COVID{0}} poveikio vyrų reprodukcinei ir seksualinei funkcijai tyrimų pažanga

2020 m. sausio 31 d. Pasaulio sveikatos organizacija nustatė COVID-19, kurį sukėlėnežinomas koronavirusas(SARS-CoV-2), kaip tarptautinio masto visuomenės sveikatos krizę[1]. Be plaučių simptomų, COVID-19 klinikinės apraiškos taip pat apima įvairaus laipsnio ekstrapulmoninių organų pažeidimus[2]. Nuo protrūkio vis daugiau įrodymų rodo, kad COVID{5}} veikiavyrų reprodukcinė ir seksualinė funkcija. Šiuo metu COVID{0}} vis dar plinta visame pasaulyje, todėl turime suprasti neigiamą jo poveikįSARS-CoV-2 apie vyrų sveikatąir imtis atitinkamų prevencinių priemonių bei gydymo metodų[3]. Šiame straipsnyje apžvelgiama galimų ligos mechanizmų ir klinikinių apraiškų tyrimų pažangaCOVID poveikis-19įjungtavyrų reprodukcinė ir seksualinė funkcija.

I. Virusinis patogeniškumas

SARS-CoV-2 žmogaus audiniuose jungiasi prie angiotenziną konvertuojančio fermento 2 (ACE2) per savo smaigalio baltymą (S baltymą), tarpininkaudamas virusui patekti į šeimininko ląsteles[4]. Prieš prisijungdama prie ACE2, transmembraninė serino proteazė 2 (TMPRSS2) veikia kaip S baltymo pradmenys ir hidrolizuoja jį, kad pasiektų viruso ir ląstelių susiliejimą [4, 5]. Tai reiškia, kad TMPRSS2 suaktyvina S baltymą, kad sustiprintų AKF{13}}tarpininkaujamo viruso patekimo į ląsteles procesą[6]. Galima pastebėti, kad ACE2 ir TMPRSS2 atlieka svarbų vaidmenį COVID infekcijos mechanizme-19. Todėl žmogaus kūno audiniai ir organai, kurie natūraliai išreiškia šiuos du baltymus, yra jautresni SARS-CoV{19}} infekcijai. Vienas tyrimas parodė, kad ACE2 yra labai ekspresuojamas inkstų kanalėlių ląstelėse, sėklidžių palaikančiose ląstelėse, intersticinėse ląstelėse ir spermatogonijose[7]. Kitas tyrimas išanalizavo ACE2 ekspresijos modelį suaugusių vyrų sėklidėse vienos ląstelės transkriptuose ir nustatė, kad ACE2 daugiausia ekspresuojamas spermatozoiduose, intersticinėse ir pagalbinėse žmogaus sėklidžių ląstelėse. Šie radiniai rodo, kad SARS-CoV-2 gali užkrėsti vyrų lytines liaukas ir sukeltivyrų reprodukcinės funkcijos sutrikimas[8].

II. COVID{0}} poveikio vyrų sveikatai patogenezė

(I) SARS-CoV-2 tiesiogiai įsiskverbia į sėklidę

SARS-CoV-2 tiesiogiai užkrečia ir pažeidžia ląsteles, prisijungdamas prie ACE2 receptoriaus. Sėklidėje keli pagrindiniai ląstelių tipai, įskaitant spermatogenines ląsteles, intersticines ląsteles ir pagalbines ląsteles, labai išreiškia ACE2 mRNR. Dėl didelės ACE2 ekspresijos sėklidėse sėklidės yra potencialus viruso taikinys. Intersticinės ląstelės ir pagalbinės ląstelės išreiškia ACE2, todėl jos gali būti SARS-CoV{7}} infekcijos vieta, o tai savo ruožtu veikia spermos gamybą. Intersticinės ląstelės daugiausia išskiria testosteroną (T), kad skatintų spermos gamybą ir brendimą in vivo. Pagalbinės sėklidės ląstelės daugiausia vaidina mitybą, struktūrinę paramą ir imunitetą. Todėl užsikrėtus SARS-CoV{9}} gali būti paveikta spermos gamyba ir vystymasis. Tyrimas parodė, kad COVID{10}} pacientui buvo nustatytas spermatogeninių ląstelių pažeidimas, sumažėjęs intersticinių ląstelių skaičius ir vidutinio sunkumo limfocitinis uždegimas [9]. Jungtinėse Valstijose atlikto tyrimo metu buvo surinkti šešių vyrų, mirusių nuo COVID, sėklidžių skrodimo mėginiai-19. Histopatologinis mėginių tyrimas parodė, kad trijuose iš šešių mėginių spermatozoidai buvo pažeisti. Elektroniniu mikroskopu vieno paciento sėkliniuose kanalėliuose taip pat buvo pastebėtos dygliuotos viruso dalelės. Atlikto skrodimo paciento histomorfologinė analizė parodė, kad sėklinių kanalėlių pamatinė membrana buvo skaidri ir sustorėjusi, kartu su makrofagų ir limfocitų infiltracija. Be to, šių šešių mėginių imunofluorescencinė analizė parodė, kad kuo didesnė ACE2 ekspresija SARS-CoV užsikrėtusių vyrų sėklidėse-2, tuo didesnė spermatozoidų pažeidimo rizika [10].

(II) SARS-CoV sukeltas uždegiminis atsakas-2

Citokinai vaidina gyvybiškai svarbų vaidmenį sėklidžių funkcijoje, daugiausia reguliuojant spermos gamybą ir steroidų kiekį normaliose sėklidėse. Padidėjusi citokinų koncentracija po virusinės infekcijos gali turėti įtakos spermatogenezei ir steroidų gamybai [11]. Uždegiminis atsakas, atsirandantis po SARS-CoV-2 sėklidžių užsikrėtimo, padidina interleukinų IL-1, IL-1, IL-6 ir naviko nekrozės faktoriaus TNF- reguliavimą, sukeliantis uždegiminį atsaką ir trukdantis spermatogenezei [12]. Normaliose sėklidėse yra kraujo ir sėklidžių barjeras (BTB), kuris gali užkirsti kelią kenksmingoms medžiagoms ir mikroorganizmams patekti į sėklinį epitelį ir taip užtikrinti normalią spermos gamybą. Tačiau esant ūminei SARS-CoV{10}} infekcijos fazei, susijęs uždegimas gali laikinai paveikti kraujo sėklidžių barjero vientisumą, todėl jis negali apsisaugoti nuo viruso įsiskverbimo ir infekcijos. Virusas gali įsiskverbti į vyrų reprodukcinį traktą per sėklinių kanalėlių ląstelėse esantį ACE2, o tai gali paveikti spermatogenezę [13]. Be to, ant intersticinių ląstelių esantis ACE2 taip pat gali paveikti vietinį mikrovaskulinį srautą ir pralaidumą bei sukelti uždegiminius atsakus, kurie trukdo intersticinių ląstelių funkcijai, taip slopindamas testosterono gamybą [14]. Suprantama, kad SARS-CoV-2 infekcija taip pat gali padidinti AKF raišką ir paskatinti tipišką uždegiminį atsaką į leukocitų infiltraciją, kuri taip pat gali turėti įtakos intersticinių ir palaikančių ląstelių funkcijai [13] ir ląstelių vientisumui. kraujo-sėklidžių barjeras. Be to, dar svarbiau, kad šios uždegiminės ląstelės ir jų produktai gali suaktyvinti autoimuninį atsaką, sukelti autoimuninį orchitą ir taip pažeisti sėklinį epitelį [14]. Buvo pranešta, kad pacientams, užsikrėtusiems SARS-CoV-2, sumažės androgenų sekrecija ir padidės liuteinizuojančio hormono (LH). LH padidėjimas veikia endotelio ląstelių pralaidumą, mikrovaskulinę kraujotaką ir sukelia skysčių kaupimąsi sėklidėse, taip skatinant uždegiminius atsakus [15]. Li Honggang ir kt. ištyrė ir išanalizavo COVID-19 sergančių pacientų sėklidžių ir prielipo audinių patologinius pokyčius ir nustatė, kad šiuose audiniuose yra edemos, sąstingio ir raudonųjų kraujo kūnelių eksudacijos. Palyginti su normaliu sėklidžių audiniu, COVID-19 pacientų sėklidžių audinių intersticiniame regione padidėjo T limfocitų ir makrofagų skaičius [16].

(III) Kiti galimi mechanizmai

(1) Sėklidžių pažeidimas, kurį sukelia karščiavimas, susijęs su COVID-19

Lytinės ląstelės turi vystytis žemesnėje nei 37 laipsnių temperatūroje. Nuolatinis aukštas karščiavimas gali padidinti sėklidžių temperatūrą, o tai gali sukelti lytinių ląstelių degeneraciją ir sunaikinimą. Ankstesni tyrimai parodė, kad aukšta temperatūra gali sukelti lytinių ląstelių, patiriančių mejozę, apoptozę[17]. Karščiavimas yra vienas iš COVID{2}} pacientų simptomų ir gali turėti įtakos vyrų vaisingumui. Hipotezė, kad karščiavimas ir padidėjusi sėklidžių temperatūra pažeidžia spermą, buvo visuotinai priimta mokslininkų[13]. Kadangi spermatogenezę gali paveikti su virusu susijusi karščiavimas, spermos parametrai, tokie kaip spermos koncentracija ir judrumas, gali sumažėti per 72-90 dienas po virusinės infekcijos[18].

(2) Galimas antivirusinių vaistų poveikis vyrų reprodukcinei sistemai

Įprasti COVID{0}} gydymo būdai apima antivirusinių vaistų ir gliukokortikoidų vartojimą. Klinikinėje praktikoje dažniausiai naudojami antivirusiniai vaistai yra interferonas, ribavirinas, arbidolis ir chlorokvino fosfatas. Eksperimentai su gyvūnais parodė, kad nors ribavirinas yra antivirusinis agentas, jis taip pat gali sumažinti androgenų kiekį organizme, taip slopindamas spermatogenezę ir galbūt sukeldamas žiurkių spermatozoidų deformaciją. Tyrimai taip pat parodė, kad ribavirinas sukelia nuolatinį spermos DNR pažeidimą iki 8 mėnesių. Klinikiniai tyrimai parodė, kad kombinuotas gydymas ribavirinu ir interferonu gali paveikti vyrų vaisingumą dėl toksinio poveikio reprodukcijai, kuriam būdingas sumažėjęs spermatozoidų skaičius. Be to, chlorokvino fosfatas gali paveikti žiurkių patinų spermatogenezę ir prielipo funkciją, o lopinaviras/ritonaviras gali sukelti oksidacinio streso pažeidimą žiurkių sėklidžių audinyje, dėl kurio gali atsirasti nenormali spermatogenezė. Gliukokortikoidai taip pat yra svarbūs vaistai gydant. Jie gali išplėsti sėklinio epitelio tarpląstelinius tarpus, suardyti kraujo-sėklidžių barjerą ir sukelti kenksmingų medžiagų patekimą į sėklides, dar labiau slopindamos vyrų reprodukcinę funkciją. Todėl, kol COVID-19 pacientai gauna kombinuotą antivirusinį gydymą, vyrų reprodukcinė funkcija turi būti griežtai stebima [19].