TOMM40'523' polimorfizmo vaidmuo ligos rizikai ir amžiui pasireiškus simptomams dviejose nepriklausomose Parkinsono ligos grupėse

Abstraktus

Nenormali mitochondrijų funkcija yra pagrindinis Parkinsono ligos (PD) patogenezės procesas. Centrinį poras formuojantį mitochondrijų baltymą TOM40 koduoja išorinės mitochondrijų membranos 40 homologinio geno (TOMM40) translokazė. Labai variantas „523“ poli-T kartojimas yra susijęs su su amžiumi susijusiu kognityviniu nuosmukiu ir Alzheimerio ligos atsiradimo amžiumi, tačiau ar jis turi įtakos keičiant PD riziką ar klinikinę eigą, dar neišaiškinta. TOMM40 „523“ alelio ilgis buvo nustatytas 634 žmonėms, sergantiems PD, ir 422 sveikiems kontroliniams asmenims iš Australijos kohortos ir Parkinsono progresavimo žymenų iniciatyvos (PPMI) grupės, naudojant polimerazės grandininę reakciją arba viso genomo sekos analizę. TOMM40 '523' ir APOE ε genotipas ir alelių dažniai kohortose reikšmingai nesiskyrė. Analizė parodė, kad TOMM40 „523“ alelių grupės nebuvo susijusios su ligos rizika, atsižvelgiant į APOE ε genotipą. Regresinė analizė atskleidė, kad TOMM40 S/S genotipas buvo susijęs su žymiai vėlesniu simptomų atsiradimo amžiumi PPMI PD kohortoje, bet ne po kovariacijų korekcijos ar Australijos kohortoje. Nors TOMM40 „523“ polimorfizmo kitimas nebuvo susijęs su PD rizika, galimybė, kad tai gali būti keičiantis simptomų atsiradimo amžių, reikalauja tolesnio tyrimo su kitomis PD populiacijomis.

Spustelėkite čia, kad sužinotumėteCistanche privalumai

Įvadas

Parkinsono liga (PD) vis labiau žinoma kaip daugialypis neurodegeneracinis sutrikimas, turintis nevienalyčių ir varginančių simptomų pasireiškimą ir progresavimą. Nenormalus ar nepakankamas mitochondrijų funkcionavimas yra plačiai susijęs su pagrindiniu procesu selektyvioje neuronų mirtyje ir PD patogenezėje. Atrodo, kad mitochondrijų disfunkcija, dėl kurios prarandamas elektronų transportavimo grandinės (ETC) efektyvumas arba sumažėja ATP sintezės pajėgumas, sukelia dopaminerginę ląstelių mirtį per kelis mechanizmus, įskaitant reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) generavimą, sutrikusią ATP gamybą ir sutrikdytą kalcio kiekį. homeostazė. Pagrindinį mitochondrijų disfunkcijos vaidmenį sergant PD palaiko keli parkinsonizmą sukeliantys toksinai, genetinės mutacijos ir retrotransposonų įterpimai, kurie konkrečiai pažeidžia mitochondrijų funkciją. Šių toksinų ir mutacijų įžvalgos rodo, kad mitochondrijų disfunkcija PD patogenezėje gali atsirasti dėl daugybės biologinių procesų, tokių kaip bioenergetiniai sutrikimai, branduolinės ir mitochondrijų DNR mutacijos, sutrikusi sintezė ir dalijimasis, defektinė mitofagija, nenormali morfologija ir dydis. Pavyzdžiui, reikšminga PD mitochondrijų disfunkcijos priežastis yra mitochondrijų komplekso I, ETC defekto, sukeliančio stiprų oksidacinį stresą ir ROS bei kaspazės sukeltą dopaminerginių ląstelių mirtį, slopinimas. Pažymėtina, kad pastarasis sutrikimas yra pagrindinis patologinis PD požymis, kurį sukelia šeiminės PTEN sukeltos kinazės 1 (PINK1), alfa-sinukleino (SNCA) ir Daisuke-Junko-1 (DJ-1) genų mutacijos. arba toksinas 1-metil-4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridinas (MPTP). Taigi manoma, kad mitochondrijų disfunkcija sukelia neuronų stresą ir degeneraciją, atsirandančią dėl šios neurodegeneracinės ligos, PD.

Išorinės mitochondrijų membranos 40 homologų (TOMM40) geno translokazė koduoja baltymų transportavimo kanalų poras formuojantį subvienetą (TOM40) mitochondrijų išorinėje membranoje, todėl atlieka pagrindinį vaidmenį mitochondrijų funkcionavime. Te TOM40 baltymas palengvina maždaug 1500 išoriškai susintetintų baltymų ir peptidų importą į mitochondrijas ir vaidina pagrindinį vaidmenį mitofagijos skilimo kelyje. Manoma, kad pakitęs arba nenormaliai funkcionuojantis TOM40, kurį sukelia genetiniai pokyčiai ar netipinė baltymų ekspresija, prisideda prie mitochondrijų disfunkcijos ir baltymų kaupimosi sergant Alzheimerio liga (AD) ir PD. Tai gali įvykti dėl įvairių mechanizmų: (1) mitochondrijų importo sutrikimas, dėl kurio esminiai baltymai ir peptidai gali pasiekti jiems skirtus mitochondrijų taikinius arba leisti mitochondrijose agreguotis nepageidaujamiems ir mutantiniams baltymams; arba (2) mitofagijos sutrikimas, dėl kurio gali kauptis pažeistos ir netinkamai veikiančios mitochondrijos. Atsižvelgiant į PD mitochondrijų disfunkcijos įrodymus, genetiniai variantai, turintys įtakos TOMM40 ekspresijai, gali turėti riziką ir ligą modifikuojantį poveikį.

Sausas CistancheirCistanche tabletės

Pasroviui nuo TOMM40 yra apolipoproteinas E (APOE), kuris yra stipraus ryšio disbalanso (LD) arba neatsitiktinės asociacijos regione su TOMM40 variacija. Nors vis dar neaišku, kokiu mastu įprasti TOMM40 variantai gali turėti nuo APOE nepriklausomą poveikį ligos rizikai ar ligą modifikuojančiam poveikiui, TOMM40 polimorfizmai buvo nepriklausomai susiję su daugybe pirmiausia pažinimo pagrįstų neurodegeneracinių ligų, įskaitant AD, frontotemporalinę demenciją, ir demencija su Lewy kūnais, taip pat nepatologinis senėjimas. Vienas iš šių variantų yra TOMM40 6 introne ir yra pasikartojančių timino (T) nukleotidų homopolimeras, žinomas kaip rs10524523 arba '523'. „523“ variantas yra polimorfinis, jo ilgis svyruoja nuo 11 iki 39 T liekanų baltiesiems. Norint geriau suskirstyti ir apibūdinti šį įvairų struktūrinį variantą, anksčiau buvo nustatytos trys homopolimero alelinės grupės pagal sudedamųjų T liekanų skaičių: „Trumpas“ (S, T Mažiau arba lygus 19), „Ilgas“ (L). , 20 Mažesnis arba lygus T Mažiau arba lygus 29) ir „Labai ilgas“ (T didesnis arba lygus 30). Nors funkcinis „523“ varianto poveikis dažniausiai nežinomas, manoma, kad ilgėjantis poli-T kartojimo ilgis padidina TOMM40 ekspresiją. Todėl TOMM40 „523“ varianto poveikis ir pakitęs TOM40 baltymų kiekis gali prisidėti prie mitochondrijų disfunkcijos sergant PD. Nors daugybė paskelbtų tyrimų praneša apie prieštaringus įvairių TOMM40 „523“ variantų ilgių vaidmenis AD ir senstančiose populiacijose, PD grupėse buvo atlikti tik du ankstesni tyrimai su skirtingomis išvadomis. Pirmasis buvo palyginti didelės Lenkijos PD kohortos tyrimas, kuriame nerasta jokių reikšmingų sąsajų tarp TOMM40 '523' ir PD rizikos ar pasireiškimo amžiaus. Vėliau Švedijos PD grupėje buvo pranešta apie reikšmingą per didelį L/VL '523' genotipo atstovavimą, palyginti su sveikais kontroliniais žmonėmis, nors reikia pažymėti, kad šie rezultatai dar turi būti paskelbti. Taigi, atsižvelgiant į prieštaringus rezultatus šiose dviejose Europos grupėse, reikia atlikti tolesnius tyrimus kitose populiacijose.

Dėl esminio TOMM40 vaidmens mitochondrijų importe ir mitofagijoje, kurie abu yra tikėtini PD šaltiniai, sukeliantys mitochondrijų disfunkciją, TOMM40 variantas „523“ yra galimas rizikos veiksnys ir ligos modifikatorius sergant PD. Šiame tyrime buvo tiriamas „523“ alelių pasiskirstymas ir jų ryšys su ligos rizika ir simptomų atsiradimo amžiumi dviejose nepriklausomose PD kohortose, vienoje Australijoje ir vienoje tarptautinėje (Parkinsono progresavimo žymenų iniciatyva, PPMI), naudojant PGR pagrįstą ir viso genomo seką. požiūriai.

Diskusija

Šiuo tyrimu buvo siekiama ištirti TOMM40 „523“ struktūrinį variantą kaip galimą PD rizikos veiksnį ir amžiaus modifikatorių simptomų atsiradimo metu. „523“ poli-T alelių pasiskirstymas nesiskyrė tarp PwP ir sveikų kontrolinių grupių arba dviejose nepriklausomose tirtose grupėse. Verta paminėti „523“ alelinio pasiskirstymo tarp PPMI ir Australijos kohortų panašumą, nes šiame tyrime buvo naudojami du skirtingi TOMM40 „523“ varianto iškvietimo metodai, nustatant PGR pagrįstą ir WGS pagrįstą tyrimą, skirtą naudoti Australijos ir PPMI kohortos atitinkamai. Manoma, kad TOMM40 '523' varianto tyrimo kūrimas yra sudėtingas, nes poli-T variantų seka sudėtinga. Nepaisant optimizavimo šiame tyrime, PGR mikčiojimas buvo pastebėtas atliekant PGR pagrįstą tyrimą, panašus į ankstesnes ataskaitas, o tai yra standartinė komplikacija, kai amplifikuojamos pasikartojančios genomo sekos, ir pabrėžia, kad reikia toliau optimizuoti tyrimą. Palyginimui, skambinant iš WGS failų paaiškėjo panašus pasiskirstymas, kaip buvo pranešta anksčiau. Nors buvo pristatyta, kad ji turi mažiau iššūkių optimizuojant ir nustatant seką, „523“ variantų iškvietimas buvo sunkus procesas, o pirmiau minėtame tyrime teigiama, kad koreliacija tarp „523“ iškvietimo naudojant WGS ir PGR pagrįstus metodus mažėja didėjant '523' alelis.

Cistanche tubulosa

Tada šiame tyrime buvo ištirta, ar TOMM40 „523“ variantas yra susijęs su PD rizika, ir nerasta jokio ryšio tarp alelinių variantų nešiojimo ir PD išsivystymo rizikos. Kai buvo sujungti, genotipiniai ir aleliniai dažniai buvo panašūs tarp kontrolinių grupių ir PwP abiejose nepriklausomose grupėse ir kai kohortos buvo sujungtos. Tai sutampa su ankstesniu Lenkijos PD kohortos darbu, kuris neparodė „523“ alelių, genotipų ar haplotipų ryšio su PD rizika ar simptomų atsiradimo amžiumi. Priešingai, Švedijos populiacijoje PD sergantiems pacientams buvo pastebėtas didesnis L/VL genotipo dažnis, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, nors šie rezultatai dar turi būti paskelbti. Atsižvelgiant į tai, kad šie tyrimai buvo atlikti su skirtingomis etninėmis grupėmis, o „523“ alelių dažnis yra būdingas etninei grupei, iki šiol atliktų tyrimų prieštaringi rezultatai gali rodyti, kad „523“ yra rizikos veiksnys kai kuriose populiacijose, bet ne kitose. Kadangi tai tik trečiasis tyrimas, tiriantis TOMM40 „523“ vaidmenį PD rizikai, tolesni tyrimai turėtų būti atliekami su kitomis etniškai skirtingomis populiacijomis.

Kadangi manoma, kad mitochondrijų įsitraukimas į PD yra pagrindinis neuronų disfunkcijos ir degeneracijos veiksnys, tikėtina, kad genetinis variantas, moduliuojantis mitochondrijų funkciją, gali pakeisti simptomų atsiradimo amžių. Be to, AD ir PD turi keletą klinikinių, patologinių ir molekulinių savybių, įskaitant toksiškų baltymų kaupimąsi ir mitochondrijų disfunkciją kvėpavimo grandinės defektų, oksidacinio streso, mitochondrijų DNR pažeidimo ir morfologinių anomalijų forma. Ankstesni tyrimai parodė, kad TOMM40 „523“ ilgis yra susijęs su AD atsiradimo amžiumi, ypač APOE ε3 alelio nešiotojams, tačiau yra įvairių išvadų. Pavyzdžiui, nors Roses ir kt. pranešė, kad ilgesni „523“ alelių ilgiai buvo susiję su AD rizika ir ankstesniu pasireiškimo amžiumi, pradinės išvados nebuvo pakartoti kitose populiacijose. Tokie įvairūs radiniai gali būti įvairių metodikų ir įvairių svarstymų apie APOE ε lokuso, kuris yra nusistovėjęs kaip stipriausias genetinis AD prognozuotojas, įtakos rezultatas. Daugumoje iki šiol atliktų tyrimų nenustatyta, kad APOE ε kitimas būtų susijęs su jautrumu PD, kaip buvo ir dabartiniame tyrime. Nors šios išvados neparodė jokių teigiamų TOMM40 '523' ir APOE ε genotipų interaktyvaus poveikio apie PD riziką, jie rodo, kad šie du lokusai gali turėti nedidelį nepriklausomą ir priešingą poveikį nustatant simptomų atsiradimo amžių. Nors pradinė regresinė analizė PPMI kohortoje parodė, kad S/S '523' genotipo nešiojimas žymiai atitolino ligos atsiradimo amžių, tai nebuvo pakartota po kovariacijų korekcijos arba Australijos kohortoje. Tačiau šį skirtumą gali sukelti šaliai ar geografinei vietovei būdingas poveikis, kaip matyti iš kitų genetinių tyrimų. Verta paminėti, kad tik vienas ankstesnis tyrimas išnagrinėjo šią asociaciją, nors neaišku, ar šis tyrimas užbaigė griežtą TOMM40 ir APOE interaktyvaus poveikio analizę, kaip buvo atlikta dabartiniame tyrime. Todėl norint nustatyti dabartinių išvadų reikšmę, reikia atlikti tolesnę nuodugnią didesnių PD grupių analizę.

Šiuo metu „523“ alelio ilgio kitimo funkcinis poveikis yra menkai suprantamas dėl tyrimų trūkumo šioje srityje. Nors keli tyrimai rodo, kad VL alelis padidina TOMM40 mRNR ekspresiją, o S alelis slopina ekspresiją, kiti nerado reikšmingų mRNR lygių skirtumų tarp S ir VL variantų. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad per didelė TOMM40 ekspresija in vitro buvo susijusi su didesniu mitochondrijų membranos potencialu, kvėpavimo dažniu, atsarginiais kvėpavimo pajėgumais, ATP lygiais, atsparumu amiloidui-beta ir baltymų įsisavinimu. Kita vertus, kitame tyrime buvo pastebėta koreliacija tarp TOM40 baltymų trūkumo ir padidėjusio oksidacinio streso, sumažėjusios ATP gamybos ir nenormalios kompleksinio I baltymo koncentracijos PD pacientų smegenyse ir alfa-sinukleiną per daug ekspresuojančių pelių modelių. Šiuo metu literatūroje reikia toliau išaiškinti aukštyn arba žemyn reguliuojamos TOMM40 ekspresijos biologines pasekmes, kad būtų galima suprasti galimą jos vaidmenį PD rizikai ir ligos modifikacijoms.

Cistanche poveikis

Išvada

Apskritai šiuo tyrimu buvo siekiama ištirti TOMM40 „523“ varianto riziką ir ligą modifikuojantį vaidmenį dviejose nepriklausomose PD grupėse. TOMM40 vaidina esminį vaidmenį mitochondrijų importe ir mitofagijoje, o „523“ polimorfizmas buvo susijęs su AD pradžios amžiumi ir su amžiumi susijusiu pažinimo nuosmukiu. Nors šis tyrimas paaiškina, kad TOMM40 '523' pats savaime nėra PD rizikos prognozuotojas, jis padidina galimybę, kad, kaip ir sergant AD, tai gali būti genetinis PD simptomų atsiradimo amžiaus žymeklis. Nors mūsų išvados didelėje tarptautinėje PPMI grupėje nėra įtikinamos, rodo, kad S/S '523' genotipo nešiojimas gali apsaugoti nuo simptomų atsiradimo amžiaus, todėl gali prireikti tolesnio tyrimo kitose populiacijose. Svarbu tai, kad būsimuose tyrimuose turi būti atsižvelgta į APOE ε4 alelio, kuris, atrodo, turi priešingą poveikį atsiradimo amžiui, pernešimo poveikį. Nors tai nėra reikšminga moduliuojant PD riziką, būsimuose tyrimuose turėtų būti atsižvelgiama į galimą TOMM40 '523' vaidmenį kaip simptomų atsiradimo amžių ir simptomų trajektoriją. Atsižvelgiant į tai, kad neseniai buvo atliktas 3 fazės klinikinis terapinio preparato, skirto AD prevencijai ir atidėjimui, tyrimas, kuriame dalyvavo dalyviai, suskirstyti pagal TOMM40 '523'46, čia pateikti išvados yra vertos dėmesio ir gali sudaryti sąlygas atlikti į simptomus orientuotus PD tyrimus. labai reikalingi pacientų rezultatų ir priežiūros patobulinimai.

Nuorodos

1. Moon, HE & Paek, SH Mitochondrijų disfunkcija sergant Parkinsono liga. Exp. Neurobiol. 24, 103 (2015).

2. Nicolson, GL Mitochondrijų disfunkcija ir lėtinės ligos: gydymas natūraliais papildais. Integr. Med. 13, 35–43 (2014).

3. Zhu, J. & Chu, CT Mitochondrijų disfunkcija sergant Parkinsono liga. J. Alzheimerio liga. 20, 1 (2010).

4. Larsen, PA ir kt. Alu neurodegeneracijos hipotezė: primatams būdingas neuronų transkripcijos triukšmo, mitochondrijų disfunkcijos ir neurodegeneracinės ligos pasireiškimo mechanizmas. Alzheimer's and Dementia 13, 828–838 (2017).

5. Bose, A. & Beal, MF Mitochondrijų disfunkcija sergant Parkinsono liga. J. Neurochem. 139 (1 priedas), 216–231 (2016).

6. Humphries, AD ir kt. Žmogaus Tom40 mitochondrijų importo ir surinkimo kelio išskaidymas. J. Biol. Chem. 280, 11535–11543 (2005).

7. Bertolinas, G. ir kt. TOMM mechanizmas yra molekulinis PINK1 ir PARK2 / PARKIN priklausomo mitochondrijų klirenso jungiklis. Autofagija 9, 1801–1817 (2013).

8. Heinemeyer, T., Stemmet, M., Bardien, S. & Neethling, A. Neįvertintas išorinės ir vidinės mitochondrijų membranos baltymų kompleksų translokazės vaidmuo sergant žmogaus ligomis. DNA Cell Biol. 38, 23–40 (2019).

9. Roses, AD ir kt. TOMM40 kintamo ilgio polimorfizmas numato vėlyvos Alzheimerio ligos amžių. Pharmacogenomics J 10, 375–384 (2010).

10. Roses, A. Paveldimas kintamasis poli-T kartotinis genotipas TOMM40 sergant Alzheimerio liga. Arch. Neurol 67, 536–541 (2010).

11. Guerreiro, RJ ir Hardy, J. TOMM40 Asociacija su Alzheimerio liga: pasakojimai apie APOE ir sąsajų pusiausvyros sutrikimą. Arch. Neurol. 69, 1243–1244 (2012).

12. Chiba-Falek, O., Gottschalk, WK & Lutz, MW Te TOMM40 poli-T alelių poveikis Alzheimerio ligos fenotipams HHS Public Access. Alzheimer's Dement 14, 692–698 (2018).

13. Roses, A. ir kt. TOMM40 ir APOE: replikacijos tyrimų, susijusių su ligos pradžios amžiumi ir klinikinio tyrimo praturtėjimu, reikalavimai. Alzheimerio demencija. 9, 132–136 (2013).

14. Li, G. ir kt. TOMM40 introno 6 poli-T ilgis, amžius pasireiškus ir AD neuropatologija asmenims, turintiems APOE ε3/ε3. Alzheimerio liga. Demencija. 9, 554–561 (2013).

15. Sabbagh, MN, Pope, E., Cordes, L., Shi, J. ir DeCourt, B. APOE ir TOMM40 terapiniai aspektai sergant Alzheimerio liga: duoklė Allen Roses MD. Eksperto nuomonė. Ištirti. Narkotikai 30, 39–44 (2021).

16. Zeitlow, K. ir kt. TOMM40 genetinės sąsajos su vėlyva Alzheimerio liga biologinis pagrindas. Biochim. Biofizė. Acta Mol. Pagrindas Dis. 1863, 2973–2986 (2017).

17. Lutz, MW, Crenshaw, DG, Saunders, AM & Roses, AD Genetinė variacija viename Alzheimerio ligos lokuse ir amžiaus pradžioje. Alzheimerio liga. Demencija. 6, 125–131 (2010).

18. Linnertz, C. ir kt. TOMM40 geno poli-T varianto apibūdinimas įvairiose populiacijose. PLoS ONE 7, e30994 (2012).

19. Linnertz, C. ir kt. Su Alzheimerio liga susijusio poli-T lokuso cis-reguliacinis poveikis TOMM40 ir apolipoproteino E genų ekspresijai. Alzheimerio liga. Demencija. 10, 541–551 (2014).

20. Payton, A. ir kt. TOMM40 poli-T variantas moduliuoja genų ekspresiją ir yra susijęs su žodyno gebėjimu ir nepatologinio senėjimo mažėjimu. Neurobiol. Senėjimas 39(217), e1-217.e7 (2016).

21. Bender, A. ir kt. TOM40 tarpininkauja mitochondrijų disfunkcijai, kurią sukelia -sinukleino kaupimasis sergant Parkinsono liga. PLoS ONE 8, e62277 (2013).

22. Cruchaga, C. ir kt. Asociacijos ir ekspresijos analizė su vieno nukleotido polimorfizmais TOMM40 sergant Alzheimerio liga. Arch. Neurol. 68, 1013–1019 (2011).

23. Hayden, KM ir kt. TOMM40 geno homopolimero polimorfizmas prisideda prie pažinimo funkcijų senstant. Alzas helmers. Demencija. 8, 381–388 (2012).

24. Yu, L. ir kt. APOE ε4-TOMM40 '523 haplotipai ir Alzheimerio ligos rizika vyresnio amžiaus kaukazo ir afroamerikiečių tarpe. PLoS ONE 12, e0180356 (2017).

25. Johnson, SC ir kt. TOMM40 poli-T ilgio įtaka pilkosios medžiagos kiekiui ir pažinimui vidutinio amžiaus asmenims, turintiems APOE ε3/ε3 genotipą. Alzheimerio demencija. 7, 456–465 (2011).

26. Burggren, AC ir kt. Hipokampo retinimas yra susijęs su ilgesniu TOMM40 poli-T varianto ilgiu, jei nėra APOE ε4 varianto. Alzheimerio demencija. 13, 739–748 (2017).

27. Peplonska, B. ir kt. TOMM40 ir APOE įprasti genetiniai variantai nėra Parkinsono ligos rizikos veiksniai. Neurobiol. Senėjimas 34(2078), e1-2078.e2 (2013).

28. Lafta-Mesa, J., Brodin, L. & Svenningsson, P. Nukleotidų pasikartojimai kaip genetiniai rizikos veiksniai Švedijos Parkinsono ligos grupėje. Pirm. Sutrikimas. 33, S14–S117 (2018).

29. Gorecki, AM ir kt. Vieno nukleotido polimorfizmai, susiję su žarnyno homeostaze, daro įtaką Parkinsono ligos rizikai ir amžiui. Priekyje. Senėjimo neurozės. 12, 603849 (2020).

30. Hughes, AJ, Daniel, SE, Kilford, L. & Lees, AJ. Idiopatinės Parkinsono ligos klinikinės diagnozės tikslumas: klinikinis patologinis 100 atvejų tyrimas. J Neurol Neurosurg Psychiatry 55, 181-184 (1992).

31. Li, H. & Durbin, R. Greitas ir tikslus trumpo skaitymo lygiavimas naudojant Burrows-Wheeler transformaciją. Bioinformatika 25, 1754–1760 (2009).

32. Robinson, JT ir kt. Integracinė genomikos peržiūros priemonė. Nat. Biotechnol. 29, 24–26 (2011).

33. Bussies, PL ir kt. Vietinių genetinių protėvių naudojimas siekiant įvertinti TOMM40–523′ ir Alzheimerio ligos riziką. Neurol. Genet. 6, 1 (2020).

34. Saunders, A. ir kt. Apolipoproteino-E genotipų nustatymo sporadinei Alzheimerio ligai specifiškumas, jautrumas ir nuspėjamoji vertė. Lancet 348, 90–93 (1996).

35. Oh, MJ, Chung, EK, Shin, YM, Lee, KO & Park, YS Te apolipoprotein E genotipų nustatymas naudojant PCR-RFLP buvo naudingas Alzheimerio ligos šeimų susiejimo analizei. Exp. Mol. Med. 29, 161–164 (1997).

36. Inzelberg, R. ir kt. Ryšys tarp amantadino ir Parkinsono ligos demencijos pradžios. Pirm. Sutrikimas. 21, 1375–1379 (2006).

37. Papadimitriou, D. ir kt. Motorinės ir nemotorinės p.A53T alfa-sinukleino mutacijos nešiotojų savybės: išilginis tyrimas. Pirm. Sutrikimas. 31, 1226–1230 (2016).

38. Ganguly, G., Chakrabarti, S., Chatterjee, U. ir Saso, L. Proteinopatija, oksidacinis stresas ir mitochondrijų disfunkcija: Alzheimerio ligos ir Parkinsono ligos kryžminis pokalbis. Narkotikų Des. Devel. Ter. 11, 797–810 (2017).

39. Su, B. ir kt. Nenormali mitochondrijų dinamika ir neurodegeneracinės ligos. Biochim. Biofizė. Acta 1802, 135–142 (2010).

40. Jun, G. ir kt. Išsami Alzheimerio ligos jautrumo lokusų paieška APOE regione. Arch. Neurol. 69, 1270–1279 (2012).

41. Federof, M., Jimenez-Rolando, B., Nalls, MA & Singleton, AB Didelis tyrimas neatskleidžia jokio ryšio tarp APOE ir Par Kinsono ligos. Neurobiol. Dis. 46, 389–392 (2012).

42. Vefring, H., Haugarvoll, K., Tysnes, OB, Larsen, JP ir Kurz, MW Te APOE alelių vaidmuo sergant Parkinsono liga. Norvegijos ParkWest tyrimas. Acta Neurol. Scand. 122, 438–441 (2010).

43. van Doormaal, PTC ir kt. KIFAP3 geno analizė sergant amiotrofine šonine skleroze: daugiacentris išgyvenimo tyrimas. Neurobiol. Senėjimas 35(2420), e13-2420.e14 (2014).

44. Bekris, LM, Lutz, F. & Yu, C.-E. Funkcinė APOE lokuso genetinės variacijos analizė apima regioninius stipriklius reguliuojant tiek TOMM40, tiek APOE. J. Hum. Genet. 57, 18–25 (2012).

45. Hedskog, L. ir kt. Su Alzheimerio liga susijusio TOMM40 geno poli-T variantų biocheminiai tyrimai. J. Alzheimerio liga. 31, 527–536 (2012).

46. ​​Burns, DK ir kt. TOMORROW tyrimas: Alzheimerio ligos atidėjimo klinikinio tyrimo planas. Alzheimer's Dement 5, 661–670 (2019).

Megan C. Bakeberg 1,2, Madison E. Hoes 1, Anastazja M.Gorecki 1,3, FrancesTheunissen 1,4, Abigail L. Pfaf 1,4, Jade E. Kenna 1,2, Kai Plunkett 1, Sulev Kõks 1 ,4, P.AnthonyAkkari 1,2,4, Frankas L. Mastaglia 1,2,4 ir Ryanas S.Andertonas 1,2,5.

1. Perron Neurologijos ir vertimo mokslų institutas, Nedlands, WA, Australija.

2. Neuroraumenų ir neurologinių sutrikimų centras, Vakarų Australijos universitetas, Nedlands, WA, Australija.

3. Biologijos mokslų mokykla, Vakarų Australijos universitetas, Crawley, WA, Australija.

4. Molekulinės medicinos ir novatoriškos terapijos centras, Murdoch universitetas, Murdoch, WA, Australija.

5. Australijos Notre Dame universiteto Sveikatos tyrimų institutas ir Sveikatos mokslų mokykla, 19 Mouat Street, Fremantle, WA 6959, Australija.