Inkstų denervacija širdies nepakankamumui gydyti

edmund.chen@wecistanche.com

Abstraktus

Širdies nepakankamumas (ŠN) yra pasaulinė pandemija, kurios prognozė po hospitalizacijos yra prasta. Nepaisant ŠN sindromo sudėtingumo, visuotinai pripažįstami reikšmingo simpatinio per didelio aktyvumo ŠN pasireiškimo ir progresavimo įrodymai. Šios dogmos patvirtinimas pastebimas vadovaujantis gairėmis naudojant neurohormoninę farmakoterapiją kaip standartinį ŠN priežiūros standartą. Nepaisant sumažėjusio sergamumo ir mirtingumo, didėjanti pacientų populiacija yra atspari šiems vaistams, o dėl nepageidaujamų šalutinių poveikių pacientai niūriai laikosi visą gyvenimą trunkančio gydymo režimo. Norint susilpninti ŠN patofiziologijos progresavimą ir toliau mažinti sergamumą ir mirtingumą, būtinos naujos terapinės strategijos, neturinčios šių apribojimų.Inkstųdenervacija yra endovaskulinė procedūra, kurios metu abliacijainkstųDėl to sumažėja nervaiinkstųaferentinis ir eferentinis simpatinio nervo aktyvumasinkstasir pasauliniu mastu. Šioje apžvalgoje aptariame dabartinę ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų, susijusių suinkstųsimpatinė denervacija ŠN gydyti.

CISTANCHE PAGERINS INKSTŲ/INKSTŲ LIGĄ

ĮVADAS

Širdies nepakankamumas (ŠN) yra pasaulinė pandemija, paveikianti daugiau nei 26 milijonus žmonių visame pasaulyje (1) ir 6,2 milijono žmonių Jungtinėse Valstijose (2). Numatoma, kad iki 2030 m. ŠN paplitimas padidės 46 procentais ir vien Jungtinėse Valstijose kainuos 70 milijardų dolerių (3), o nuo 2007 m. iki 2017 m. mirčių skaičius išaugo 42 procentais (2). ŠN yra sudėtingas sindromas, atsirandantis dėl įvairių patofiziologinių būklių, sukeliančių neigiamą širdies remodeliavimąsi ir disfunkciją. ŠN pasireiškimas stebimas kaip dusulys fizinio krūvio metu, nuovargis, fizinio krūvio netoleravimas ir perkrova. Gerai žinoma, kad simpatinės nervų sistemos (SNS) aktyvacija yra kritinis kompensacinis atsakas į širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimus, tokius kaip ūminis miokardo infarktas, dėl kurio sumažėja širdies funkcija ir nesugebėjimas palaikyti širdies tūrio (4). Iš pradžių SNS aktyvinimas yra naudinga adaptacija, padedanti palaikyti kraujospūdį ir organų perfuziją. Tačiau lėtinis SNS aktyvinimas sukelia gilių patologinių pasekmių, kurios paveikia širdį ir kraujotaką (4). Patologinio per didelio SNS aktyvavimo pasekmių susilpninimas buvo širdies ir kraujagyslių ligų, įskaitant hipertenziją ir ŠN, gydymo tikslas. Buvo sukurta daug vaistų, kurie neutralizuoja SNS, įskaitant beta adrenoblokatorius, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius (AKF), angiotenzino II receptorių blokatorius (ARB) ir mineralokortikoidų receptorių antagonistus. Nors šios priemonės yra veiksmingos, jų naudą riboja šalutinis poveikis ir blogas pacientų sutikimas. Be to, šie agentai nesugeba reikšmingai slopinti SNS ir susilpnina ne proksimalinius SNS signalus, o pasekmes.

Lėtinis neurohormoninis aktyvinimas gali padėti širdžiai palaikyti širdies tūrį sergant širdies ir kraujagyslių ligomis, tačiau galiausiai tai sukelia žalingą remodeliavimąsi ir patologines pasekmes bei ląstelių signalizaciją širdyje, kraujagyslėse irinkstus. Theinkstusyra svarbus centrinio SNS nutekėjimo reguliatorius (5) ir prisideda prie neurohormoninių mediatorių gamybos per renino-angiotenzino-aldosterono sistemą (RAAS) (6). Išprotėjęsinkstų funkcijagerai apibūdinamas širdies ir kraujagyslių ligų, įskaitant pirminę hipertenziją ir ŠN, progresavimas (7, 8). Hipertenzija yra dažniausia gretutinė liga, susijusi su mirtingumu nuo širdies ir kraujagyslių ligų visame pasaulyje (9). Dėl šių santykių būtina sukurti naujus gydymo būdus, kad būtų galima teikti alternatyvias strategijas gydyti tokius pacientus, kuriems farmakologinis gydymas nesugeba priimtino kraujospūdžio sumažėjimo.

Vienas iš bandymų išspręsti šią hipertenzijos gydymo spragą apima kateteriais pagrįstų metodų naudojimąinkstųsimpatinė denervacija (RDN) kaip terapinė strategija, skirta sumažinti tiek aferentinio, tiek eferentinio simpatinio nervo aktyvumą (10). Ši technika yra vienkartinė, minimaliai invazinė, kateteriu pagrįsta procedūra, kuri abliuojasiinkstųsimpatiniai nervai dvišaliu būdu, naudojant radijo dažnio energiją, ultragarso energiją arba cheminę abliaciją. Nustatyta, kad RDN turi kliniškai reikšmingą kraujospūdį mažinantį poveikį pacientams, sergantiems hipertenzija (11–13). Nors pradiniai klinikiniai tyrimai buvo teigiami, šie tyrimai nebuvo tinkamai apakinti ir trūko fiktyvios kontrolės (14, 15). Vėlesnis tyrimas (16), kuriame dalyvavo fiktyvaus gydymo grupė ir atitinkamas tiriamųjų apakimas, neparodė reikšmingo hipertenzija sergančių pacientų kraujospūdžio sumažėjimo. Visai neseniai buvo sukurti naujesni klinikiniam naudojimui skirti RDN kateteriai, naudotojai įgijo daugiau patirties su eksperimentiniais RDN prietaisais, o klinikinių tyrimų projektai buvo modifikuoti ir optimizuoti, kad būtų įtrauktos labiausiai reaguojančios pacientų grupės. Dabar tapo aišku, kad RDN labai sumažina kraujospūdį esant hipertenzijai. Nepaisant to, kad atsparios hipertenzijos gydymui skiriamas dėmesys kateteriu pagrįstai RDN terapijai, pagrindiniai tyrimai, tiriantys šį būdą ŠN kontekste, atsidūrė priešakyje (17, 18). Šioje apžvalgoje apibendrinama dabartinė ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų, susijusių su RDN ir alternatyvių autonominio moduliavimo metodų naudojimu ŠN gydymui, būklė.

Raktiniai žodžiai:simpatinė nervų sistema; širdies nepakankamumas; kardiorenalinis sindromas; inkstų denervacija; klausos sutrikimas su išsaugota išstūmimo frakcija; Inkstai, inkstai

SIMPATINĖS NERVŲ SISTEMOS REGULIAVIMAS ŠIRDIES NEĮSPĖJIMAS

ŠN būdinga tai, kad širdis nesugeba palaikyti širdies tūrio ir tinkamos organų perfuzijos (19). Širdies išstūmimo ir kraujospūdžio pokyčius aptinka tiek mechaniniai, tiek chemoreceptoriai kraujotakoje, kurie perduoda šią informaciją į centrinės nervų sistemos širdies ir kraujagyslių centrus (20). Informacija, kurią teikia chemoterapiniai ir slėgio receptoriai, yra integruota siekiant reguliuoti širdies,inkstų,ir kraujagyslių funkcija, palaikanti kraujospūdį normaliame fiziologiniame diapazone, aktyvinant parasimpatinę ir simpatinę nervų sistemas. Esant ŠN (1 pav.), SNS aktyvuojamas maksimaliai ir netinkamai dėl reikšmingo širdies išstūmimo ir kraujospūdžio sumažėjimo, dėl kurio per visą organizmą perfuzuoja organai. Šiuo atveju nuolatinis širdies simpatinių eferentinių nervų aktyvavimas sukelia patologinę širdies hipertrofiją, fibrozę ir aritmijas. Suaktyvėjus simpatiniams nervams, inervuojantiems kraujagysles, kraujagyslėms (makro- ir mikrocirkuliacijai) pasireiškia endotelio ląstelių disfunkcija, lygiųjų raumenų ląstelių hipertrofija ir vazokonstrikcija. Galiausiai padidėjoinkstųsimpatinė veikla padidina natrio reabsorbciją,inkstųrenino išsiskyrimas ir RAAS aktyvinimas, irinkstų pažeidimas. Patologinis poveikisinkstussekantisinkstųSNS aktyvinimas galiausiai padidina cirkuliuojančio kraujo tūrį, audinių edemą ir sisteminį vazokonstrikciją dėl angiotenzino II, kad žymiai pablogėtų ŠN.

CISTANCHE PAGERINS INKSTU/INKSTŲ FUNKCIJĄ

ISTORINĖ INKSKTŲ DENERVACIJOS PERSPEKTYVA

1924 m. pirmasis chirurginisinkstųPapin & Ambard (21) atliko denervacijos procedūrą kaip intervenciją dėl nefrolgijos ir ribotos hidronefrozės. Keturiais iš šešių chirurginių atvejųinkstųdenervacija, skausmas sumažėjo; tačiau visais atvejais čia hidronefrozė nebuvo kontroliuojama (21). Po dešimtmečio, 1934 m., prieš antihipertenzinių vaistų erą, pirmasis chirurginis atvejis.inkstųdenervacija atlikta pacientui, sergančiam nekontroliuojama hipertenzija ir nefritu (22). Šio paciento chirurginė denervacija nesukėlė kraujospūdžio sumažėjimo ir neturėjo jokios įtakosinkstųfunkcija (22). Vėlesnis tolesnis tyrimas, atliktas 1935 m., parodė, kad per kelias savaites ir mėnesius sumažėjo kraujospūdis; tačiau kraujospūdį mažinantis poveikis nebuvo nuolatinis (23). Keturiais iš penkių atvejų autoriai padarė išvadą,inkstųdenervacija (a) susilpnėjusi proteinurija, (b) konservuotainkstųkarbamido klirenso efektyvumas ir (c) nepaisant pradinio kraujospūdį mažinančio poveikio, laikui bėgant neturėjo didelio poveikio kraujospūdžiui (23). 1953 m. atliktas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 1 266 pacientai, sergantys pirmine hipertenzija ir kuriems buvo atlikta splanchnikektomija, dėl kraujospūdį mažinančio poveikio ir vėlesnio mirtingumo (24). Rezultatai parodė, kad arterinis kraujospūdis sumažėjo 45 procentais per 5-metus pooperacinio stebėjimo; tačiau autoriai pabrėžė dvejones pasirenkant chirurginius metodus, o ne vaistų terapiją dėl pranašumo stokos (24). Be to, chirurginiai pacientai patyrė komplikacijų, įskaitant ortostatinę hipotenziją, impotenciją ir šlapimo nelaikymą. Todėl simpatolitinė chirurgija paseno, kai buvo sukurti labiau toleruojami ir veiksmingesni antihipertenziniai farmakoterapijos metodai (24).

KATETERIS PAGRINDAMA INKSKTŲ DENERVACIJA INTERVENCINĖS KARDIOLOGIJOS ERAJE

Pirmieji bandymai moduliuoti autonominės nervų sistemos veiklą naudojant perkutaninį endovaskulinį kateterį buvo atlikti taikant ikiklinikinį prieširdžių virpėjimo modelį (25). Tyrimo autoriai siekė kontroliuoti širdies ritmą pertraukdami parasimpatinę nervų sistemą. Schauerte ir kt. (25) parodė, kad prieširdžių radijo dažnio abliacija panaikino makšties sukeltą prieširdžių virpėjimą. Šis darbas pateikė koncepcijos įrodymų, susijusių su radijo dažnio energija pagrįstų kateterių įrenginių diegimo taikant intervencinį metodą koncepcijai. Pirmasis radijo dažnio energijos abliacijos kateterio pritaikymas denervuotiinkstusbuvo Ardian, Inc., JAV įsikūrusi bendrovė, kurią įsigijo Medtronic, Inc. Kraujagyslių saugumas pirmą kartą buvo įrodytas ikiklinikiniais kiaulių modelio tyrimais (26). Symplicity® kateteris buvo naudojamas saugumo ir koncepcijos įrodymo klinikiniame tyrime, paskelbtame 2009 m. (27). Ši kateterių sistema ir klinikinis tyrimas buvo kertiniai akmenys kuriant keletą kitų sistemų per ateinantį dešimtmetį, įskaitant penkis radijo dažnio kateterius: Symplicity Flex® ir Spyral® (Ardian-Medtronic); EnligHTN® (anksčiau St. Jude Medical, dabar Abbott); V2 (Vessix Vascular®; Boston Scientific); ir RENLANE® („Cordis Corporation“); vienas ultragarsinis kateteris Paradise® (ReCor Medical); ir vienas cheminės abliacijos kateteris „Peregrine System®“ (Ablative Solutions). Kuriant kateterius, pagrindinis dėmesys buvo skiriamas kateterių su daugiaelektrodu kūrimui, kad būtų galima atlikti pilnesnę periferinę denervaciją ir kateterio manevringumą, kad būtų galima vingiuoti kraujagyslės. Dėl naujų kateterių konstrukcijų ir modifikacijų hipertenzija sergantiems pacientams RDN buvo patikimesnis ir veiksmingesnis. Nepaisant pradinės sėkmės gydant hipertenziją, RDN vystymasis neapsiėjo be nelaimių ir nesėkmių. Per pastarąjį dešimtmetį kliūtys, susijusios su technologija, klinikinių tyrimų planu, pacientų atranka ir atitinkamais tyrimo baigtimis, labai trukdė klinikiniam šios perspektyvios technologijos vertimui.

Nesėkmingai atlikus tyrimą „Symplicity HTN-3“, keli griežti tolesni klinikiniai tyrimai parodė veiksmingumą. Tai sukėlė naują susidomėjimą RDN terapiniu potencialu sergant hipertenzija. Kai kurie iš šių bandymų apima SPYRAL HTN-OFF (13) (NCT02439749) ir ON MED (NCT02439775) bandymus (12) ir RADIANCE-HTN SOLO/TRIO bandymą (NCT02649426) (11). Visi šie tyrimai yra panašūs, su griežtais įtraukimo / pašalinimo kriterijais (28) ir nustatytomis procedūromis, kurios leistų pastebėti didžiausią RDN poveikį mažinant kraujospūdį. Šie naujesni klinikiniai tyrimai parodė reikšmingą ir kliniškai reikšmingą kraujospūdžio sumažėjimą, palyginti su netikra kontrolė (11–13). Kruopštus dizainas ir gerai atlikti bandymai atkūrė RDN gebėjimą užtikrinti kliniškai reikšmingą kraujospūdį mažinantį poveikį. Tai atvėrė duris alternatyvioms denervacijos sistemoms, tokioms kaip Peregrine kateteris, kuriuo alkoholio abliacijainkstųatliekamas interstitiumas. Šiuo metu JAV ir Europoje vykstantys klinikiniai tyrimai vertina šio prietaiso saugumą ir veiksmingumą (NCT02910414 ir NCT03503773). Be to, šiuo metu vyksta pagrindiniai bandymai, tokie kaip SPYRAL PIVOTAL – SPYRAL HTN-OFF MED (NCT02439749) ir RADIANCE II pagrindinis tyrimas (NCT03614260), kurių pabaigos datos numatomos atitinkamai 2022 m. ir 2024 m.

Inkstų simpatinė DENERVACIJA SU ŠIRDIES NEPAŽINGUMU SU SUMAŽĖJAMA IŠMETIMO FRAKCIJA

ŠN su sumažinta išstūmimo frakcija (HFrEF) [kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (LVEF)<40%] (29)="" is="" primarily="" characterized="" by="" a="" significant="" deficit="" in="" the="" systolic="" function="" of="" the="" heart,="" with="" or="" without="" congestion="" depending="" on="" the="" progression="" of="" the="" hf="" syndrome.="" previous="" research="" (30)="" has="" demonstrated="" a="" substantial="" increase="" in="">inkstųnorepinefrino išsiliejimas pacientams, sergantiems ŠN. Lyginant su asmenimis, sergančiais pirmine hipertenzija (31), norepinefrino kiekis išplito išinkstusŠN sergantiems pacientams yra žymiai didesnis (30), o tai rodo padidėjusį SNS aktyvumą. Raumenų simpatinio nervo aktyvumo padidėjimas teigiamai koreliavo su padidėjusiu ŠN sunkumu ir parodė dešimt kartų padidėjusį periferinių raumenų simpatinių nervų aktyvumą (32). Neurohormoninių moduliatorių, pvz., beta adrenoblokatorių, AKF, ARB, aldosterono antagonistų, diuretikų ir neprilizino slopinimo, veiksmingumas, kaip HFrEF valdymo priežiūros standartai, liudija, kad SNS vaidina svarbų vaidmenį didinant ŠN sunkumą (9, 33–35). Nepaisant šių farmakoterapijų sėkmės mažinant sergamumą ir ankstyvą mirtingumą, atsparumas farmakoterapijai, nepageidaujamas šalutinis poveikis ir pacientų nesilaikymas vaistų režimų (36, 37) laikui bėgant vis dar pablogina ŠN simptomus. Taip pat reikėtų pažymėti, kad šiuo metu prieinami vaistai, skirti gydyti HFrEF, lėtina ligos progresavimą, tačiau jie nesustabdo ir nepakeičia šios būklės. Todėl vis dar egzistuoja kliniškai nepatenkintas papildomų ar alternatyvių gydymo strategijų, skirtų kovai su HFrEF, poreikis.

Ikiklinikiniais tyrimais buvo ištirtas galimas teigiamas RDN poveikis miokardo išemijos-reperfuzijos ir besimptomės HFrEF sąlygomis (17, 18, 38). Spontaniškai hipertenzinės žiurkės modelyje Polhemus ir kt. (38) ištyrė RDN vaidmenį SNS moduliacijai išemijos ir reperfuzijos pažeidimo atveju, kad įvertintų galimą ūminį kardioprotekcinį poveikį.inkstųsimpatinė denervacija. Šis tyrimas išaiškino naujus nuotolinius išankstinio kondicionavimo kardioprotekcinius RDN mechanizmus išemijos-reperfuzijos atveju kartu su lėtine hipertenzija. Rezultatai rodo reikšmingą miokardo infarkto dydžio sumažėjimą ir širdies funkcijos išsaugojimą praėjus 7 dienoms po reperfuzijos po pirminio gydymo RDN, palyginti su netikra kontrole (38). Spontaniškai hipertenzija sergančių žiurkių gydymas RDN žymiai sumažino oksidacinį stresą, sumažino su G baltymu susietos receptorių kinazės 2 (GRK2) patologinį signalizavimą širdyje ir padidino miokardo azoto oksido biologinį prieinamumą (38).

Vėlesni tyrimai apėmė RDN poveikio HFrEF po ūminio miokardo infarkto tyrimus. Polhemus ir kt. (17) ataskaita apie teigiamą uždelsto radijo dažnio RDN poveikį, siekiant pagerinti HFrEF rezultatus žiurkėms, kurioms buvo atlikta miokardo išemija ir reperfuzija. Šis tyrimas buvo atliktas su spontaniškai hipertenzija ir normaliomis Wistar Kyoto žiurkėmis, kurioms buvo atlikta 45 minučių miokardo išemija, po kurios 12 savaičių reperfuzija. Po 4 savaičių po miokardo infarkto žiurkės buvo atsitiktinai suskirstytos į fiktyvų RDN arba radijo dažnio RDN. Radijo dažniu RDN gydytiems gyvūnams žymiai pagerėjo kairiojo skilvelio funkcija, kraujagyslių reaktyvumas ir sumažėjo širdies fibrozė. Be to, šie tyrėjai pastebėjo daugiau nei du kartus natriuretinių peptidų [NP; B tipo (BNP), prieširdžių (ANP) ir C tipo (CNP)], kurie buvo tarpininkaujami slopinantinkstųneprilizino aktyvumas (17).

CISTANCHE PAGERINS INKSTŲ/INKSTŲ INFEKCIJĄ

Norėdami įvertinti klinikinį radijo dažnio RDN potencialą sergant lėtiniu HFrEF, neseniai pradėjome eksperimentus, naudodami kiaulių ŠN modelį, susijusį su ūminiu miokardo infarktu (18). Šiems tyrimams buvo naudojama St. Jude EnligHTN radijo dažnio RDN sistema, kad būtų galima atlikti periferinį RDN tiek proksimaliniuose, tiek distaliniuose regionuose.inkstųarterijose po HFrEF atsiradimo tuo metu, kai KSIF buvo žymiai sumažintas. Normotensyviai Yucatan mini kiaulėms buvo atlikta 75 minučių miokardo išemija ir vėliau reperfuzija 18 savaičių. Pasireiškus sumažėjusiam KSIF (<40%), animals="" were="" randomized="" in="" a="" blinded="" manner="" to="" receive="" sham="" rdn="" or="" radiofrequency="" rdn="" treatment="" and="" 12="" weeks="" of="" follow-up.="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" in="">inkstųnorepinefrino, biomarkerioinkstųsimpatinio nervo aktyvumas ir labai reikšmingas cirkuliuojančių angiotenzinų I ir II sumažėjimas po radijo dažnio RDN gydymo (18). Šie duomenys patvirtina stiprų slopinimąinkstųsimpatinio nervo aktyvumas kartu su inkstų renino ir angiotenzino sistemos aktyvacijos susilpnėjimu, kaip pagrindiniu teigiamu RDN poveikiu sergant ŠN. Šis kiaulių tyrimas patvirtino ankstesnius rezultatus, gautus atliekant tyrimą su žiurkėmis (17), kuriuos patvirtino padidėjęs NP lygis ir pagerėjusi kairiojo skilvelio struktūra bei funkcija po radijo dažnio RDN, palyginti su fiktyviais RDN. Taip pat stebėjome pagerėjusį vainikinių arterijų kraujagyslių atsipalaidavimą nuo endotelio priklausomų ir nepriklausomų vazodilatatorių. Kiti pranešė apie panašius rezultatus tiek mažų (39–41), tiek didelių (42, 43) gyvūnų HFrEF modeliuose. 2 paveiksle apibendrinti mūsų išvados apie apsauginį radijo dažnio RDN poveikį graužikams ir kiaulėms tiriant HFrEF, atsiradusį dėl ūminio miokardo infarkto.

Vienas iš netikėtų RDN tyrimų HFrEF išvadų yra RDN poveikis, slopinantis neprilizinąinkstasŠN metu, siekiant padidinti NP biologinį prieinamumą ir pagerinti miokardo bei kraujagyslių funkciją. NP yra nusistovėjęs ŠN sunkumo biomarkeris (44–46). Prieš keturis dešimtmečius buvo nustatyta, kad širdis yra endokrininis organas (47), gaminantis ir išskiriantis hormonų šeimą, žinomą kaip NP (48–50). Pagrindinis NP veikimo mechanizmas yra širdies išankstinio ir papildomo krūvio mažinimas, siekiant galiausiai sumažinti miokardo sienelės įtampą, kuri atsiranda ŠN progresuojant sunkmečiui (51). Kairiojo skilvelio kameros išsiplėtimas ir sienelių plonėjimas skatina padidėjusį tempimą, kurį jaučia skilvelio miocitai, stimuliuojant NP sekreciją. NP signalizuoja kraujagyslėms, kurios sukelia lygiųjų raumenų atsipalaidavimą sukeltą vazodilataciją, kad sumažintų periferinių kraujagyslių pasipriešinimą. Vidujeinkstas, jis skatina natriurezę ir diurezę, kad sumažintų kraujo tūrį, o vėliau sumažintų arterinį spaudimą, bandant koreguoti patologinę miokardo sienelės įtempimą (52). Be to, autokrininis NP poveikis sukelia kardioprotekcinį signalą širdyje. NP signalizuoja per NP receptorius A, B ir C (53, 54). Du iš receptorių (A ir B) yra susieti su G baltymu, aktyvindami ciklinio guanozino monofosfato guanililciklazės susidarymą (53, 55). Dėl šios signalizacijos kaskados suaktyvėja proteinkinazė G (56), kuri, kaip įrodyta, slopina hipertrofinį remodeliavimąsi ir pagerina širdies susitraukimą (57, 58). NP taip pat gali susilpninti transformuojančią augimo faktoriaus beta fibroblastų aktyvaciją miokarde, todėl susilpnėja fibrozė (59). 3 paveiksle apibendrinamas galingas kardioprotekcinis poveikis, kuris gali atsirasti padidėjus cirkuliuojantiems NP (52).

Po RDN nustatant HFrEF nustatėme, kad pagrindinis fermentas, atsakingas už NP skaidymą, neprilizinas, buvo reikšmingai slopinamas (17, 18). Neprilizinas yra membraninė metaloendopeptidazė, daugiausia randamainkstasir plaučius, kurie skaido hormonų peptidus (60). 4 paveiksle mūsų hipotezė rodo, kad SNS vaidina lemiamą vaidmenįinkstųneprilizino aktyvumas, kuris vėliau paveikia NP, kaip aprašyta. Esant lėtiniam SNS peraktyvėjimui, manome, kadinkstų1-adrenerginis signalizavimas padidina neprilizino aktyvumą dėl potransliacinių modifikacijų, kurios dar turi būti apibrėžtos. Dėl to padidėja NP degradacija ir prarandamas kardioprotekcinis poveikis, dėl kurio atsiranda tolesnis nepalankus širdies ir kraujagyslių sistemos pertvarkymas ir pablogėja ŠN. Neprilizino slopinimas yra dabartinių ŠN gydymo strategijų priešakyje (61). Sakubitrilis, neprilizino inhibitorius kartu su ARB valsartanu, yra labai veiksmingas HFrEF mažinant mirtingumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų. PARADIGM-HF tyrime (62) sakubitrilis/valsartanas 20 proc. sumažino bendrus pirminius mirtingumo nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir hospitalizavimo rodiklius, palyginti su enalapriliu 8 442 pacientams, sergantiems HFrEF. Įdomu tai, kad radijo dažnio RDN ne tik slopina neprilizino aktyvumą, bet labai reikšmingai sustabdo renino ir angiotenzino sistemos aktyvavimą, todėl cirkuliuojantis angiotenzino I ir II kiekis sumažėja (17, 18). Šie duomenys rodo, kad RDN veikia labai panašiai kaip neprilizino slopinimo ir angiotenzino receptorių blokados kombinuotas gydymas (ty LCZ696, sakubitrilis/valsartanas). Vienas iš galimų RDN pranašumų, palyginti su LCZ696, yra tas, kad RDN reikės atlikti tik vieną kartą, o ne kasdienis vaisto dozavimas daugelį metų.

Širdies aritmijos yra sudėtingos autonominės širdies elektrofiziologinės grandinės disreguliacijos pasekmė patofiziologinėmis sąlygomis. Daugelis širdies aritmijų yra susijusios su nesubalansuotu SNS aktyvumo padidėjimu ir parasimpatinės reguliavimo nutraukimu (63). Širdies desinchronija gali sukelti neigiamą širdies remodeliavimąsi, išlaikant ilgalaikę ir lėtinę aritmogeninę būseną, pvz., pasikartojančią skilvelių tachikardiją arba prieširdžių virpėjimą. Skilvelinės tachikardijos dažnis yra susijęs su išeminiais ir neišeminiais pažeidimais, dėl kurių širdies laidumo sutrikimai atsiranda dėl miokardo audinių praradimo ir padidėjusios fibrozės, pasireiškiančios išemija arba hipertrofiniu remodeliavimu, kaip pasireiškia širdies nepakankamumo atveju (64–66). Kadangi RDN gali moduliuoti visuotinį simpatinį toną be šalutinio hemodinaminio sutrikimo poveikio, ši procedūra gali būti naudinga šiame kontekste. Principo įrodymo pelių miokardo išemijos sukelto ŠN modelyje cheminis RDN su fenoliu sumažino jautrumą skilvelių aritmijai (39). Šio darbo pritaikymas kiaulių miokardo išemijos modeliui patvirtino, kad RDN naudojamas reikšmingai slopinti skilvelių tachikardiją, palyginti su fiktyviai operuotais gyvūnais (67). Tais atvejais, kai širdies simpatinė denervacija nepavyko ir yra nuolatinė refrakterinė skilvelinė tachikardija, intervencijos specialistai atlieka papildomas RDN prie širdies simpatinės denervacijos procedūrų. 10 pacientų, sergančių kardiomiopatija (20 procentų išeminė) ir HFrEF, Bradfield ir kt. (68) parodė galimą širdies simpatinės denervacijos su papildoma RDN naudą, palyginti su vien tik širdies denervacija, todėl pacientams, praėjus 6 mėnesiams po RDN, buvo pastebėtas reikšmingas kardioverterio ir defibriliatoriaus šokų sumažėjimas. Autoriai taip pat padarė išvadą, kad RDN po širdies denervacijos rodo prastą prognozę (68). Buvo atlikti papildomi atvejų pranešimai ir klinikiniai tyrimai, siekiant suprasti RDN kaip pirminės ar papildomos terapijos veiksmingumą pacientams, sergantiems išsiplėtusiu ir hipertrofine kardiomiopatija, taip pat refrakterine skilveline tachikardija po miokardo išemijos (69, 70). Norint patvirtinti RDN šiame kontekste, reikalingi didelio masto perspektyvūs tyrimai.

Unikalus ir potencialiai svarbus RDN aspektas, palyginti su dabartinėmis farmakologinėmis terapijomis, yra ta, kad RDN veikia slopindamas.inkstųNorepinefrinas yra prieš farmakoterapiją, šiandien naudojamą ŠN (pvz., AKF, ARB, beta adrenoblokatoriai). Dabartinė vaistų terapija sutrikdo vidutinio lygio signalizaciją ir galutinių organų receptorius, o šis metodas nepadeda spręsti kritinių ir proksimalinių patologinių signalų, kurie skatina ŠN patologiją ir ligos progresavimą. Priešingai, RDN moduliuojainkstųaferentinis signalas centrinei nervų sistemai ir eferentinio signalo slopinimasinkstasir galbūt kitus organus. Sumažėjęs norepinefrino kiekis tiksliniuose audiniuose ir išsiliejimas į kraujotaką slopina netinkamą simpatinį signalizavimą ir jo tolesnius signalų perdavimo kelius (1-adrenerginį signalizavimą, RAAS aktyvavimą, padidėjusį neprilizino aktyvumą, sumažintą cirkuliuojančių NP), o tai daro teigiamą poveikį ŠN progresavimui.

Nepaisant daugybės teigiamų ikiklinikinių duomenų apie HFrEF ir klinikinių duomenų apie hipertenziją, kliniškai buvo mažai atlikta siekiant įvertinti RDN saugumą ir veiksmingumą pacientams, sergantiems HFrEF. Daviesas ir kt. (71) paskelbė pirmąjį klinikinį tyrimą su žmogumi, įvertinantį RDN sergant lėtiniu sistoliniu ŠN (REACH bandomasis tyrimas; NCT01584700). 7 pacientams pagerėjo ŠN simptomai ir pagerėjo fizinis pajėgumas, išmatuotas 6-min. ėjimo testu praėjus 6 mėnesiams po RDN be jokių nepageidaujamų reiškinių (71). Šis bandymas buvo atliktas prieš Symplicity HTN-3 tyrimo rezultatus. 2013 m. buvo pradėtas PRESERVE klinikinis tyrimas (NCT01954160), kurio tikslas buvo ištirti RDN saugumą, veiksmingumą ir poveikį.inkstųnatrio išsiskyrimą pacientams, sergantiems HFrEF, tačiau Duomenų ir saugos stebėsenos taryba jį staiga nutraukė, kai buvo paskelbti Symplicity HTN{0}} rezultatai. Nuo tada duomenų apie alternatyvias indikacijas, pvz., HFrEF, buvo nedaug.

Inkstų simpatinė DENERVACIJA SU ŠIRDIES NEĮSPĖJIMAS SU IŠSAUGOTA IŠMETIMO FRAKCIJA

A recent reevaluation of the dichotomy within the HF population has shed light on the ever-growing number of patients that present with classical HF symptoms (dyspnea, fatigue, lack of functional reserve) yet maintain a preserved ejection fraction (HFpEF) (LVEF >50 procentų) (29). HFpEF yra sisteminis sindromas, susidedantis iš daugelio organų patofiziologinių anomalijų ir galutinių organų pažeidimų, įskaitant širdies ir kraujagyslių sistemos remodeliavimąsi ir nepakantumą fiziniam krūviui (72). Svarbu atmesti kitų HFpEF ar dusulio priežasčių atmetimą, įskaitant vožtuvų ligą, perikardo ligą ir infiltracinį miokarditą, bet tuo neapsiribojant (73). HFpEF sudaro daugiau nei pusę visų ŠN diagnozių, o šios sparčiai besivystančios ligos gydymas yra labai ribotas, nes jokia JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) neįrodė, kad patvirtintas vaistas būtų veiksmingas gydant HFpEF (74). . Neurohormoniniai gydymo būdai, tokie kaip AKF (75), ARB (76, 77) ir aldosterono antagonistai (78), taip pat kombinuotas gydymas yra veiksmingi sergant ŠNrEF (79), tačiau vienodai nesuteikė reikšmingos naudos HFpEF sergantiems pacientams (80). . Be to, azoto oksido donorai (81) ir tirpūs guanilato ciklazės aktyvatoriai (82) buvo išbandyti klinikinių tyrimų metu ir buvo neutralūs, palyginti su optimalia medicinine terapija. Vis labiau aiškėja, kad HFpEF tam tikru mastu lemia atskiras patofiziologinių mechanizmų pogrupis (74). Nustatyta, kad SNS aktyvumas yra padidėjęs pacientams, sergantiems HFpEF (83), tačiau negalima atskirti, kuris procesas yra kito priežastis ir (arba) rezultatas.

CISTANCHE PAGERINS INKSTU/INKSTŲ DIALIZĘ

HFpEF yra pripažintas sisteminiu sindromu, kuris apima uždegiminį atsaką, kurį sukelia gretutinės ligos, įskaitant hipertenziją, cukrinį diabetą, nutukimą ir.inkstų liga, kurie galiausiai sukelia ŠN, kuriam būdinga diastolinė disfunkcija. Priklausomai nuo vyraujančios paveiktos organų sistemos, HFpEF klinikinis vaizdas gali labai skirtis. Kompiuteriniai algoritmai (84) atskleidė dominuojančius fenotipus, kurie pateikiami kliniškai; tačiau nėra dviejų vienodų pacientų, todėl trūkstant terapinių intervencijų, reikia sukurti naujas saugumo ir veiksmingumo tyrimo strategijas ir ikiklinikinius modelius. Čia aptariame galimus mechanizmus, kuriais RDN gali paveikti vyraujančias HFpEF patobiologijos etiologijas.

Nuolat tobulėjant klinikinių žinių apie HFpEF bazei, pagrindiniai mokslininkai stengėsi pasiekti sutarimą dėl tinkamų modelių, siekiant išsiaiškinti šios sudėtingos ligos patologiją ir išbandyti naujas gydymo strategijas. Iki šiol buvo pasiūlyti mažų (85) ir didelių (86) gyvūnų modeliai, tačiau kiekvienas iš jų turi reikšmingų apribojimų, o rezultatų aiškinimo sutarimas yra mažas (87, 88). Kuriant modelį reikėtų atsižvelgti į tikslinio fenotipo supratimą HFpEF; pavyzdžiui, kardiometabolinio HFpEF modelis. Be to, klinikinis vertimas turi būti modelio kūrimo ir studijų planavimo priešakyje. Nors koncepcijos įrodymas graužikų modeliuose gali išaiškinti mechanizmus, jis retai pasireiškia žmonėms patofiziologinių ir terapinių atsakų atžvilgiu (89). Manome, kad geriau suprasdami pagrindines priežastis, kuriant ir tobulinant griežtus gyvūnų modelius, pradės susitarti tiek pagrindiniai, tiek klinikiniai tyrinėtojai. 5 paveiksle parodytas galimas teigiamas poveikis, kurį RDN gali turėti HFpEF, dėl kurio pagerėjo ŠN simptomai. Simpatinis tonas yra stipriai susijęs su HFpEF kartu su visomis lėtinėmis gretutinėmis ligomis, įskaitant metabolinį sindromą, hipertenziją, lėtines ligas.inkstų liga, plautinė hipertenzija ir prieširdžių virpėjimas (90–94). Galutinių organų disfunkcija širdies, plaučių, kraujagyslių lygyje, inkstai, o skeleto raumenis galima susilpninti SNS aktyvumo RDN moduliavimu. Būsimi ikiklinikiniai ir galimai klinikiniai tyrimai reikalingi norint patikrinti RDN veiksmingumą nustatant HFpEF, o atsižvelgiant į įvairų ir labai sudėtingą HFpEF pacientų populiacijos pobūdį, labai svarbu nustatyti, kurie HFpEF pacientai kenčia nuo per didelio SNS aktyvavimo ir gali būti reaguoti. į RDN terapiją.

Nustačius HFpEF, NP padidėjimas dėl RDN sukelto neprilizino slopinimo gali būti veiksmingas būdas padidinti baltymų kinazės G signalizaciją ir pagerinti rezultatus dėl poveikio daugeliui organų, įskaitant širdį. Klinikiniai tyrimai parodė neprilizino slopinimą naudojant sakubitrilio ir valsartano (LCZ696) derinį, palyginti su valsartanu pacientams, sergantiems HFpEF. PARAGON-HF tyrime (NCT01920711) (79) dalyvavo 4 822 pacientai, atsitiktine tvarka suskirstyti į gydymą tik valsartano deriniu. Tyrimas neparodė reikšmingo hospitalizavimo ar su širdies ir kraujagyslių ligomis susijusio mirtingumo skirtumo tarp gydymo grupių (79). Nepaisant neutralių rezultatų, šis veikimo mechanizmas vis tiek gali būti perspektyvus taikinys, jei taikomas RDN. Mes pabrėžiame koncepciją, kad RDN veikia labiau sprendžiant pagrindinę SNS peraktyvinimo problemą, nes slopinainkstųaferentinis ir eferentinis signalizavimas, kuris gali suteikti nuotolinį kardioprotekcinį poveikį kartu su neprilizino slopinimu.

Buvo atlikta nedidelė retrospektyvi analizė ir stebėjimo klinikiniai tyrimai, siekiant ištirti RDN pacientams, sergantiems HFpEF. Atsitiktinių imčių klinikiniame atsparios hipertenzijos tyrime ketvirtadaliui pacientų buvo kliniškai diagnozuotas HFpEF ir jiems buvo suteikta RDN (95). Brandtas ir kt. (95) pranešė, kad praėjus 6 mėnesiams po RDN, RDN gydytiems pacientams sumažėjo kairiojo skilvelio masė, pagerėjo sistolinė funkcija ir diastolinės funkcijos rodikliai (mitralinio E lėtėjimo laikas, E/e′ santykis), palyginti su optimalia medicinine terapija. . Neseniai atliktame daugiacentrio širdies magnetinio rezonanso (CMR) tyrime (96) 16 pacientų, sergančių atsparia hipertenzija ir diagnozuota HFpEF, buvo atlikta RDN. Žymiai pagerėjo visuotinė išilginė deformacija, o tai rodo, kad šiems pacientams pagerėjo diastolinė funkcija. Nors CMR vaizdavimas yra patikimesnis vaizdo gavimo būdas, su mažesne stebėtojų klaida, dideli klinikiniai tyrimai su ilgalaikiu stebėjimu yra tikrai būtini, kad būtų galima padaryti konkretesnes išvadas. RDT-PEF atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas (NCT01840059) (97) turėjo imtis šios užduoties; tačiau dėl įdarbinimo sunkumų tyrimas negalėjo parodyti gyvenimo kokybės, mankštos ir biomarkerių bei širdies remodeliavimo pagerėjimo. Tačiau tiems pacientams, kurie buvo įtraukti, procedūra buvo saugi (97). Kadangi kateteriu pagrįstos denervacijos sritis sulaukia reguliavimo patvirtinimo pirminėms indikacijoms, užtvindymo vartai netrukus gali atsidaryti dėl alternatyvių indikacijų, tokių kaip HFpEF. Tik tada pradėsime gauti atsakymus apie klinikinį veiksmingumą nuolat augančiai ŠN populiacijai.

ALTERNATYVOS AUTONOMINĖS MODULIAVIMO STRATEGIJOS ŠIRDIES FAKTAI

Inkstųintegracija į SNS turi didelį poveikį autonominei nervų sistemai sveikatos ir ligų srityje, o RDN yra pasirengusi tapti veiksminga procedūra kovojant su simpatiniu pernelyg dideliu aktyvumu, stebimu daugybėje ligų. Nepaisant to, RDN nėra vienintelė kuriama technologija, skirta sumažinti simpatinį per didelį aktyvumą gydant hipertenziją ar širdies ir kraujagyslių ligas. Kuriamos ir kitos technologijos, skirtos labiau centralizuotiems autonominiams integracijos centrams, įskaitant baroreceptorių refleksą (98–100), taip pat vagalinę parasimpatinę inervaciją (101, 102). MobiusHD®, sukurtas Vascular Dynamics, Inc. nervų sistema. Prietaisas vadinamas endovaskulinio baroreflekso stiprinimo technologija. Laikui bėgant, pacientams, sergantiems pirmine hipertenzija, baroreceptorių refleksas prarandamas arba „atkuriamas“ (103). Šis prietaisas, kai implantuojamas, pakeičia miego arterijos lemputės pulsuojančią įtampą ir taip sumažina kraujospūdį. Pirmoji paciento procedūra buvo atlikta 2015 m. ir pranešta apie kraujospūdį mažinantį poveikį vienam pacientui, sergančiam atsparia hipertenzija (100). Pirmas, daugiacentris, perspektyvus, atviras tyrimas (CALM-FIM_EUR; NCT01900897) parodė reikšmingą kraujospūdį mažinantį poveikį 30 pacientų, sergančių atsparia hipertenzija (104). Tyrimas parodė, kad „MobiusHD“ įrenginys taip pat turėjo priimtiną saugos profilį; tačiau keturiems pacientams jis turėjo nepageidaujamų reiškinių (104) (ty hipotenzija, pablogėjusi hipertenzija, vidutinis šlubumas ir viena žaizdos infekcija). Yra keturi aktyvūs/nepriimantys tyrimai, vienas iš kurių yra pagrindinis CALM{19}} tyrimas (NCT03179800), kuriame, kaip manoma, įtraukta 300 pacientų ir išmatuojami 24-h sistolinio arterinio kraujospūdžio pokyčiai nuo pradinio iki 180 dienų. „MobiusHD“ nėra vienintelis įrenginys, nukreiptas į barorefleksą.

CVRx, Inc. sukūrė technologiją, kuri suaktyvina barorefleksą per implantuojamą impulsų generatorių ir laidų sistemą, vadinamą Rheos® (98). Iš pradžių ši technologija buvo sumanyta kaip alternatyvi terapinė intervencija atspariai hipertenzijai gydyti (105). Prietaisas implantuojamas po oda ir siunčia pulso bangas į šviną, implantuotą šalia miego arterijos kūnų, kad ištaisytų pacientų autonominį disbalansą. Norint suprasti baroreflekso aktyvinimo pasekmes ŠN patogenezei, prietaisas bandomas atliekant dabartinius klinikinius tyrimus (NCT00957073, NCT01471860 ir NCT01720160). Pirminės ataskaitos (99, 106) rodo, kad pagerėjo gyvenimo kokybė, 6-min. ėjimo testas ir KSIF bei sumažėjo hospitalizavimo ŠN atvejų skaičius III NYHA klasės ŠN sergantiems pacientams. Kiti, siekdami suprasti autonominį disbalansą, ėmėsi kitokio požiūrio, nukreipdami pastangas stimuliuoti makšties nervą ir sukelti parasimpatinę aktyvaciją. Nors buvo atlikti keli klinikiniai tyrimai (101, 102), duomenys rodo, kad ilgalaikio stebėjimo metu pacientų rezultatai buvo saugūs, palankūs arba neutralūs. Rezultatai rodo, kad ŠN simptomai pagerėjo, bet mirtingumas nesiskyrė (101, 102).

Kiti įrenginiai taiko netiesioginį požiūrį į autonominį moduliavimą. Kliniškai stebimas ŠN požymis yra plaučių ir (arba) periferinės perkrovos (19, 29). Širdies šunto prietaisai diegiami tikintis palengvinti HF sergančių pacientų perkrovą. Nors jie tiesiogiai neveikia SNS, strategiškai išdėstyti šuntai gali sukelti arterioveninės hemodinamikos pokyčius ir pakeisti kraujo tūrį. Centriškai iškraunant kairįjį prieširdžius, kairiojo skilvelio darbas gali būti efektyvesnis. Šiuos pakitimus jaučia autonominis sensorinis aferentinis nervas, kuris integruojamas į centrinę nervų sistemą, taip paveikdamas SNS eferentinį signalą į širdies ir plaučių bei širdies ir kraujagyslių sistemas.

Nepriklausomai nuo to, ar pacientas serga HFrEF ar HFpEF, padidėjęs kairiojo prieširdžio spaudimas ir plaučių kongestacija yra simptominio ir ūminio dekompensuoto ŠN simptomai; todėl šie manevravimo įtaisai turėtų būti naudingi abiem HF formoms. Keletas tyrimų (107–109) parodė nuolatinio interatrialinio šunto naudą. Atlikus kairiojo prieširdžio dekompresiją, plaučių kraujagyslės išlaisvinamos nuo edemos, pagerėja dujų apykaita ir galiausiai sumažėja dusulys ramybės ir fizinio krūvio metu. Nors dauguma ataskaitų buvo sutelktos į šio prietaiso įgyvendinimą HFpEF (107, 108), dėl veiksmingų terapinių priemonių trūkumo, duomenų apie HFrEF populiaciją yra nedaug (109). V bangos klinikinio tyrimo metu 1 metus buvo stebimi ŠN pacientai (n=38), kuriems buvo atliktas interatrialinis šuntas (109). Šiame pirmajame klinikiniame tyrime buvo pritaikytas patentuotas interatrialinis V formos šuntas pacientams, sergantiems ŠN, kurių NYHA III arba IV klasė; 30 pacientų buvo diagnozuotas HFrEF, o 8 sirgo HFpEF (109). Rezultatai parodė, kad pagerėjo NYHA klasė, pagerėjo gyvenimo kokybė ir 6-min. ėjimo testas, nepakeitus kairiosios ar dešinės pusės širdies funkcijos (109). 6-min ėjimo testo, kuris yra širdies ir kraujagyslių rezervo metrika, pagerėjimas rodo, kad šuntas ne tik iškrauna širdį, bet ir sumažina dusulį. Šis nuolatinis išsikrovimas laikui bėgant sukelia sisteminius pokyčius (galimai simpatiškus tonusus), kurie suteikia nuotolinį (-ius) širdies ir kraujagyslių sistemos apsaugos mechanizmą (-us). Šiame tyrime (109) pagrindinis apribojimas buvo šunto uždarymas laikui bėgant; 3 mėnesius visi prietaisai buvo patentuoti; tačiau per 12-mėnesius maždaug 50 proc. buvo užsikimšę arba susiaurėję. Pacientai, turintys šuntus, pasižymėjo ilgalaike nauda širdies ir kraujagyslių sistemai per 12-mėnesio tyrimo trukmę (109). Šiuo metu kuriami antrosios kartos šuntai, kurie, tikimasi, padės įveikti šią kliūtį; be to, būtini didelio masto atsitiktinių imčių klinikiniai tyrimai su ilgalaikiu stebėjimu. Siekiant kovoti su ŠN išsivystymu, pasireiškimu ir sunkumu, svarbu ištirti visas perspektyvias galimybes, susijusias su papildomomis terapinėmis strategijomis siekiant optimalaus medicininio gydymo.

IŠVADA

ŠN, klinikinis sindromas, turintis keletą pasireiškimų, turi sudėtingą ir nevisiškai suprantamą patofiziologiją, dėl kurios atsiranda didelis sergamumas ir mirtingumas. ŠN paplitimas ir dėl to kylanti ekonominė našta, kurią sukelia ši liga, ir toliau didės visame pasaulyje, ir neįrodyta, kad gairėmis pagrįsta optimali medicininė terapija sustabdytų ar pakeistų ligos progresavimą tiems, kurie kenčia nuo HFrEF. Patvirtinti HFrEF terapija gydo tik ŠN simptomus, tačiau nepašalina šios niokojančios ligos. Dabartinė HFpEF padėtis yra dar niūresnė, nes visiškai trūksta veiksmingų priemonių šiai ŠN formai gydyti. Yra daugybė pagrindinių ir klinikinių tyrimų, įrodančių galingą kompensacinį ir vėlesnį netinkamą autonominės nervų sistemos atsaką į širdies ir kraujagyslių pažeidimus bei ŠN. Tuo tikslu šiuo metu vaistais pagrįsta neurohormoninė moduliacija yra geriausia mūsų terapinė intervencija. Vis dėlto, yra keletas šių vaistų apribojimų, įskaitant nepakankamą poveikį kai kuriems pacientams, atsparumą farmakoterapijai, nepageidaujamą šalutinį poveikį ir pacientų nesilaikymą vaistų režimo. Esant tokiam kraštovaizdžiui, ŠN atveju būtina sukurti ir išbandyti naujas gydymo strategijas.

Theinkstusvaidina svarbų vaidmenį SNS veikloje ir moduliavime. Terapinis taikymasinkstųaferentiniai ir eferentiniai simpatiniai nervai per RDN suteikė alternatyvią strategiją, kuri atliekama nuotoliniu būdu, tačiau užtikrina centrinį autonominės nervų sistemos moduliavimą ir kardioprotekcinį bei kraujagysles apsauginį poveikį sergant ŠN. Tuo pačiu metu slopinantinkstųaferentinė ir eferentinė veikla, RDN gali iš naujo nustatyti centrinės nervų sistemos integraciją, taigi ir pasaulinę eferentinę išvestį. Be to, slopinant simpatinius eferentinius signalus į nuotolinius taikinius irinkstasRDN moduliuoja pasaulinius katecholaminų signalizacijos kelius, pagerina pasaulinę fiziologiją ir sustabdo netinkamą inkstų neurohormoninių ašių aktyvavimą jos kilmėje. Terapiniai mechanizmai, kuriais RDN pagerina ikiklinikinių HFrEF modelių rezultatus, dar turi būti visiškai išaiškinti ir yra nuolatinių tyrimų objektas.