Kinijos medicinos intervencijos į mezenchiminių kamieninių ląstelių senėjimą tyrimų pažanga

Raktiniai žodžiaimezenchiminės kamieninės ląstelės;senėjimas; Tradicinė kinų medicinaMezenchiminės kamieninės ląstelės (MSC) yra pluripotentinės kamieninės ląstelės, gautos iš mezodermos, kurios gali atskirti į įvairius ląstelių tipus tinkamomis sąlygomis, kad pakeistų pažeistas ląsteles. Audiniai ir ląstelės palaiko normalias kūno funkcijas ir homeostazę. Tačiau patys MSC taip pat patiria senėjimą. Wagner ir kt. [1] sistemingai pranešėsenėjimo MSC reiškinysPirmą kartą atkreipdami dėmesį į tai, kad MSC praeina in vitro, tai pasireiškia kaip plokščios ir plačios ląstelių morfologija, sumažėja proliferacijos ir migracijos galimybės, ląstelių ciklo areštas ir -galaktolipidai. Padidėjęs glikozidazės aktyvumas ir kt.

Nauji tradiciniai kinų medicinos vaistažolių papildai ilgaamžiškumui

MSC senėjimasNe tikDidelę įtaką daro jų pačių regeneracinė funkcija, bet taip pat lemia kamieninių ląstelių atsargų sumažėjimą, taip sumažinant kūno sugebėjimą taisyti pažeistą audinį ir pagreitintiŽmogaus senėjimo procesas.Todėl nuodugnūs MSC senėjimo mechanizmo tyrimai turi didelę klinikinę reikšmę.

Dabartiniai tyrimai [2] rodo, kad MSC senėjimo mechanizmas apima kelis signalizacijos kelius. Tradicinė kinų medicina pasižymi daugiakomponenčio ir daugialypio taikinio ypatybėmis, ir gali atlikti svarbų vaidmenį sustiprinant autofagiją, antioksidantus, priešuždegimą, palaikant telomerų ilgį ir kt., Reguliuojant atitinkamus signalizacijos kelius, taip veiksmingai palengvinant MSC senėjimą [3]. Šiuo metu
Didžioji dalis tyrimų sutelkia dėmesį į tradicinių kinų vaistų veiklius ingredientus, iš kurių dauguma yra inkstai tonizuojantys, aktyvuojantys kraują ir qi-tonizuojančius tradicinius kinų vaistus, kurie daugiausia palaiko ląstelių funkciją ir atidėtą senėjimą, sustiprinant autofagiją, antioksidantus, priešuždegiminius ir kitus poveikius bei reguliuojant susijusius signalizacijos takus. Šiuo straipsniu siekiama apibendrinti tradicinės kinų medicinos mechanizmą, trukdantį MSC senėjimui, siekiant sudaryti pagrindą kurti naujas anti-senėjimo gydymo strategijas.

1 MSC senėjimo mechanizmas ir susiję signalizacijos keliai

Dabartiniai tyrimai [2] rodo, kad MSC senėjimo mechanizmas apima telomerų sutrumpėjimą, DNR pažeidimą, epigenetinius sutrikimus, mikroaplinkos sutrikimus, oksidacinį stresą, baltymų homeostazės sutrikimus ir maistinių medžiagų jutiklių sutrikimus. Didėjant padalijimų skaičiui, MSC telomerai sutrumpės iki kritinio ilgio, trukdydama DNR replikacijai ir sukeldami senėjimą. Tuo pačiu metu ilgalaikis proliferuojantys MSC praras galimybę atpažinti ir atitaisyti DNR pažeidimus, padidindami senėjimo procesą [4].
Epigenetinis reguliavimas, toks kaip histono modifikacija, DNR metilinimas, chromatino reorganizavimas ir RNazės modifikacija, turi įtakos genų ekspresijai ir skatina ląstelių senėjimą [5]. Sencent ląstelės išskiria su senėjimu susijusius sekrecinius fenotipus (SASP), tokius kaip uždegiminiai veiksniai, chemokinai, augimo faktoriai ir matricos metaloproteinazės (MMP), sukeliančios lėtinį uždegimą, turinčius įtakos ląstelių mikroaplinkai ir pagreitinant MSC senėjimą [6]. Reaktyviosios deguonies rūšys (ROS), susidaranti dėl oksidacinio streso pažeidimo, gali sukelti DNR pažeidimą ir mitochondrijų disfunkciją, tiesiogiai sukeliančią MSC senėjimą arba pagreitinantį MSC senėjimą [7]. Baltymų homeostazės sutrikimai, ypač autofagija ir ubikvitinacijos disfunkcija, yra pagrindiniai veiksniai, lemiantys MSC senėjimą [8-9]. Hiperglikemija ir riebi aplinka pagreitina MSC senėjimą dėl maistinių medžiagų jutimo sutrikimų [10-11]. Šie mechanizmai yra susipynę ir kartu skatina MSC senėjimo procesą.

Aukščiau paminėti ląstelių senėjimo mechanizmai apima kelis signalizacijos kelius. P53/p21 ir p16 keliai slopina nuo ląstelių ciklo priklausomų kinazių aktyvumą, taip blokuodami ląstelių ciklą. Abu dažnai naudojami kaip biologiniai senėjimo žymenys. Sirtuin 1 (Siur1) kelias slopina p53/p21 ir p16 kelius, padidina telomerazės aktyvumą ir telomerų ilgį bei sumažina DNR pažeidimą ir taip atideda MSC senėjimą [12]. Kitas šeimos narys, SiU6, dalyvauja epigenetiniame reguliavime per deacetilinimą, palaiko genomo stabilumą ir apsaugo nuo MSC nuosmukio [13]. Žinduolių rapamicino (mTOR) kelio taikinys yra reguliuojamas aukščiau esančio faktoriaus baltymo kinazės B (AKT). PI3K/AKT/MTOR kelio intervencija gali suaktyvinti autofagiją ir pagerinti ląstelių senėjimą [8]. Aukšta gliukozės aplinka gali suaktyvinti mTOR kelią ir sukelti ląstelių senėjimą [10]. AMP aktyvuota baltymo kinazės (AMPK) kelias ne tik reguliuoja oksidacinio streso atsaką ir atideda MSC senėjimą, skatinant mitochondrijų suliejimą ir mažindamas mitochondrijų dalijimąsi [14], bet taip pat slopina MTOR kelią, kad suaktyvintų autofagiją ir slopintų MSC agravimą [15].

Nutildęs ligandą IHH ežiuko signalizacijos keliu, gali sumažinti MSC sekreciją ir slopinti senėjimą [16]. Insulino/insulino panašaus augimo faktoriaus (IIS) kelias daro įtaką telomerazės aktyvumui ir skatina MSC senėjimą per insuliną ir į insuliną panašų augimo faktorių (IGF) ir jo receptorių (IGFR) signalizaciją [17]. Wnt/ -katenino kelio slopinimas gali sumažinti ROS generavimą ir pakeisti P 53- tarpininkaujamą senėjimo fenotipą [18], o per daug aktyvinimas skatina ROS generavimą ir pagreitina MSC senėjimą [19]. Be to, Wnt kelio nuosmukį dažnai lydi chromatino rekonstravimas ir nenormalus histono modifikavimas, o tai savo ruožtu daro įtaką MSC funkcijai [13]. Sumažėjęs branduolinio faktoriaus eritroido 2- 2 faktoriaus (NUF2) transkripcinis aktyvumas gali sukelti lėtinį oksidacinį stresą ir skatinti MSC senėjimą; NUF2 kelio aktyvinimas gali pakeisti senėjimą ir atkurti ląstelių gyvybingumą [7]. P38MAPK mitogenais aktyvuotos baltymo kinazės (MAPK) keliu gali suaktyvinti p53/p21 kelią ir pagreitinti MSC senėjimą, o melatoninas gali slopinti p53/p38 MAPK kelią ir atvirkštinį MSC senėjimą [20]. Branduolinio faktoriaus-KB (NFKB) kelio aktyvinimas gali padidinti SASP sekreciją ir skatinti DNR pažeidimus, pagreitindamas MSC senėjimą [6]; Tačiau kai kurie tyrimai [21] nustatė, kad jo aktyvacija gali pagerinti su telomerais susijusio geno TINF2 raišką ir atidėti MSC senėjimą. Janus kinazės 2/signalo keitiklis ir 3 transkripcijos (JAK2/STAT3) kelio aktyvatorius gali būti suaktyvintas estrogeno trūkumo sąlygomis, skatinant SASP sekreciją ir pablogindamas MSC senėjimą [22], tačiau STAT3 per didelis ekspresija gali apsaugoti mitochondrijų funkciją, sumažinti ROS lygį ir sustiprinti ląstelių antigaliųjų galimybes [23]. Su taip susijusio baltymo (YAP) ir transkripcijos koaktyvatoriaus su PDZ surišimo motyvu (TAZ) raiška Hippo kelyje mažėja senų MSC. Patobulintas YAP aktyvumas padeda ištaisyti DNR pažeidimus ir sulėtinti ląstelių replikacinį senėjimą; Priešingai, slopindamas YAP raišką atkuriama mitochondrijų disfunkcija ir pagerina MSC senėjimą [24]. MSC senėjimo mechanizmas ir susiję signalizacijos keliai parodyti 1 paveiksle.