatricos duomenų gavyba pagal loginę klasifikaciją ir funkcijų pasirinkimą. J Alzheimer's Dis 2011; 24 (4): 721–38.

[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C ir kt. NDM29, nuo RNR polimerazės III priklausoma nekoduojanti RNR, skatina amiloidogeninį APP ir amiloido b sekreciją. Biochim Biophys Acta 2012;1823(7):1170–7.

[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z ir kt. Ilga nekoduojanti RNR H19 skatina neurouždegimą esant išeminiam insultui, skatindama histono deacetilazės 1-priklausomą M1 mikroglijos poliarizaciją. Insultas 2017;48:2211–21.

[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. Ilgos nekoduojančios RNR vystantis ir sergant centrine nervų sistema. Trends Genet 2013;29:461–8.

[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S ir kt. Ilga nekoduojanti antisensinė RNR kontroliuoja UchL1 transliaciją per įterptą SINEB2 pakartojimą. Gamta 2012;491:454–7.

[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Suaugusių graužikų neurogeninės sritys: skilvelio subependiminėje dalyje yra nervinių kamieninių ląstelių, o dantytajame žiede yra ribotų pirmtakų. J Neurosci 2002;22(5):1784–93.

[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. Ilga nekoduojanti RNR RMST sąveikauja su SOX2, kad reguliuotų neurogenezę. Mol Cell 2013;51:349–59.

[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH ir kt. Funkciniai NEAT1 architektūrinės lncRNR domenai sukelia paraspeckle surinkimą per fazių atskyrimą. Mol Cell 2018;70(6):1038–53.

[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B ir kt. NEAT1 sujungia RNR surišančius baltymus ir mikroprocesorių, kad visame pasaulyje pagerintų primiRNR apdorojimą. Nat StructMolBiol 2017;24(10):816.

[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y ir kt. Ilgas nekoduojantis RNR Neat1 moduliuoja miogenezę įdarbindamas Ezh2. Cell Death Dis 2019;10(7):505.

[73] Govek EE, Newey SE, Van Aelst L. Rho GTPazių vaidmuo neuronų vystyme. Genes Dev 2005;19(1):1–49.

[74] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z ir kt. Ilga branduolyje išlaikoma nekoduojanti RNR reguliuoja sinaptogenezę moduliuodama genų ekspresiją. EMBO J 2010;29:3082–93.

[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang F, Sun J, Liu M ir kt. Ilga nekoduojanti RNR MALAT1 slopina neuronų apoptozę ir neurouždegimą, tuo pačiu stimuliuodama neurito ataugą ir jo koreliaciją su MiR-125b tarpininkauja PTGS2, CDK5 ir FOXQ1 sergant Alzheimerio liga. Curr Alzheimer Res 2019;16(7):596–612.

[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT ir kt. Branduolėje sulaikyta nekoduojanti RNR MALAT1 reguliuoja alternatyvų sujungimą moduliuodama SR sujungimo faktoriaus fosforilinimą. Mol Cell 2010;39(6):925–38.

[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q ir kt. Žmogaus SNP genomo mastu analizė ilgose tarpgeninėse nekoduojančiose RNR. Hum Mutat 2013;34(2):338–44.

[78] Zhou X, Xu J. Su Alzheimerio liga susijusių ilgų nekoduojančių RNR identifikavimas. Neurobiol Aging 2015;36(11):2925–31.

[79] Zhang S, Qin C, Cao G, Xin W, Feng C, Zhang W ir kt. Sisteminė ilgų nekoduojančių RNR analizė senėjimo pagreitintose pelių smegenyse, linkusiose 8, naudojant RNR sekos nustatymą. MolTher Nucl Acids 2016;5:e343.

[80] Colucci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. Centrinės neurobiologijos dogmos pabaiga: kamieninės ląstelės ir neurogenezė suaugusiųjų CNS. NeurolSci 2006;27(4):266–70.

[81] Jin K, Zhu Y, Sun Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. Kraujagyslių endotelio augimo faktorius (VEGF) stimuliuoja neurogenezę in vitro ir in vivo. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946–50.

[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G ir kt. Nuo intronicncRNR priklausomas SORL1 ekspresijos reguliavimas, turintis įtakos Abeta formavimuisi, yra reguliuojamas pomirtiniuose Alzheimerio ligos smegenų mėginiuose. Dis Model Mech 2013;6(2):424–33.

[83] Ramos AD, Diaz A, Nellore A, Delgado RN, Park KY, Gonzales-Roybal G ir kt. Genomo masto metodų integravimas identifikuoja suaugusiųjų nervinių kamieninių ląstelių ir jų palikuonių lncRNR in vivo . Cell Stem Cell 2013;12(5):616–28.

[84] Wang J, Lucas BA, Maquat LE. Nauji genų ekspresijos vamzdynai trykšta lncRNR. Genome Biol 2013;14(5):117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Abeta apdorojimas. Cell Rep 2014;7(5):1401–9.

[86] Kondrashov AV, Kiefmann M, Ebnet K, Khanam T, Muddashetty RS, Brosius J. Nuogos nervinės BC1 RNR arba BC200 RNR slopinamąjį poveikį eukariotų in vitro transliacijos sistemoms pakeičia poli(A) surišimas baltymų (PABP). J Mol Biol 2005;353(1):88–103.

[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. Ilgos nekoduojančios RNR BC200 biologinio poveikio identifikavimas sergant Alzheimerio liga. Neuroreport 2018;29(13):1061–7. [88] Qureshi IA, Mehler MF. Atsirandantys nekoduojančių RNR vaidmenys smegenų evoliucijoje, vystymesi, plastiškumas ir ligos. Nat Rev Neurosci 2012;13(8):528–41.

[89] Gu L, Guo Z. Alzheimerio A 42 ir A 40 peptidai sudaro susipynusias amiloidines fibriles. J Neurochem 2013;126(3):305–11.

[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C ir kt. NDM29, nuo RNR polimerazės III priklausoma nekoduojanti RNR, skatina amiloidogeninį APP apdorojimą ir amiloido beta sekreciją. Bba-Mol Cell Res 2012; 1823(7): 1170–7.

[91] Askarian-Amiri ME, Seyfoddin V, Smart CE, Wang J, Kim JE, Hansji H ir kt. Kylantis ilgos nekoduojančios RNR SOX2OT vaidmuo SOX2 reguliavime sergant krūties vėžiu. PLoS One 2014;9(7):e102140.

[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X ir kt. PABPC1-sukeltas BDNF-AS stabilizavimas slopina piktybinį glioblastomos ląstelių progresavimą dėl STAU1-sukeliamo irimo. Cell Death Dis 2020;11(2):1–17.

[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Įžvalgos apie lncRNR Alzheimerio ligos mechanizmuose. RNA Biol 2020;18(1):47–63.

[94] Chung DW, Rudnicki DD, Yu L, Margolis RL. Natūralus antisensinis nuorašas Huntingtono ligos pasikartojimo lokuse reguliuoja HTT ekspresiją. Hum. Mol Genet 2011;20(17):3467–77.

[95] Shimojo M. Huntingtin reguliuoja RE1-nutildantį transkripcijos faktorių/neuronus ribojantį slopintuvo faktorių (REST/NRSF) branduolinį judėjimą netiesiogiai per kompleksą su REST/NRSF sąveikaujančiu LIM domeno baltymu (RILP) ir dinaktinu p150 Glued. J Biol Chem 2008; 283 (50): 34880–6.

[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L ir kt. Huntingtin sąveikauja su REST / NRSF, kad moduliuotų NRSE kontroliuojamų neuronų genų transkripciją. Nat Genet 2003;35(1):76–83.

[97] Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H ir kt. Nuo veiklos priklausomi žmogaus smegenų koduojantys / nekoduojantys genų reguliavimo tinklai. Genetics 2012;192(3):1133–48.

[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH ir kt. Pakitusi ilgos nekoduojančios RNR NEAT1 ekspresija sergant Hantingtono liga. MolNeurobiol 2017;54(2):1577–86.

[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A ir kt. Branduolinės nekoduojančios RNR architektūrinis vaidmuo: NEAT1 RNR yra būtina paraspeckles struktūrai. Mol Cell 2009;33(6):717–26.