Vario jonų ir inkstų fibrozės mechanizmo tyrimų pažanga 2023 m

Lėtinė inkstų liga (LKL) yra nenormali inkstų struktūra arba funkcija, kurią sukelia įvairios priežastys, trunkančios ilgiau nei 3 mėnesius. Nepriklausomai nuo priežasties, CKD būdingas progresuojantis nefronų praradimas, mikrovaskulinių kraujagyslių pažeidimai, sumažėjęs regeneracinis pajėgumas, uždegimas, oksidacinis stresas ir medžiagų apykaitos pokyčiai, galiausiai sukeliantys inkstų nepakankamumą ir galutinę inkstų ligą. Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad 1990–2019 metais ŠKL paplitimas ženkliai išaugo nuo 6,7% iki 10,6%. Tarp jų 10–15 % LIL sergančių pacientų progresavo iki paskutinės stadijos inkstų ligos ir jiems prireikė visą gyvenimą trunkančio dializės, o tai padarė didelę žalą visuomenei ir šeimoms. Neša sunkią naštą [1-2]. Inkstų fibrozė yra dažnas patologinis požymis ir galutinis CKD pasireiškimas. Jo morfologinės savybės apima glomerulosklerozę, inkstų kanalėlių atrofiją, intersticinį lėtinį uždegimą ir randų susidarymą. Tai sukelia per didelis ekstraląstelinės matricos komponentų, įskaitant kolageną, nusėdimas. Į [2~3]. Inkstų fibrozės tyrimai visada buvo karšta CKD tyrimų vieta, o kasmet daugiau nei 50 % tyrimų yra susiję su inkstų fibroze.

Spustelėkite Cistanche dėl inkstų ligos

Varis yra būtinas organizmų mikroelementas. Kaip fermentų kofaktorius arba struktūrinis komponentas, jis dalyvauja įvairiose gyvybinėse veiklose, tokiose kaip ląstelių laisvųjų radikalų šalinimas, jungiamojo audinio sintezė, pigmentų susidarymas, imuninė reguliacija ir neuromedino sintezė [4–5]. Varis turi griežtus absorbcijos, pasiskirstymo ir metabolizmo mechanizmus organizme. Ekstraląsteliniai vario jonai egzistuoja Cu (II) pavidalu ir gali tiesiogiai jungtis prie dvivalenčio metalo transporterio 1, tačiau šių vario jonų ląstelės negali tiesiogiai panaudoti [6]. Paprastai manoma, kad skirtingų tipų ląstelės turi panašius vario įsisavinimo kelius. Dvi žmogaus prostatos 6-transmembraninių epitelio antigenų 2 ir 3 reduktazės yra atsakingos už Cu (II) redukavimą žinduolių ląstelių paviršiuje iki Cu (I). )[7]. Tada Cu (Ⅰ) gali prisijungti prie vario transporterio 1 (CTR1) ir būti perkeltas į ląstelę.

Trys pagrindiniai baltymai perneša vario jonus į tarpląstelinius organelius: (1) Superoksido dismutazė 1 vario šaperonas, kuris gali tiekti varį į SOD1. (2) Citochromo c oksidazės vario šaperonas (COX17), pernešantis varį į citochromo oksidazę dviem keliais tarp citoplazmos ir mitochondrijų; vienas perneša vario jonus į citochromo oksidazę, kuriam trūksta 1 arba 2 baltymo, abu baltymai yra ant vidinės mitochondrijų membranos ir perneša vario jonus į citochromo c oksidazės 2 subvieneto vario A vietą; kitas persikels į citochromo c oksidazės surinkimo baltymą, citochromą c Oksidazės surinkimo baltymas gali tiekti vario jonus į citochromo c oksidazės 1 subvieneto vario B vietą [8]. Tyrimai parodė, kad baltymas, pernešantis vario jonus iš citoplazmos į mitochondrijas, yra nenustatytas vario anijonų baltymas [9]. (3) Vario transporterio antioksidacinis baltymas 1 gali priimti vario jonus, tiekiamus CTR1, ir pernešti juos į Golgi. Vario jonai, patenkantys į Golgį, suteikia vario vario fermentus, esančius Golgyje per vario jonus pernešantį ATPazės peptidą ir vario jonus transportuojantį ATPazės peptidą, daugiausia įskaitant tirozinazę [10] ir superoksido dismutazę 3 [11], LOX[12]. tt Kai ląstelėje yra per daug vario jonų, vario jonai, transportuojantys ATPazės peptidą / vario jonus transportuojantys ATPazės peptidas, gali persikelti į ląstelės membraną, kad pašalintų vario jonų perteklių iš ląstelės ir išlaikytų tarpląstelinę vario homeostazę [13].

Vario jonai yra susiję su įvairių organų fibrozės atsiradimu ir vystymusi. Esant įvairių organų fibrozei, padidėja audinių vario jonai. Wang ir kt. nustatė, kad vario jonų perteklius sukėlė mitochondrijų reaktyviųjų deguonies rūšių susidarymą, skatinančią su fibroze susijusią genų ekspresiją ir miofibroblastų diferenciaciją [14]. Vario kaupimasis kardiomiocitų mitochondrijose sukelia mitochondrijų pažeidimus, citochromo c išsiskyrimą ir ląstelių apoptozę, o tai dar labiau pažeidžia širdį ir apsunkina širdies fibrozę [15]. Sergant Wilsono liga, vario jonai nenormaliai kaupiasi mitochondrijose. Naudojant vario chelatorius penicilaminą ar metanektiną, žymiai pagerėja mitochondrijų struktūra ir funkcija, palengvėja kepenų fibrozė [16]. Pacientų, sergančių inkstų nepakankamumu, plazmoje žymiai padaugėja vario jonų, o tai rodo, kad sutrikus inkstų funkcijai vario jonai tam tikru mastu susikaupia organizme [17]. Panašiai žiurkės diabeto modelyje selektyvių dvivalenčių vario jonų chelatorių naudojimas gali slopinti nenormalaus transformuojančio augimo faktoriaus 1 (TGF- 1) aktyvavimą ir pagerinti inkstų fibrozę [18]. Tačiau mechanizmas, kuriuo vario jonai sukelia inkstų funkcijos pažeidimą ir inkstų fibrozę, nežinomas.

Mūsų tyrimų grupės tyrime daugiausia dėmesio skiriama vario jonų vaidmeniui ir su jais susijusiems takams inkstų fibrozei. Ankstesni tyrimai parodė, kad pacientų, sergančių inkstų nepakankamumu, plazmoje vario jonų labai padaugėjo, o tai rodo, kad sutrikus inkstų funkcijai vario jonai tam tikru mastu kaupiasi organizme [17]. Mes atlikome preliminarų šio klausimo tyrimą. Mes nustatėme, kad žiurkės inkstų fibrozės, kurią sukelia vienašalė šlapimtakio obstrukcija, modelyje vario kiekis inkstų audinyje buvo reikšmingai padidėjęs; CTR1 ekspresija padidėjo tiek fibrozės modeliuose, tiek pacientų, sergančių inkstų fibroze, inkstų audiniuose. Panašūs rezultatai buvo gauti su TGF- 1-gydytomis inkstų kanalėlių epitelio ląstelėmis ir fibroblastais. Mechaniškai CTR1 reguliavimas priklauso nuo TGF- 1-Smad3 signalizacijos kelio, o chromatino imunoprecipitacijos rezultatai taip pat įrodė, kad Smad gali prisijungti prie CTR1 promotoriaus inkstų fibroblastuose. Padidėjęs CTR1 padidina tarpląstelinį vario antplūdį. Padidėję viduląsteliniai vario jonai suaktyvina liziloksidazę (LOX), kad sustiprintų kolageno ir elastino kryžminį ryšį, taip skatindami inkstų fibrozę. Naudojant vario jonų chelatorių amonio tetratiomolibdatą arba sumažinant CTR1, siekiant sumažinti viduląstelinius vario jonus, galima pagerinti inkstų fibrozę, kurią sukelia vienašalė šlapimtakių obstrukcija, ir slopinti TGF sukeltų inkstų fibroblastų aktyvaciją- 1. Apibendrinant galima pasakyti, kad tarpląstelinis vario kaupimasis aktyvina LOX ir skatina kolageno ir elastino kryžminį ryšį, todėl padidėja inkstų fibrozė. Inkstų fibrozės mažinimo būdas gali būti intracelulinio vario pertekliaus slopinimas [5]. Tačiau esant inkstų fibrozei, tarpląstelinių vario jonų pasiskirstymas nežinomas.

2022 m. kovo 17 d. mokslininkas paskelbė mokslinį darbą, susijusį su vario mirtimi, geriausiame tarptautiniame akademiniame žurnale Science [19]. Šis tyrimas žmogaus ląstelėse patvirtina, kad nuo vario priklausoma ląstelių mirtis yra nauja ląstelių mirties rūšis, kuri skiriasi nuo žinomų ląstelių mirties mechanizmų. Kai žinomi ląstelių mirties metodai (pvz., apoptozė, piroptozė, ferroptozė) blokuojami, nekrozė ir kt.), vario jonai vis tiek gali sukelti ląstelių mirtį. Tyrėjų grupė šį ląstelių mirties būdą pavadino – vario mirtimi. Mokslininkų grupė toliau atskleidė vario mirties mechanizmą. Ši nuo vario priklausoma ląstelių mirtis įvyksta vario jonams tiesiogiai jungiantis prie riebalų acilintų komponentų trikarboksirūgšties cikle vykstant mitochondrijų kvėpavimui, dėl ko kaupiasi riebaliniai acilinti baltymai, o vėliau geležies ir sieros klasterio baltymai yra sumažėję ir sukelia proteotoksinį poveikį. stresas ir galiausiai ląstelių mirtis.

Mitochondrijos yra ne tik svarbūs vario rezervuarai, bet ir pagrindiniai varį naudojantys organeliai ląstelėje. Kadangi inkstų kanalėlių ląstelėms reikia daug ATP, kad palaikytų kūno skysčių ir rūgščių-šarmų pusiausvyrą. Todėl inkstuose gausu mitochondrijų. Ankstesni tyrimai parodė, kad apoptozinės kanalėlių epitelio ląstelės gali skatinti inkstų fibrozę per parakrininius profibrotinius veiksnius arba imuninį atsaką. Apoptozė skirstoma į endogeninius ir egzogeninius kelius, o mitochondrijos vaidina pagrindinį vaidmenį endogeniniame ląstelių apoptozės procese. Nebuvo pranešta apie ryšį tarp vario pertekliaus inkstų kanalėlių epitelio ląstelių mitochondrijose ir mitochondrijų funkcijos, ląstelių apoptozės ir inkstų fibrozės. Reikia išsiaiškinti vario homeostazės vaidmenį ir reguliavimo mechanizmą mitochondrijose.

Naujausi mūsų paskelbti tyrimai įrodo, kad vario jonų kaupimasis veikia mitochondrijų kvėpavimo grandinės komplekso IV veiklą, sukeldamas ląstelių pažeidimus ir apsunkindamas inkstų fibrozę [20]. Mitochondrijų struktūra gali būti pagerinta po gydymo TM chelatoriais. Šiame tyrime daugiausia dėmesio skiriama mitochondrijų pažeidimams, kuriuos sukelia vario jonų perteklius mitochondrijose, išaiškinami specifiniai mechanizmai, kuriais vario jonų kaupimasis mitochondrijose fibrozinėmis sąlygomis yra susijęs su mitochondrijų struktūriniais ir funkciniais pažeidimais, ląstelių apoptoze ir inkstų fibroze, slopindamas kvėpavimo takų aktyvumą. grandinės kompleksas IV. Molekuliniai mechanizmai. Tuo pačiu metu šiame tyrime nagrinėjamas svarbus labai išreikšto vario transporterio COX17 vaidmuo mažinant intramitochondrijų perkrovą ir praplečiamas supratimas apie ankstyvą inkstų fibrozės kompensacinį mechanizmą.

Nors padidėjęs vario jonų kiekis gali sukelti įvairių formų ir įvairaus laipsnio ląstelių pažeidimus, verta paminėti, kad tyrimais įrodyta, kad vidutinio sunkumo vario mirtis gali palengvinti plaučių fibrozę, nes slopina fibroblastų aktyvaciją [21]. Todėl ryšį ir įtakos mechanizmą tarp vario jonų perkrovos ir inkstų fibrozės verta toliau tirti.

Kaip Cistanche gydo inkstų ligą?

Cistanche yra tradicinis kinų augalinis vaistas, naudojamas šimtmečius įvairioms sveikatos būklei, įskaitant inkstų ligas, gydyti. Jis gaunamas iš džiovintų Cistanche deserticola, augalo, kilusio iš Kinijos ir Mongolijos dykumų, stiebų. Pagrindiniai aktyvūs cistanche komponentai yra feniletanoidiniai glikozidai, echinakozidas ir akteozidas, kurie, kaip nustatyta, turi teigiamą poveikį inkstų sveikatai.

Inkstų liga, dar vadinama inkstų liga, yra būklė, kai inkstai neveikia tinkamai. Dėl to organizme gali kauptis atliekos ir toksinai, o tai gali sukelti įvairių simptomų ir komplikacijų. Cistanche gali padėti gydyti inkstų ligą keliais mechanizmais.

Pirma, buvo nustatyta, kad cistanche turi diuretikų savybių, o tai reiškia, kad jis gali padidinti šlapimo gamybą ir padėti pašalinti iš organizmo atliekas. Tai gali padėti sumažinti inkstų naštą ir užkirsti kelią toksinų kaupimuisi. Skatindama diurezę, cistanche taip pat gali padėti sumažinti aukštą kraujospūdį, dažną inkstų ligos komplikaciją.

Be to, buvo įrodyta, kad cistanche turi antioksidacinį poveikį. Oksidacinis stresas, kurį sukelia disbalansas tarp laisvųjų radikalų gamybos ir organizmo antioksidacinės apsaugos, vaidina pagrindinį vaidmenį progresuojant inkstų ligai. Jie padeda neutralizuoti laisvuosius radikalus ir sumažinti oksidacinį stresą, taip apsaugodami inkstus nuo pažeidimų. Feniletanoidiniai glikozidai, esantys cistanche, buvo ypač veiksmingi šalinant laisvuosius radikalus ir slopinant lipidų peroksidaciją.

Be to, buvo nustatyta, kad cistanche turi priešuždegiminį poveikį. Uždegimas yra dar vienas svarbus inkstų ligos vystymosi ir progresavimo veiksnys. Cistanche priešuždegiminės savybės padeda sumažinti uždegimą skatinančių citokinų gamybą ir slopina privalomų uždegimo takų aktyvavimą, taip sumažinant inkstų uždegimą.

Be to, buvo įrodyta, kad cistanche turi imunomoduliacinį poveikį. Inkstų ligos atveju imuninė sistema gali būti sutrikusi, o tai gali sukelti pernelyg didelį uždegimą ir audinių pažeidimą. Cistanche padeda reguliuoti imuninį atsaką, moduliuodama imuninių ląstelių, tokių kaip T ląstelės ir makrofagai, gamybą ir aktyvumą. Šis imuninis reguliavimas padeda sumažinti uždegimą ir užkirsti kelią tolesniam inkstų pažeidimui.

Be to, buvo nustatyta, kad cistanche gerina inkstų funkciją, skatindama inkstų vamzdelių su ląstelėmis regeneraciją. Inkstų kanalėlių epitelio ląstelės atlieka lemiamą vaidmenį filtruojant ir reabsorbuojant atliekas ir elektrolitus. Sergant inkstų ligomis, šios ląstelės gali būti pažeistos, todėl gali pablogėti inkstų funkcija. Cistanche gebėjimas skatinti šių ląstelių regeneraciją padeda atkurti tinkamą inkstų funkciją ir pagerinti bendrą inkstų būklę.

Be šio tiesioginio poveikio inkstams, cistanche teigiamai veikia kitus organus ir organizmo sistemas. Šis holistinis požiūris į sveikatą yra ypač svarbus sergant inkstų ligomis, nes ši būklė dažnai paveikia kelis organus ir sistemas. Įrodyta, kad che turi apsauginį poveikį kepenims, širdžiai ir kraujagyslėms, kurias dažniausiai paveikia inkstų liga. Skatindama šių organų sveikatą, cistanche padeda pagerinti bendrą inkstų funkciją ir išvengti tolesnių komplikacijų.

Apibendrinant galima pasakyti, kad cistanche yra tradicinis kinų augalinis vaistas, šimtmečius naudojamas inkstų ligoms gydyti. Jo aktyvūs komponentai turi diuretikų, antioksidacinių, priešuždegiminių, imunomoduliuojančių ir regeneruojančių savybių, kurios padeda pagerinti inkstų funkciją ir apsaugoti inkstus nuo tolesnio pažeidimo. , cistanche turi teigiamą poveikį kitiems organams ir sistemoms, todėl tai yra holistinis požiūris į inkstų ligų gydymą.