RNR surišančio baltymo žmogaus antigeno R (HuR) vaidmens sergant plaučių vėžiu tyrimų pažanga

Susisiekite: Audrey Hu (Whatsapp: 008613880143964) El.audrey.hu@wecistanche.com

Plaučių vėžys yra pagrindinė su vėžiu susijusių mirčių priežastis, o sergamumas ir mirtingumas yra pirmaujantys, o tai daro didelę įtaką pacientų išgyvenamumui ir gyvenimo kokybei. Naujų naviko ląstelių taikinių kūrimas ir plaučių vėžiu sergančių pacientų populiacijos išplėtimas pastaraisiais metais tapo karšta ir sudėtinga tyrimų tema. RNR surišantis baltymas žmogaus antigenas R (HuR) vaidina svarbų vaidmenį plaučių vėžio atsiradimui ir vystymuisi. Jis gali paveikti įvairių genų, baltymų ir molekulių transkripciją, transliaciją ir sintezę plaučių vėžio ląstelėse, prisijungdamas prie specifinės mRNR plaučių vėžio ląstelėse. Šis žingsnis gali paskatinti plaučių vėžio ląstelių dauginimąsi, diferenciaciją ir apoptozę bei kitas biologines funkcijas, o tai turi didelę reikšmę plaučių vėžio molekulinei diagnostikai, gydymui ir prognozėms. Šiame straipsnyje, remiantis atitinkama vidaus ir užsienio literatūra, bus apžvelgta HuR biologinių savybių tyrimų pažanga ir jo sąveika su susijusiais plaučių vėžio reguliavimo veiksniais.

cistanche

Plaučių vėžys yra pagrindinė su vėžiu susijusių mirčių priežastis visame pasaulyje: 2018 m. pasaulyje užregistruota maždaug 2,1 milijono naujų atvejų ir 1,8 milijono mirčių, atitinkamai 11,6 procento ir 18,4 procento visų vėžio atvejų ir mirčių [1]. Mirtingumas nuo plaučių vėžio mano šalyje užima pirmąją vietą tarp piktybinių navikų, o 5-metų išgyvenamumas yra tik 19,7 proc. [2]. Pastaraisiais metais dėl nuolatinių naujų priešvėžinių strategijų, tokių kaip tikslinė ir imunoterapija, tobulinimo, mirtingumas nuo plaučių vėžio šiek tiek sumažėjo, o tai rodo didelį gydymo metodų pagerėjimą [1]. Vis daugiau tyrimų patvirtina, kad plaučių vėžys yra genų mutacijos sąlygota liga, o nuolat gilėjant fundamentiniams ir klinikiniams tyrimams, jo gydymas palaipsniui iš praeities empirinės medicinos ir įrodymais pagrįstos medicinos išsivystė į šiandieninę individualizuotą mediciną. Tikslios terapijos era. Tikslus onkogeninių veiksnių genų ir terapinių taikinių, sukeliančių plaučių vėžį, suradimas yra tikslaus plaučių vėžio gydymo pagrindas, be to, tai yra kertinis akmuo siekiant galutinio individualizuoto ir tikslaus plaučių vėžiu sergančių pacientų gydymo. Tik individualus gydymas gali pailginti pacientų išgyvenamumą ir dar labiau pagerinti pacientų gyvenimą. kokybės. RNR surišantis baltymas žmogaus antigenas R (HuR) ekspresuojamas įvairiuose audiniuose ir ląstelėse, o jo funkcijos yra plačiai ir nuodugniai ištirtos. Jis glaudžiai susijęs su įvairių navikų atsiradimu ir vystymusi, o jo vaidmuo sergant plaučių vėžiu patraukė daugelio mokslininkų dėmesį. Šiame straipsnyje daugiausia apžvelgiamos biologinės HuR charakteristikos ir susijusių plaučių vėžio reguliavimo veiksnių sąveikos tyrimų eiga.

Biologinė HuR funkcija

RNR surišantis baltymas HuR, taip pat žinomas kaip embrioninis mirtinas nenormalaus regėjimo genas 1 (ELAVL1), reguliuoja įvairią biologinę veiklą, susijusią su ląstelėse. HuR yra embrioninės mirtinos nenormalaus regėjimo šeimos narys. Jis taip pat priklauso šiai šeimai, įskaitant HuB, HuC ir HuD. Šie trys baltymai daugiausia ekspresuojami nerviniuose audiniuose. HuR taip pat plačiai ekspresuojamas kitose audinių ląstelėse. . Tyrimai parodė, kad HuR gali slopinti žmogaus neuroblastomą ir telomerazės aktyvumą, konkuruodama su nervams būdingais baltymais HuB ir HuD [3, 4]. HuR yra glaudžiai susijęs su kitų navikų, įskaitant krūties vėžį [5,6], gaubtinės žarnos vėžį [7], prostatos vėžį [8] ir plaučių vėžį [9,10], atsiradimu ir vystymusi. HuR yra nukleocitoplazminis šaudyklės baltymas, galintis laisvai judėti tarp branduolio ir citoplazmos. Tai daugiausia lemia HuR baltymo nukleocitoplazminės maršrutinės sekos HR regionas HuR struktūroje, kuris vaidina svarbų vaidmenį HuR pernešančioje nukleocitoplazmoje. HuR taip pat turi mRNR surišimo vietą, kuri yra dar viena svarbi jo biologinės funkcijos dalis. Pervežimo iš branduolio į citoplazmą metu jis per mRNR surišimo vietą jungiasi prie specifinės mRNR 3′-UTR, užtikrindamas mRNR apsaugą. stabilumas ir vertimas. Dabartiniai tyrimai patvirtino, kad HuR šaudyklinis mechanizmas daugiausia veikia trimis signalizacijos keliais: p38-MAPK[11], PKC[12] ir 5'-AMP aktyvuota baltymų kinaze (AMPK)[13,14].

HuR funkciją pirmiausia reguliuoja post-transliacinės modifikacijos, kurios keičia jo tarpląstelinę lokalizaciją ir gebėjimą surišti tikslines RNR. Tokios modifikacijos apima fosforilinimą, metilinimą, ubikvitinaciją, NED acetilinimą ir proteolitinį skilimą [15]. Sąveikaujant skirtingoms RNR, HuR daugiausia dalyvauja besivystančių miRNR (miR-126), ląstelių homeostazės (miR-126, miR-92a) ir patologinės angiogenezės (miR{) reguliavime. {5}}b, miR-132) [16] . Literatūroje taip pat patvirtinta, kad HuR atpažįsta ir jungiasi prie specifinių mRNR, apsaugo mRNR stabilumą ir dalyvauja pakuojant ir transportuojant egzosomines RNR. Atvirkštinė HuR, AGO2 ir miRNR surišimo sąveika skatina miRNR eksportą iš ekstraląstelinių pūslelių per ubikvitinaciją [17]. HuR tarpląstelinis pasiskirstymas naviko ląstelėse ir normalių audinių ląstelėse skiriasi. Jis daugiausia pasiskirsto normalių audinių ląstelių branduolyje, o navikinių ląstelių citoplazmoje išreiškiamas dideliu kiekiu. HuR prisijungia prie tikslinės navikinių ląstelių mRNR, skatina naviko ląstelių atsiradimą ir vystymąsi bei sustiprina biologinį elgesį, pvz., naviko proliferaciją, metastazes ir angiogenezę. progresavimas ir tolimos metastazės. Kaip centrinis ląstelių augimo, uždegimo ir kt. reguliatorius, HuR reguliuoja daugelio molekulių genus, mRNR, miRNR ir baltymus, įskaitant kraujagyslių endotelio augimo faktorių (VEGF), ciklooksigenazę 2 (COX-2), naviko nekrozės faktorių ( TNF), matricos metaloproteinazė (MMP) ir sraigė ir kt., padidina ir (arba) sumažina įvairių baltymų ekspresiją, kad paskatintų naviko išgyvenimą ir metastazes.

cistanche ir HuR nauda: kovoja su vėžiu

HuR vaidmuo ir mechanizmas sergant plaučių vėžiu

Nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSCLC) audiniuose HuR buvo atvirkščiai koreliuojamas su ARE surišančio baltymo (TTP) ekspresija. Palyginti su parafino ir šaldytų audinių mėginiais iš plaučių vėžiu sergančių pacientų, miR-133b lygis normaliame plaučių audinyje buvo sumažintas ir koreliavo su HuR ir TTP ekspresija, o tai gali turėti įtakos NSCLC pacientų prognozei [18]. . Kai kurie mokslininkai patvirtino, kad 40,9 procento (54/132) NSCLC mėginių turi citoplazminę HuR ekspresiją, kuri yra susijusi su padidėjusiu limfagyslių ar mikrokraujagyslių tankiu. Citoplazminė HuR ekspresija reikšmingai paveikė išgyvenamumą be atkryčio ir bendrą išgyvenamumą. Daugiamatės analizės tyrimai parodė, kad aukšta citoplazminė HuR ekspresija yra nepriklausomas prognostinis veiksnys, turintis įtakos plaučių vėžiu sergančių pacientų išgyvenamumui [19]. Vigouroux tyrimų grupė nurodė, kad, palyginti su normaliu plaučių audiniu, plaučių vėžio audinyje buvo nustatytas didesnis citoplazminis HuR dažymas (P<0.001), but="" it="" was="" not="" correlated="" with="" survival.="" further="" studies="" found="" that="" methyl="" (r217)="" hur="" levels="" were="" significantly="" correlated="" with="" both="" intracytoplasmic="" hur="" staining=""><0.001) and="" overall="" survival="" (p="0.01)." furthermore,="" hur-related="" ki-67="" and="" minichromosome="" maintenance="" protein="" 6="" (mcm6)="" are="" markers="" of="" poor="" prognosis="" in="" nsclc="">

Plaučių vėžio atsiradimo ir vystymosi metu HuR atlieka įvairių naviko mikroaplinkos molekulių reguliavimo funkcijas, kurios yra glaudžiai susijusios su plaučių vėžio ląstelių augimu, metastazėmis ir angiogeneze. Sraigė gali reguliuoti epitelio-mezenchiminio perėjimo (EMT) indukciją, o pagrindinis jos mechanizmas yra tas, kad HuR atpažįsta ir prisijungia prie sraigės mRNR 3′-UTR vietos, stabilizuoja ir padidina sraigės transkripcijos lygį bei skatina sraigės sintezę. , todėl navikuose sraigė yra labai ekspresuojama ląstelėse, o aukštas sraigės ekspresijos lygis gali skatinti plaučių vėžio EMT per Smad1-Akt-GSK3 signalizacijos kelią, labai padidina plaučių vėžio audinių ląstelių migracijos ir invazijos gebėjimą. ir pagerinti tolimųjų plaučių vėžio metastazių dažnį [21]. HuR taip pat glaudžiai susijęs su COX-2 plaučių vėžio ląstelėse. HuR turi teigiamą poveikį COX-2. Prisijungdamas prie viena kitos atitinkamų vietų, jis stabilizuoja mRNR nuo pažeidimo ir skilimo, padidina transkripcijos lygį ir kartu veikia navikus, kad būtų naudinga jų augimui. HuR turi ne tik poveikį COX{9}}, bet ir VEGF. Derinant su VEGF mRNR 3'-UTR, jis skatina VEGF ekspresiją ir taip skatina angiogenezę [22]. Taip pat buvo pranešta, kad ilga nekoduojanti RNR CASC9 skatina CDC6 ekspresiją, prisijungdama prie HuR, taip skatindama NSCLC progresavimą [9]. Crabp2 skatina plaučių vėžio ląstelių metastazes per HuR ir integrino 1-FAK-ERK [23] signalo perdavimo kelią. Ilga nekoduojanti RNR FENDRR sumažina atsparumo daugeliui vaistams geno 1 (MDR1) ekspresiją konkurenciniu ryšiu su RNR surišančiu baltymu HuR, taip susilpnindama NSCLC ląstelių kamieninių ląstelių savybes [10]. HuR palaiko plaučių vėžio ląstelių kamieninių ląstelių savybes reguliuodamas ašį tarp miR-873/CDK3 ir miR-125a-3p/CDK3 [24]. Suaktyvinus plaučių vėžio tikslinį epidermio augimo faktoriaus receptorių (EGFR), žmogaus plaučių vėžio ląstelėse UDP-gliukozės 6-dehidrogenazė (UGDH) fosforilinama ties 473 tirozinu. Fosforilintas UGDH sąveikauja su HuR ir paverčia UDP-gliukozę UDP-gliukurono rūgštimi, susilpnindamas UDP-gliukozės sukeltą HuR ryšio su sraigių mRNR slopinimą, taip padidindamas sraigės mRNR stabilumą. Padidėjusi sraigių gamyba inicijuoja EMT, kuris skatina plaučių vėžio ląstelių metastazes [25]. Matyti, kad HuR ne tik dalyvauja plaučių vėžio ląstelių EMT ir skatina plaučių vėžio ląstelių metastazę, bet ir dalyvauja plaučių vėžio ląstelių energijos apykaitos pertvarkyme, efektyviai palaikydamas plaučių vėžio ląstelių dauginimąsi ir išgyvenimą.

Terapinės HuR perspektyvos sergant plaučių vėžiu

Auglio ląstelių atsparumas įvairiems terapiniams vaistams ir molekuliniams taikiniams yra pagrindinė problema, su kuria susiduria dabartiniai vėžio tyrimai. Sumažėjusi HuR ekspresija gali slopinti Bim baltymų sintezę ir funkcinę ekspresiją. Bim ekspresijos lygis yra susijęs su EGFR-TKI terapijos veiksmingumu plaučių vėžiu sergantiems pacientams ir lemia EGFR mutantų plaučių vėžiu sergančių pacientų atsparumą tirozino kinazės inhibitoriams. Todėl pernelyg didelė HuR ekspresija gali atkurti NSCLC ląstelių jautrumą gefitinibui [26]. Kai kurie tyrimai parodė, kad sumažėjęs naviko slopinimo geno Scribble reguliavimas padidina atsparumą vaistams, nes kaupiasi sraigė, kuri yra svarbus transkripcijos veiksnys EMT procese. Praradus Scribble funkciją, suaktyvinama HuR funkcija, skatindama jo perkėlimą iš branduolio į citoplazmą. HuR gali atpažinti AU turtingus sraigę koduojančios mRNR elementus ir taip reguliuoti sraigių vertimą. Be to, Scribble sukeltas HuR translokacijos praradimas tarpininkauja sraigių kaupimuisi aktyvuodamas p38 MAPK kelią [27]. Todėl HuR dalyvauja auglio ląstelių atsparumui vaistams, reguliuodamas Scribble ir Snail.

Mažos molekulės inhibitorius CMLD-2 prieš HuR selektyviai taikosi į plaučių vėžio ląsteles, sukeldamas mitochondrijų perturbaciją, suaktyvindamas kaspazę-9 ir kaspazę-3 ir skildamas poli(ADP-ribozės) polimerazę (PARP). ) vėžio ląstelėse. Tolesnis CMLD-2, nukreipto į vėžines ląsteles, mechanizmo tyrinėjimas ir jo veiksmingumo gerinimas suteiks teorinį pagrindą HuR tikslinei mažų molekulių terapijai, kurią tikimasi taikyti klinikinėje praktikoje [28]. Tyrėjai kuria ir taiko daugiafunkcinę nanodalelių vaistų tiekimo sistemą, kurioje naudojamas poliamido amidas (PAMAM), kad būtų galima sujungti chemoterapinių vaistų (cisplatinos) ir mažos interferuojančios HuR mRNR RNR (siRNR) tiekimą plaučių vėžio ląstelėse kartu su folio rūgšties nanodalelių funkcionalizavimu kaip taikiniu. - surišimo terapijos režimas plaučių vėžio ląstelėms, kurios per daug ekspresuoja folio receptorius. SiRNR ir priešnavikinių vaistų derinio nanodalelių tiekimas plaučių vėžiui gydyti gali žymiai sumažinti neigiamą priešnavikinių vaistų poveikį normalioms plaučių epitelio ląstelėms [29, 30]. Muralidharan ir kt. [31] naudojo imunodeficito pelės plaučių vėžio modelį, kad ištirtų liposomų nanodalelių HuR siRNR, nukreiptų į transferino receptorius, veiksmingumą gydant plaučių vėžį. Rezultatai parodė, kad siRNR gali specifiškai pristatyti siRNR HuR į plaučių vėžio ląsteles, pelių plaučių vėžio mazgeliai žymiai sumažėjo, o HuR, Ki-67 ir CD31 ekspresijos lygiai buvo žymiai sumažėję, o tai rodo, kad siRNA HuR ir tikslinė pristatymo sistema yra labai perspektyvus plaučių vėžio gydymo metodas.

Plaučių vėžio gydymas: Cistanche irhuR

Apibendrinti

Plaučių vėžys yra vienas iš labiausiai paplitusių piktybinių navikų. Tiek smulkialąstelinis plaučių vėžys, tiek NSCLC yra reguliuojami daugelio su naviko vystymusi susijusių veiksnių, o šie veiksniai vienas kitą papildo ir kartu veikia naviko audinius, skatindami plaučių vėžio atsiradimą ir vystymąsi. Kaip transjungimo baltymas, HuR sąveikauja su įvairiais plaučių vėžio reguliavimo veiksniais, kad padidintų tikslinių baltymų arba tikslinių genų transkripcijos ekspresiją, o tai yra naudinga plaučių vėžio ląstelių kolonizacijai ir augimui. Remdamiesi nuodugniu HuR tyrimu, norėdami rasti genus ir baltymus, kurie yra glaudžiai susiję su HuR plaučių vėžio atsiradimo ir vystymosi atveju, naudokite HuR kaip taikinį plaučių vėžiui gydyti, reguliuokite arba sumažinkite atitinkamą įtaką. veiksniai, blokuoja plaučių vėžio plitimą ir metastazes bei mažina plaučių vėžio plitimą ir metastazes. Pateikite naują evangeliją plaučių vėžiu sergantiems pacientams.

Pastaba: cistanche yra tradicinis vaistinis augalas, naudojamas vėžiui ir navikams gydyti. Cistanche yra pagrindinių veiksmingų echinakozido ir akteozido ingredientų, kurie gali paskatinti ląstelių dauginimąsi ir sumažinti ląstelių apoptozę. šis cistanche feniletanoidinis glikozidas turi priešuždegiminę funkciją ir gali veiksmingai sunaikinti naviko / vėžio ląsteles.

nuorodos:

1. SiegelRL, MillerKD, FuchsHE ir kt. Vėžio statistika, 2021 m. [J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71 (1): 7-33. DOI: 10.3322/caac.21654.

2. ZengH, ChenWQ, ZhengRS ir kt. Išgyvenamumas nuo vėžio Kinijoje per 2003-15: jungtinė 17 gyventojų vėžio registrų analizė[J]. Lancet Glob Health, 2018, 6(5): e555-e567. DOI: 10.1016/S2214-109X(18)30127-X.

3. ChengX, GuX, XiaT ir kt. HuB ir HuD slopina telomerazės aktyvumą, atskirdami HuR nuo TERC [J]. Nucleic Acids Res, 2021, 49(5): 2848-2858. DOI: 10.1093/nar/gkab062.

4. TangH, WangH, ChengXL ir kt. Autoriaus pataisymas: HuR reguliuoja telomerazės aktyvumą per TERC metilinimą [J]. Nat Commun, 2018, 9(1): 2721. DOI: 10,1038/s41467-018-05213-5.