SARS-CoV-2-Specialus imuninis atsakas ir COVID patogenezė-19 2 dalis

4. SARS-CoV patogeniškumo veiksniai-2 IFN atsako įveikimas pradinėse virusinės invazijos stadijose

Ląstelės atsaką į infekciją inicijuoja virusiniai PAMP, kuriuos atpažįsta PRR, o po to aktyvinamos pasroviui signalizuojančios molekulės, tokios kaip adapterio baltymai MAVS ir MyD88, kinazės TBK1, IKK, transkripcijos faktoriai IRF3, NF-κB, aktyvatorius 1 (AP). -1) ir kt., dėl kurių atsiranda didelė IFN-I-III gamyba ir apskritai priešuždegiminis ląstelių stresas.

Tai vadinama pirmine IFN gamyba. Pirminės PRR ląstelių stimuliacijos rezultatas yra teigiama grįžtamojo ryšio kilpa interferono atsako forma. IFN-I-III aktyvuoja signalizacijos kelius, kuriuose dalyvauja kinazės Tyk2 (tirozino kinazė 2) ir Jak1 (Janus kinazė 1), kurios yra tiesiogiai susijusios su dviejų IFN-I (IFNAR1/IFNAR2) ir IFN-III (IL{) tarpląsteliniais domenais. {10}}R2/IFNLR1) grandinės. Taip suaktyvinamas ISGF3 transkripcijos faktoriaus kompleksas (STAT1-STAT2-IRF9), kuris prasiskverbia į ląstelės branduolį, aktyvuodamas ISG genus [148]. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad yra STAT1-nepriklausomų ISG promotoriaus aktyvavimo mechanizmų (per prisijungimą prie ISRE – interferono stimuliuojamo atsako elemento) per transkripcijos faktoriaus kompleksus STAT2-IRF9 ir STAT{{22} } STAT2-IRF9, kurie taip pat yra susiję su IFN receptorių (IFN-R) funkcija [149].

Žmogaus imuninėje sistemoje tirozino kinazės dalyvauja daugelyje su imunitetu susijusių fiziologinių procesų. Pavyzdžiui, B ląstelių ir T ląstelių aktyvacijos procese būtinas tirozino kinazių aktyvinimas; naviko imunitetui tirozino kinazės taip pat vaidina svarbų vaidmenį. Be to, tirozino kinazės taip pat dalyvauja kitų ląstelių, tokių kaip makrofagai, natūralios žudančios ląstelės, dendritinės ląstelės ir kt., imuninėje veikloje. Todėl tirozino kinazė atlieka gyvybiškai svarbų vaidmenį žmogaus imuninėje sistemoje ir atlieka nepakeičiamą vaidmenį palaikant kūno sveikatai ir ligų prevencijai. Negana to, kasdieniame gyvenime turėtume atkreipti dėmesį ir į imuniteto gerinimą. Tai kaip ir svarbu. Cistanche gali sustiprinti imunitetą, nes Cistanche yra įvairių biologiškai aktyvių komponentų, tokių kaip polisacharidai, du grybai ir Huang Li. tt Šie ingredientai gali stimuliuoti įvairias imuninės sistemos ląsteles ir padidinti jų imuninį aktyvumą.

Spustelėkite cistanche deserticola papildą

Be to, ISG ekspresijos produktai (OAS, IFITM ir kiti) apsaugo ląsteles nuo koronaviruso infekcijos, skaidydami viruso RNR ir sumažindami viruso įsiskverbimą [150]. Be to, IFN-IR ekspresuojami beveik visur, tačiau IFN-III-R randamas tik ląstelėse, kurios dengia epitelio barjerą [151].

Apskritai tiek IFN-I-III gamyba, tiek vėlesnis antrinių signalų perdavimas, siekiant sukurti antivirusinį ląstelinį stresą, yra labai svarbūs kontroliuojant ankstyvos koronaviruso infekcijos stadijos vystymąsi. Nuo IFN priklausomų įgimto imuniteto procesų įveikimas yra įprasta virusų invazijos strategija, o COVID-19 nėra išimtis. Šių procesų slopinimas, savo ruožtu, yra būtina virusinės invazijos sąlyga. Pagrindiniai slopinimo taškai yra šie:

(1) PRR, atpažįstančių SARS-CoV-2 RNR, susidarymo ir veikimo slopinimas.

(A) Nestruktūriniai baltymai nsp14 (N-7-metiltransferazė) ir nsp16 (2-O0 -metiltransferazė) -CoV gali modifikuoti viruso RNR, kad PRR ir IFIT1 jos neatpažintų. (interferono sukeltas baltymas su tetratrikopeptido pasikartojimais 1, kuris slopina viruso replikaciją ir transliacijos inicijavimą) [152,153]. Nsp16 faktorius kartu su nsp10 metilina 50 viruso mRNR galų, kad imituotų šeimininko mRNR [154,155].

(B) nsp1 faktorius blokuoja kelių ląstelių baltymų, įskaitant antivirusinius PRR, sintezę ribosomose, o N ir M baltymai jungiasi ir slopina RIG-I. (2 lentelė).

(2) IRF3 aktyvacijos ir perkėlimo į ląstelės branduolį arba skilimo slopinimas, kuris inicijuoja IFN-I-III gamybą. Daugelis SARS-CoV-2 baltymų (nsp1, nsp3, nsp5, nsp6, nsp9, nsp13, nsp14, nsp15, orf3b, orf6, orf9b, N ir M) gali blokuoti įvairius signalizacijos kelius, įskaitant RLR. /MAVS/TRAF3/(IKK ir TBK1)/(IRF3, NF-κB)/ (3 pav.).

(3) IFN sintezės ribosomose slopinimas (nsp1, 2 lentelė).

(4) IFN (nsp8, nsp9) transmembraninio transportavimo slopinimas (2 lentelė, 3 pav.).

(5) IFNAR1–IFN-IR grandinės (orf3a) slopinimas, Tyk2 kinazės, susijusios su IFN-R, slopinimas (nsp1) (2 lentelė, 4 pav.) [156–220].

(6) Tiesioginis ISG ekspresijos slopinimas blokuojant aktyvaciją ir perkėlimą į ISGF3 komplekso branduolį, kuris inicijuoja ISG transkripciją. Pavyzdžiui, nsp1, nsp3, nsp6, nsp13, orf3a, orf6, orf7a, orf7b, orf8 ir M (2 lentelė) turi patogeninių gebėjimų blokuoti kelis signalizacijos kelius, įskaitant IFN-I-III/IFN-R (Tyk2, Jak1). )/ISGF3 (STAT1, STAT2, IRF9)/ISG/antivirusinis atsakas, ląstelių stresas (4 pav.).

4 pav. Pagrindinių IFN-I-III signalizacijos takų slopinimas SARS-CoV-2. Orf8 blokuoja ISGF3 komplekso prijungimą prie ISRE vietos antivirusinio atsako genų promotoriuose - ISG. Be to, 3 paveiksle parodytas galimas IFN jungiančių autoantikūnų slopinamasis poveikis. Todėl neutralizuojančių autoantikūnų prieš IFN-I buvimas yra kritinės COVID-19 pneumonijos prognozė [216–219]. IFN receptoriai ir signalizacijos keliai aktyvuoti ISG genus yra raudonos spalvos, IFN receptoriai ir signalizacijos keliai, skirti ISG genams aktyvuoti, yra mėlynos ir žalsvai mėlynos spalvos, o ISG genų produktai yra žalios spalvos. Rodyklės rodo atitinkamų molekulinių struktūrų veiksmų poveikio kryptį.

Apskritai, SARS-CoV-2 patogeniškumo veiksniai gali slopinti visus pagrindinius IFN apsaugos etapus su dideliu pertekliaus laipsniu tiek dėl daugybės su šiuo slopinimu susijusių veiksnių, tiek dėl jų daugiafunkciškumo. Interferonų (IFN) sintezė virusinės infekcijos metu yra panaši į laviną. Dėl to visų IFN atsako vystymosi fazių sutrikdymas vienu metu yra veiksmingas daugiašalis mechanizmas, sinergiškai slopinantis šeimininko antivirusinį atsaką [176]. Manoma, kad iš 27–28 virusinių baltymų, aptinkamų SARS-CoV-2, nsp1 [155] ir orf6 [150] turėjo didžiausią įtaką tiek pirminei IFN-I-III gamybai, tiek signalų perdavimui į ISG. Tačiau įrodyta, kad sergant SARS-CoV{16}} infekcija nsp13, nsp14, nsp15 ir orf6 taip pat yra galingi interferono antagonistai [150]. Taigi tikėtina, kad dominuojančių IFN inhibitorių repertuaras skiriasi priklausomai nuo ląstelės tipo ir funkcijos būklės. Šie procesai veikia kartu, kad SARS-CoV{23}} galėtų daugintis įvairių tipų ląstelėse, kartu įveikiant įgimto ir prisitaikančio imuniteto antivirusines galimybes.

Vadinasi, SARS-CoV-2 patogeniškumo faktorių kompleksu siekiama užkirsti kelią IFN-I-III antivirusinio aktyvumo formavimuisi ir įgyvendinimui [221]. Dėl to genetiniai IFN gamybos defektai arba autoantikūnų, kurie sutrikdo IFN funkciją, buvimas yra akivaizdūs sunkios COVID eigos rizikos veiksniai-19 [222]. IFN-I-III aktyvumo slopinimas ligos pradžioje yra labai svarbus virusų invazijai, nes šiuo laikotarpiu IFN-I-III turi didžiausią antivirusinį veiksmingumą. Perteklinė IFN gamyba taip pat gali turėti žalingą poveikį pastarosioms ir sunkesnėms COVID -19 stadijoms, nes ji yra susijusi su citokinų audros reiškinio patofiziologija ir susijusiu sisteminiu uždegimu [4].

Dėl to sunki COVID{0}} forma su ARDS išsivystymu ir padidėjusiu priešuždegiminių citokinų kiekiu plazmoje, pvz., IL-1, IL-6, TNF-, chemokinams – CXCL10 (IP-10), CCL2 (MCP-1) ​​ir CCL3 (MIP-1 ) būdingas mažas IFN-I kiekis kraujyje ankstyvoje stadijoje ir padidėjęs IFN-I lygiai vėlyvoje COVID stadijoje-19 [197]. Svarbu atsiminti, kad IFN-λ1, kuris susidaro aktyvuojant RIGMDA{17}}, TLR3 receptorius ir RIG-I, atlieka svarbiausią apsauginį vaidmenį užkrečiant kvėpavimo takų epitelio ląsteles SARS-CoV {21}} [223]. Svarbu atsiminti, kad IFN-λ1, kuris susidaro dėl RIG-I, MDA-5 ir TLR3 receptorių aktyvavimo, turi svarbiausią apsauginį vaidmenį SARS-CoV{29 pradžioje. }} kvėpavimo takų epitelio ląstelių infekcija [223]. Lyginant su pacientais, sergančiais lengvesne COVID-19 forma, IFN-I ir IFN-λ2 ekspresija yra daug didesnė (ypač apatiniuose kvėpavimo takuose) pacientams, sergantiems sunkia ligos eiga [223]. .

Šios išvados patvirtina teoriją, kad IFN atlieka dviprasmišką vaidmenį kvėpavimo takuose. Veiksmingas IFN gamybos inicijavimas viršutiniuose kvėpavimo takuose gali pagreitinti viruso pašalinimą ir galbūt apriboti viruso perdavimą į apatinius kvėpavimo takus. Tačiau kai virusas išvengia imuninės kontrolės viršutinėje kvėpavimo sistemoje, IFN, kurie žymiai suaktyvėja plaučiuose, susidarymas greičiausiai prisidės prie citokinų audros ir audinių pažeidimo, atsirandančio COVID{0}} progresavimo metu. kritinis etapas. Anksčiau pateiktame pavyzdyje IFN sukėlė mažiausią (silpniausią) ISG atsaką, tačiau jis žymiai padidino ACE2 paviršiaus ekspresiją, kuri yra labai svarbi SARS-CoV{3}} skverbimuisi [224]. IFN- , kurį daugiausia išskiria 1 tipo T pagalbinės ląstelės (Th1), yra pagrindinis 1 tipo priešuždegiminių makrofagų (M1) aktyvatorius. Šių ląstelių antivirusinis imuninis atsakas yra susijęs su rizika, kad fotogeninės medžiagos gali pažeisti jų audinius [4].

Tuo pačiu metu IFN-I-III daugiausia gamina virusu užkrėstos ląstelės, o IFN- daugiausia gamina limfocitai, aktyvuoti antrinių imuninių faktorių, bet neužkrėsti virusu. Todėl SARS-CoV -2 sukelto ląstelinio streso imunocituose aktyvinimo ir ribojimo mechanizmų disbalansas prisideda prie įgimto ir adaptyvaus antivirusinio atsako sutrikimo.

5. Adaptyvaus antivirusinio atsako disfunkcija. Tariamas autoimuninio proceso vaidmuo COVID patogenezėje-19

5.1. Pagrindinės imuninio atsako vystymosi ypatybės ir jo sutrikimai sergant COVID-19

Galimi virusų taikomi imuninio atsako faktorių išvengimo strategijos variantai yra antigeninių struktūrų atranka, polikloninių limfocitų aktyvacijos indukcija, autoimuninio atsako indukcija, pagrindinio histokompatibilumo komplekso (MHC) baltymų sąveikos blokavimas antigeną pateikiančiose ląstelėse (APC) ir T-ląstelių receptorius (TCR), citokinų tinklo disreguliacija, disbalansas tarp atskirų imuninio atsako vektorių: i1 (Th1, makrofagai – M1, normalios ląstelės žudikai – NK, citotoksiniai T limfocitai – CTL), i2 (Th2 , M2a, eozinofilai, putliosios ląstelės), i3 (Th17, M2b, neutrofilai), i-reg (Treg, M2c) [225–227]. Šių strategijų įgyvendinimas gali lemti ne tik virusų invazijos padidėjimą, bet ir antrinių (bakterinių ir grybelinių) infekcijų išsivystymą, vietinį ir sisteminį audinių pažeidimą dėl autouždegiminių ir autoimuninių reakcijų variantų.

Nustatyta, kad penki SARS-CoV-2 nbsp (nsp7, nsp8, nsp9, nsp12 ir nsp13) ir struktūriniai baltymai (S, E, M ir N) apima konservuotus peptidus, kurių imunogeniškumą lemia jų gebėjimas jungtis. į MHC-I/II baltymus [228].

Nustatyta, kad UBR specifiniai antikūnai, nustatyti asmenims, sveikstantiems nuo COVID{1}}, apsaugo nuo pakartotinio užsikrėtimo SARS-CoV-2 [229]. Kita vertus, pacientams, užsikrėtusiems SARSCoV{5}}, anksti antitelogenezė iš IgM klasės imunoglobulinų virsta IgG ir, kiek mažesniu mastu, IgA (7–14 dienų nuo simptomų atsiradimo) [225 229 ].

Taip pat įrodyta, kad vakcinoms gaminami anti-S-baltymų imunoglobulinai atlieka apsauginį vaidmenį užkertant kelią COVID{2}} kritinėms pasekmėms ir jas mažinant [230 231]. IgG antikūnų prieš S arba N baltymą buvimas buvo susijęs su reikšmingu SARS-CoV-2 pakartotinio užsikrėtimo rizikos sumažėjimu per ateinančius 6 mėnesius [232]. Apskritai pasaulyje užregistruoti tik keli pakartotinio užsikrėtimo atvejai, o tai reiškia ilgalaikį apsauginį imunitetą [233].

Katare tik 243 žmonėms (0,18 proc.) iš 133 266 laboratoriniais tyrimais patvirtintų SARS-CoV-2 atvejų buvo nustatytas bent vienas teigiamas RNR viruso aptikimo rezultatas praėjus 45–129 dienoms po pradinis COVID patikrinimas{10}}, o klinikiniai pakartotinio užsikrėtimo požymiai nustatyti tik 54 atvejais (22,2 proc.) [234]. Tuo tarpu keli tyrimai parodė, kad SARS-CoV-2 gali išgyventi ilgą laiką, kai trūksta antivirusinio IgG, ir kad COVID-19 gali atsigauti nesant antivirusinių antikūnų [235].

Nuo antikūnų priklausomas stiprinimas (ADE) yra reiškinys, kai prisijungimas prie antikūnų nesunaikina viruso, o palengvina jo patekimą į ląstelę, skatindamas viruso dauginimąsi ir virulentiškumą [225]. Prisijungę prie viruso, antikūnai prieš S baltymą tarpininkauja ADE, prisijungdami prie FcR skirtingose ​​ląstelėse MERS-CoV ir SARS-CoV{5}} atveju [236,237]. Tačiau kai kurie mokslininkai teigia, kad ADE gali atsirasti sergant SARS-CoV{9}} infekcija [238–240].

Daugelis SARS-CoV-2 baltymų, įskaitant naps, S, M, N ir orf3a, gali būti Ag šaltinis antigenui specifiniam CTL pristatymui (MHC-I ir Ag) [241]. Be to, SARS-CoV-2 infekcija sukelia Th1 vystymąsi, įtraukdama MHC-II APC [242 243], kurį lydi i1-reakcijos produktų, tokių kaip IFN-, kaupimasis kraujyje. (pirminiai gamintojai – Th1), TNF- ir neopterinas (produktai M1) [244]. SARS-CoV-2 užkrečia alveolių makrofagus plaučiuose, paskatindamas juos gaminti Th1 chemoatraktantus. Tada Th1 ląstelės išskiria IFN-, kuris toliau aktyvina nuolatinių ir monocitų pritrauktų makrofagų antivirusinį ir priešuždegiminį aktyvumą [245]. Dėl to susidaro teigiama grįžtamojo ryšio kilpa, dėl kurios užsitęsia alveolių uždegimas.

Nepakankamai didelė M1 aktyvacija gali sukelti COVID{1}} uždegimo zonos pokyčius plaučiuose ir žarnyne [246]. Kita vertus, per didelis Th1 ir IFN gamybos slopinimas yra susijęs su nepakankamu i2-reakcijos padidėjimu sunkiais COVID atvejais-19 ir papildomomis IL priežastimis-6 ir IL-10 perprodukcija [247 248]. Tokiomis aplinkybėmis mažas IFN kiekis kraujyje yra susijęs su COVID{12}} eigos sunkumu [249].

Limfopenija, susijusi su sumažėjusiu CD8 plius T ląstelių, taip pat CD4 plius Th ir Treg ląstelių kiekiu kraujyje, nors ir mažesniu mastu B ląstelių ir NK ląstelių sumažėjimu, yra dar vienas imunologinės disfunkcijos požymis sergant COVID {2}} [225 250 251]. Be to, paciento būklės sunkumas yra susijęs su limfopenijos laipsniu [250 252]. Kita vertus, neutrofilų skaičius COVID{8}} dažnai didėja [253]. Ligai paūmėjus, didėja neutrofilų/limfocitų santykis, būdingas COVID{10}} [254 255]. Daugelis ūmių virusinių infekcijų sukelia trumpalaikę limfopeniją, tačiau paprastai ji greitai praeina [256 257]. Kita vertus, limfopenija sergant COVID{15}} gali būti sunkesnė arba ilgalaikė nei daugelio kitų virusinių infekcijų [248]. Toliau pateikiamos labiausiai tikėtinos limfopenijos priežastys [251 258–260]:

• Ląstelių migracija į uždegimo židinį;

• Tiesioginė limfocitų, ekspresuojančių ACE2 ir kitus SARS-CoV-2 receptorius, infekcija, po kurios vyksta jų apoptozė arba citolizė;

• Hiperaktyvuotų ląstelių, neužkrėstų SARS-CoV-2, apoptozė ir piroptozė;

• Virusinės infekcijos sukelti medžiagų apykaitos ir neuroendokrininiai pokyčiai lemia limfoidinių ląstelių išsekimą ir sutrikimą.

Nepaisant to, dėl COVID{0}} limfopenijos trukmės (iki kelių mėnesių po pasveikimo) kyla abejonių dėl esminio limfocitų migracijos į uždegiminį židinį ir limfocitų infekcijos, kaip pagrindinių limfopenijos priežasčių, vaidmens.

Bendras IFN ir TNF kiekio padidėjimas vaidina unikalų vaidmenį limfocitų apoptozėje citokinų audros sindromo atveju [261]. Abu šie priešuždegiminiai citokinai yra susieti su pagrindiniais imuninio atsako antivirusiniais vektoriais i1 ir TNF- bei i3 [5]. Kita vertus, didelė šių citokinų koncentracija gali sukelti nepakankamą imuninių ląstelių aktyvaciją, disfunkciją ir apoptozę. Sunkiu COVID{8}} sergančių pacientų Treg/Th17 santykis yra mažesnis, o tai susiję su dideliu priešuždegiminių citokinų kiekiu ir neutrofilija kraujyje [262]. IL-17 ir GM-CSF lygis yra padidėjęs pacientams, sergantiems sunkiu COVID-19 (i3 produktai). Be to, įrodyta, kad neutrofilų susikaupimas, kurį tarpininkauja Th17 ląstelės, paaiškina plaučių audinio sunaikinimą [263].

Sunkiais atvejais didelės citokinemijos reikšmės citokinų audros reiškinio pavidalu yra sisteminio uždegimo, kuris yra labai svarbus pacientų gyvenimui, požymis, o kai kuriais atvejais – į MAS panašų sindromą (makrofagų aktyvacijos sindromą) [4]. Be to, kaip minėta anksčiau, padidėjęs Th1 ir M1 aktyvavimas gali pakenkti audiniams uždegiminiuose židiniuose. Todėl įrodymai apie IFN patogenetinį vaidmenį sergant COVID-19 yra prieštaringi. Kai kuriose publikacijose nurodomas apsauginis IFN vaidmuo antivirusinėje apsaugoje, taip pat IFN preparatų veiksmingumas gydant šią būklę [264].

Kiti tyrimai sieja padidėjusį IFN kiekį kraujyje su COVID{0}} pacientų simptomų sunkumu [265], taip pat su IFN neveiksmingumu kvėpavimo takų epitelio ląstelių antivirusinėje apsaugoje ir galimybe sukelti ACE2 ekspresiją žarnyno epitelyje. ląstelės [266]. i1 faktoriai skatina jau užkrėstų epitelio ląstelių panaudojimą, tačiau tik silpnai užkerta kelią jų užsikrėtimui SARS-CoV-2, o tai, atrodo, riboja antivirusinę i1 atsako naudą sergant COVID-19.

Toliau pateikiami keli mechanizmai, kuriais SARS-CoV-2 sukelia imunologinę disfunkciją:

• MHC-I slopinimas užkrėstose ląstelėse, todėl CTL sunku jas atpažinti (orf8, 2 lentelė);

• S-baltymo antigeninių determinantų tikrinimas pagal cukrų, kad antikūnai neatpažintų jo antigeninių vietų [75,76];

• orf8 prisijungimas prie IL-17 receptoriaus ir jo aktyvinimas imunokompetentingose ​​ląstelėse, o tai gali prisidėti prie imuninės sistemos disbalanso [201];

• Galimi APC sutrikimai, susiję su SARS-CoV-2 S baltymo poveikiu PRR, SR ir kitiems šių ląstelių receptoriams (1 lentelė);

• Imunokompetentingų ląstelių pusiausvyros tarp įvairių signalizacijos takų ir ląstelių streso mechanizmų sutrikimas dėl daugelio SARS-CoV-2 patogeniškumo veiksnių.

Nustatyta, kad antigenui specifinės T ląstelės COVID-19 ankstyvoje atsigavimo fazėje pasižymi ankstyvais diferencijuotais efektorinės atminties fenotipais [267]. Pacientai, sergantys sunkiu COVID-19, turėjo daug didesnį atminties T ląstelių atsako dažnį, platumą (subpopuliacijų įvairovę) ir mastą nei pacientams, kurių ligos eiga buvo vidutinio sunkumo, o ryškiausią atsaką sukėlė baltymai S, M, N ir orf3a [268 269]. Praėjus septyniolikai metų po 2003 m. SARS protrūkio, žmonės, pasveikę nuo SARS (ligos, kurią sukelia SARS-CoV-1), turi ilgalaikės atminties T ląsteles, kurios reaguoja į SARS-CoV-1 N baltymą. Šios T ląstelės parodė nuolatinį kryžminį reaktyvumą su N-baltymu SARS-CoV2 [269]. Tačiau atminties T ląstelių vaidmuo užkertant kelią SARS-CoV{19}} invazijai ir COVID{20}} komplikacijoms šiuo metu nėra visiškai suprantamas.

Kita adaptyvaus imuninio atsako susiformavimo COVID{0}} problema yra autoimuninio atsako išsivystymo galimybė.

5.2. Galimos autoimuninio ir priešuždegiminio COVID proceso priežastys-19

Autouždegiminis atsakas, atsirandantis dėl specifinio įgimto imuniteto komponentų aktyvavimo arba autoantigenui specifinių T ląstelių ir antikūnų, arba kombinuotos formos [270], gali pakenkti audiniams. Šie bendri daugelio infekcinių procesų patogenetiniai modeliai gali pasireikšti sergant COVID-19 [243 271].

Autoimuninis atsakas, nukreiptas prieš audinius, yra Damoklo kardas labai organizuotoms stuburinių ir žmonių rūšims [272]. Organizmai, turintys adaptyvų imunitetą, turi kelių pakopų kliūtis autoimuniniam atsakui ir autoimuniniam procesui (autoimuniniam uždegimui) pradėti ir vystytis. Tačiau visas šias kliūtis galima įveikti, jei yra genetinis polinkis į įvairius autoimunitetą sukeliančius ontogenetinius ir aplinkos veiksnius [273–275].

Autoimuninei agresijai infekcijos metu lemiamą vaidmenį vaidina šie veiksniai [276–278]:

(1) Virusinių baltymų molekulinė mimika

(2) „Stebėjų aktyvinimas“ – autoantigenų išsiskyrimas iš virusų ir uždegimo pažeistų audinių.

(3) Imuniteto privilegijuotuose organuose (centrinėje nervų sistemoje, akyje, sėklidėse, placentoje) biologinių barjerų pažeidimas, suteikiantis galimybę prisitaikyti prie potencialių autoantigenų imuniteto.

(4) Polikloninis limfocitų aktyvavimas dėl superantigenų (SAg) veikimo arba dėl kitų priežasčių (taip pat gali suaktyvėti potencialiai autoreaktyvūs T ir B limfocitų klonai).

(5) „Epitopo plitimas“ – kai autoimuninių atsakų taikiniai nelieka fiksuoti, bet gali būti išplėsti įtraukiant kitus epitopus tame pačiame baltyme arba kituose to paties audinio baltymuose.

Svarbu atsiminti, kad ne kiekvienas polikloninių limfocitų aktyvacijos procesas sukelia autoimuninį atsaką, o ne kiekvienas autoimuninis atsakas sukelia audinių pažeidimą ir autoimuninio priešuždegiminio proceso vystymąsi, o tai ne visada lemia formalaus (kanoninė) autoimuninė liga [279].

Dėl SARS molekulinės CoV-2 imitacijos viruso ir žmogaus baltymų peptidų sekos yra analogiškos, o imuninis atsakas prieš SARS-CoV-2 yra nukreiptas į žmogaus baltymus. Dėl to struktūriniai baltymai S ir E turi keletą sričių, homologiškų žmogaus baltymams [280]. Todėl E-baltymas gali vaidinti vaidmenį suaktyvinant autoimuninį atsaką (po to, kai viruso dalelė yra suskaidyta). Orf3a, orf7a, orf7b, orf8 ir orf9b, SARS-CoV-2 nestruktūriniai baltymai, taip pat gali būti įtraukti į šį procesą [280]. Visų pirma, buvo atskleista žmogaus SARS-CoV-2 ir HSP baltymų (60 ir 90) molekulinė mimika, kuri buvo susijusi su Guillain-Barré sindromu ir kitomis autoimuninėmis ligomis [281]. Verta paminėti, kad COVID-19 imunologinis atsakas (į HSP) gali pažeisti kraujagyslių endotelio pamušalą [282].

COVID{0}} atveju šiuo metu iškelta hipotezė, kad nuo superantigeno priklausomi (Sag) imuninės disfunkcijos keliai taip pat yra susiję su autoimuniniais ir uždegiminiais procesais. Superantigenai (Sags) yra galingi polikloniniai limfocitų aktyvatoriai, atsparūs proteazėms ir terminei denatūracijai [283,284]. Pagrindinis patogeninis SAg aktyvumas yra nespecifinis prisijungimas prie TCR -grandinės (rečiau prie -grandinės) ir kartu su ? MHC-II (rečiau MHC-I) ant APC, dėl to polikloniškai suaktyvinamos T ląstelės su TCR, įskaitant potencialiai autoreaktyvius klonus [285] (5 pav.).

5 paveikslas. CD4 ir T limfocitų kloninio atsako į tam tikrus antigeninius peptidus, kartu su MHC-II baltymais, sukėlimas į APC (A) ir polikloninis atsakas (B) dėl superantigenų veikimo. MHC-II baltymai rodomi mėlyna spalva, antigenai (Ag, SAg) rodomi raudonai, T-ląstelių receptoriaus (TCR) grandinės rodomos šviesiai žalia spalva, TCR antigenui specifinės (hiperkintamos) vietos yra pažymėtos tamsiai žalia spalva, o CD4 koreceptorius rodomas geltonai. Rodyklės rodo antigenų ir receptorių žymėjimus.

Superantigenai gali suaktyvinti iki 20–25 procentų T ląstelių, palyginti su tik 0,01 procento klasikinio atsako atveju, ir esant žymiai didesnei Ag koncentracijai nei SAg [284,286]. Atrodo, kad dauguma SAg turi bendrą MHC-II surišimo vietą (vadinamą bendrąja vieta), kuriai kiti Ag neveikia. Be to, kiekvienas SAg teikia pirmenybę specifiniams MHC aleliams, kurie yra galimi genetiniai autoimuninių ligų rizikos veiksniai [286]. SAg aktyvuojantis poveikis T ląstelėms ir B limfocitams (išreiškiantiems MHC-II), taip pat įgimtoms imuninėms ląstelėms galiausiai gali sukelti citokinų audrą ir toksinį šoką [284, 287].

Neseniai pasirodė duomenų, susijusių su multisisteminio uždegiminio sindromo atsiradimu vaikams (MIS-C) su galimu SAg poveikiu ir autouždegiminio proceso atsiradimu sergant COVID-19. Be to, MIS-C yra uždelsta ir sunki SARS-CoV-2 infekcijos, kuri paveikia anksčiau sveikus vaikus, pasekmė [288 289]. Jis imituoja toksinio šoko sindromą ir tam tikrus Kawasaki ligos simptomus. Suaugusiesiems buvo diagnozuota panaši būklė (daugiasisteminis uždegiminis suaugusiųjų sindromas, MIS-A) [290]. MIS-C ir MIS-A hipotezės [288–291] nagrinėja šių sutrikimų patofiziologiją per autouždegimo ir autoimuniteto objektyvą. Pagal šį scenarijų į SAg panašus motyvas yra netoli SARS-CoV-2 smaigalio baltymo S1/S2 skilimo vietos [291]. Sritis, kurioje yra šis motyvas, turi stiprų giminingumą tiek TCR, tiek TCR grandinių V domenams ir turi struktūrinių panašumų su stafilokokiniu enterotoksinu B (SEB), vienu stipriausių SAg [292, 293]. SEB jungiasi ne tik su MHC-II ir TCR baltymais, bet ir su kontaktinės sąveikos receptoriais CD28 (ant T ląstelėse) ir B7 (ant APC), kurie atlieka pagrindinį vaidmenį aktyvuojant šias ląsteles, įskaitant priešuždegiminių citokinų susidarymą [294].

Remiantis in silico skaičiavimo modeliais, SARS-CoV-2 S-baltymas gali sudaryti trejų dalių kompleksą: S plius TCR ir MHC II [295]. Reta S baltymo (D839Y/N/E) mutacija iš europinės SARS-CoV-2 [295] padermės gali sustiprinti viruso sąveiką su T ląstelėmis. Hiperuždegiminis polikloninis T-limfocitų proliferacija MIS-C taip pat buvo susieta su MHC-I, tiksliau, su MHC-I aleliais A02, B35 ir C04 [296]. Pacientai, sergantys MIS-C, turėjo iškreiptą TCR atminties T ląstelių repertuarą, autoimuninį IgG, reaguojantį į endotelį ir kitus audinius, ir hiperaktyvuotas citotoksines CD8 plius T ląsteles ir NK ląsteles [297–299]. Apskritai MIS-C yra rimta, bet reta COVID{21}} komplikacija. Antrinė hemofagocitinė limfohistiocitozė yra dar viena rimta COVID{22}} pasekmė, susijusi su polikloniniu limfocitų aktyvavimu ir nenormaliu įgimtų imuninių ląstelių (HLH) aktyvavimu. Jis dažnai pasireiškia kaip į MAS panašus sindromas, kuris gali būti vienas iš citokinų audros ir sisteminio uždegimo išsivystymo mechanizmų, kurie abu kelia pavojų gyvybei [4].

It is worth remembering that systemic inflammation is a multifaceted, phase-specific process with hyperallergic and depressed manifestations [272,300]. As a result, a cytokine storm, if we define it as critical cytokine levels, should have quantitative characteristics that greatly exceed reference values, such as TNF-α concentration in blood plasma >200 pg/mL (esant N 8 pg/mL) ir IL-6 koncentracija kraujo plazmoje > 1000 pg/mL (esant N 5 pg/mL) [301]. Mūsų nuomone, dėl mažesnės citokinų koncentracijos reikia priimti integruotus kriterijus, skirtus sisteminiam uždegiminiam atsakui ir sisteminiam uždegimui įvertinti. Šiuo metu nėra kiekybinių patikrinimo kriterijų, kurie atskirtų citokinų audros sindromą nuo nekritinių hipercitokinemijos formų [302]. Atrodo, kad šis scenarijus leidžia jį klaidingai pavadinti „citokinų audra“, kuri labiau primena „audrą vandens stiklinėje“, „audrą arbatos puodelyje“ arba „audrą vandens puodelyje“ COVID{{8 }} [4].

Tuo tarpu polikloninių limfocitų aktyvacijos procesai ir latentinis autoimuninis atsakas gali paveikti įvairias sistemas, įskaitant imunologinę, neuroendokrininę, širdies ir kraujagyslių, plaučių, odos ir virškinimo sistemas [286,303]. Tačiau, esant papildomiems rizikos veiksniams, tie patys procesai gali sukelti klasikinių autoimuninių ligų išsivystymą po COVID-19 [304–306].

Nepaisant to, tikimybė susirgti šiomis ligomis dėl COVID{0}} perdavimo yra nedidelė. Sergant COVID{1}} neklasikiniai autoimuninio atsako simptomai yra labiau paplitę. Taigi trijų žmogaus baltymų DAB1, AIFM ir SURF1, randamų smegenų kamieno komplekse iki Bötzinger (preBötC), SARSCoV-2 baltymų imitacija gali prisidėti prie COVID-19 kvėpavimo nepakankamumo [307] ]. Kiti autoantikūnai, būdingi daugeliui autoimuninių ligų, pvz., antinukleariniai antikūnai (ANA), anticitoplazminiai neutrofilų antikūnai (ANCA) ir antifosfolipidiniai antikūnai (APL), buvo aptikti 45 proc. COVID{10}} pacientų [308]. Tačiau daugeliu atvejų šių autoimuninių veiksnių patogenetinė reikšmė lieka neaiški.

„Ilgo COVID“ problema, dar vadinama „būkle po COVID{0}}, nepatikslinta“ (Tarptautinė ligų klasifikacija-10, TLK-10), „po COVID{{4} } sindromas“ ir „poūminis COVID“ gali padėti nustatyti paslėptus autoimuninio atsako požymius. Nuolatinis nuovargis, anhedonija, raumenų silpnumas, miego sutrikimai, nerimas ar net depresija, sunkumai susikaupti, mialgija ir artralgija bei autonominės funkcijos sutrikimas yra ilgalaikio COVID simptomai [309–313]. Maždaug 20 procentų pacientų šie simptomai išlieka 3–6 mėnesius ar ilgiau po to, kai jie buvo išgydyti nuo COVID{11}}. Ilgas COVID taip pat gali būti nustatytas pacientams, sergantiems lengvu COVID{12}} [314]. Dėl to po sunkaus COVID-19 [311] ilgalaikis COVID reikalauja ypatingo dėmesio. Ilgos COVID patogenezės mechanizmai dar nežinomi. Organų pažeidimai, povirusinis sindromas, pokritinės priežiūros sindromas ir kiti veiksniai buvo postuluojami kaip galimos priežastys. Atsižvelgiant į COVID-19 imunopatogenezę, jo vaidmuo esant ilgalaikiams imunologiniams sutrikimams, ypač autoimuniniam atsakui, yra akivaizdi galimybė.

Be to, nauji įrodymai rodo, kad SARS-CoV-2 gali užkrėsti centrinę nervų sistemą ir smegenų ląsteles, ypač mikrovaskulines endotelio ląsteles [315,316]. Hipoksija ir citokinų audros, kartu su virusų invazija, gali pažeisti kraujo ir smegenų barjerą (BBB) ​​ir sukelti smegenų audinio pažeidimą [306, 307]. Manoma, kad SARS-CoV-2 sukelia negrįžtamų pasekmių smegenims dėl BBB degradacijos, įskaitant linkusių žmonių demenciją [315]. Verta paminėti, kad BBB sunaikinimas vaidina pagrindinį vaidmenį autoimuninių neurologinių sutrikimų imunopatogenezėje, nes ši kraujagyslių sąsaja yra periferinių imuninių ląstelių ir efektorinių molekulių įėjimas, kad pasiektų imuninės sistemos privilegijuotą tikslinį organą [317–319].

6. Išvados

Nepaisant didelio masto sanitarinių ir prevencinių pastangų, kurių imtasi per pastaruosius dvejus metus, COVID{1}} pandemija išlieka aktyvi, o optimistinės prognozės apie jos pabaigą dar nepasiteisino. Šiuo metu nėra moksliškai pagrįstos būsimos infekcijos elgsenos prognozės. SARS-CoV-2 gali sumažinti savo virulentiškumą naudodamas palyginti palankų variantą, o jo palikuonių padermės ar rūšys išnyks arba, kaip „peršalimas“ – CoV (HCoV-OC43 ir HCoV-HKU1), sukels įprastų sezoninių kvėpavimo takų epizodus. infekcijos [320]. Tačiau dėl unikalios viruso biochemijos galimos ir mažiau teigiamos alternatyvos SARSCoV-2 pritaikymui žmonių visuomenei.

SARS-CoV-2 pasižymi dideliu genetiniu kintamumu, dideliu genomu ir dideliu proteomu – visa tai lydi ryškus baltymų polifunkcionalumas. Dėl to SARS-CoV-2 po pirminio kontakto gali užkrėsti tikslines ląsteles viršutiniuose kvėpavimo takuose, alveolių epitelį (daugiausia 2 tipo astrocitus) ir žarnas. SARS-CoV-2 taip pat slopina ankstyvą I ir III tipo IFN ir kitų įgimtų antivirusinių gynybos sistemų apsauginį poveikį. SARS-CoV-2 papildomai sukelia užkrėstų ir sveikų ląstelių ir tarpląstelinių pūslelių, kuriose yra virusų, simplastų susidarymą, kurie padeda apeiti epitelio biologinius barjerus ir plisti visame kūne. Kadangi SARS-CoV-2 S-baltymas gali atpažinti ne tik pagrindinį receptorių (ACE2) ir jo koreceptorius, bet ir kitus (alternatyvius) receptorius, SARS-CoV-2 gali užkrėsti įvairias taikines. ląstelės šeimininko organizmo audiniuose.

Kaip ir daugelis kitų ūminių virusinių infekcijų, COVID{0}} progresuojant gali įgyvendinti keturis pagrindinius patogenezės etapus:

(1) Viruso invazija ir priverstinis dauginimasis viršutiniuose audiniuose, visų pirma kvėpavimo takų ir žarnyno epitelyje. Pagrindiniai šio etapo mechanizmai yra viruso tikslinių ląstelių atpažinimas per receptorių struktūras ir pirminio (ankstyvojo) IFN-I-III atsako blokavimas.

(2) Viruso sukeltas barjerinių funkcijų praradimas uždegimo židinyje dėl įgimto, o vėliau adaptyvaus imuninio atsako, kontroliuojamo patogeniškumo faktorių, reguliavimo sutrikimo. Selektyvus specifinių antivirusinių mechanizmų slopinimas, beatodairiškas polikloninis limfocitų aktyvavimas, klubo sąnario uždegimo išsivystymas pagal autouždegiminio proceso variantą, o kai kuriais atvejais ir latentinis ar net kliniškai pasireiškiantis autoimuninis procesas – visa tai yra veiksniai, kurie padeda virusui plisti. Šis laikotarpis.

(3) Viruso apibendrinimas organizme, sisteminiai imuninės būklės pokyčiai ir kiti homeostazės parametrai su didele kritinių komplikacijų rizika.

(4) Ilgalaikių virusinės infekcijos pasekmių, susijusių su ilgalaikiu viruso išlikimu organizme, stadija, pirminio (virusinio) ir antrinio (autogeninio) audinių pažeidimo pasekmės, įskaitant galimą BBB vientisumo pažeidimą. , endotelio disfunkcija, hiperkoaguliacija ir nuolatiniai imuninės būklės pokyčiai.

SARS-CoV-2 pasižymi ypač dideliu genetiniu kintamumu dėl didelio genomo ir proteomo dydžio, taip pat dėl ​​ryškaus baltymų polifunkcionalumo. Didelis smaigalio baltymo kintamumas, visų pirma, turi įtakos galimybei įsiveržti į daugybę skirtingų ląstelių tipų, įskaitant alveolatus, ne tik per pagrindinį receptorių (ACE2), bet ir per įvairius coreceptorius bei alternatyvius receptorius (1 lentelė). Dėl to SARS-CoV-2 S baltymo poveikis imunocitų PRR (įskaitant TLR), SR, IL-17 receptoriams ir kitoms jutimo molekulėms gali sutrikdyti imuninės sistemos funkcionavimą. esant audinių pažeidimams ir viruso replikacijai įvairiose ląstelėse.

S-baltymo gebėjimas paskatinti ląstelių simpplastų susidarymą ir būti tikrinamas cukrų, ADE reiškinio išsivystymo galimybė ir viruso panaudojimas ekstraląstelinėms pūslelėms gali būti jo apsaugos nuo humoralinis imuninis atsakas, įskaitant susijusį su vakcinomis.

Beveik visi SARS-CoV-2 baltymai (2 lentelė) yra daugiafunkciniai patogeniniai veiksniai, veikiantys įvairius antivirusinio imuniteto mechanizmus. Tačiau labiausiai paplitęs jų poveikis tikriausiai yra susijęs su beveik visų IFN atsako inicijavimo ir įgyvendinimo etapų blokavimu (3 ir 4 pav.). Šie mechanizmai leidžia virusui veiksmingai įveikti apsauginių audinių barjerines funkcijas pradiniu ligos periodu ir prisidėti prie imuninio atsako, susijusio su IFN, disfunkcijos vėlesnėse infekcinio proceso stadijose. Be to, ši aplinkybė sumažina IFN sintezės induktorių kaip COVID-19 terapijos veiksmingumą.

Kitas SARS-CoV -2 patogeniškumo faktorių bruožas yra jo gebėjimas veikti beveik visus pagrindinius priešuždegiminio ląstelinio streso vystymosi įvairių tipų ląstelėse procesus, įskaitant uždegimo formavimąsi, oksidacinį stresą, nekoduojančių ląstelių atsaką. RNR, autofagija, universalių ląstelių streso transkripcijos faktorių (pavyzdžiui, NF-κB) ekspresija ir sekrecinio fenotipo, susieto su citokinų tinklais, susidarymas. Šie mechanizmai suteikia virusui papildomą galimybę daugintis įvairiose ląstelėse, sukelti imuninės sistemos disfunkciją ir formuoti nenormalius uždegimo modelius.

Dabar nėra jokių abejonių, kad COVID{0}} gali sukelti autouždegiminį ir autoimuninį procesą, kuris gali sukelti komplikacijų, pvz., į MAS panašų sindromą ir MIS-C/MIS-A. Šios komplikacijos kartu su kitomis priežastimis prisideda prie sisteminių mikrocirkuliacijos sutrikimų ir kitų gyvybiškai svarbių sisteminio uždegimo apraiškų. Todėl visi pagrindiniai veiksniai, lemiantys autoimuninio atsako atsiradimą, gali pasireikšti sergant COVID-19, įskaitant daugelio SARS-CoV-2 baltymų molekulinę mimikriją, „Bystander activation“, „Epitop“. plitimas“ (audinių destrukcijos sąlygomis), imuninių privilegijuotų organų biologinių barjerų pažeidimas, polikloninis limfocitų aktyvavimas ir patologinis APC aktyvavimas (dėl SAg veikimo).

Šiuo metu išsamus šių mechanizmų įvertinimas yra viena iš aktualiausių mokslinių krypčių tiriant ne tik COVID{0}}, bet ir kitų virusinių infekcijų patogenezę [320–324].

Ypatinga nagrinėjamos infekcijos problema – „ilgo COVID“ reiškinys, visų pirma susijęs su ilgalaikiais centrinės nervų sistemos sutrikimais, nuolatiniais imuninės sistemos pokyčiais (įskaitant ilgalaikę limfopeniją), kitų organų komplikacijomis. Tikriausiai išsamesnį „ilgojo COVID“ patogenezės vaizdą pamatysime atlikę tolesnius tyrimus, įskaitant autoimuninių ir autouždegiminių procesų, sutrikusios BBB, virusų išlikimo ir gretutinių kraujagyslių patologijų vaidmens išaiškinimą.

Įspėjamieji COVID{0}} ženklai yra šie:

• kai kuriais atvejais ilgalaikis SARS-CoV-2 išsilaikymas imunodeficito pacientų organizme [324];

• maždaug kas penktu atveju perduotos infekcijos sukeltos ilgalaikės pasekmės ilgalaikio COVID forma;

• Ilgesnis (palyginti su SARS-CoV-1 ir MERS-CoV) SARS-CoV-2 RNR susilaikymas COVID-19 pacientų biologiniuose skysčiuose (iki 1–2 mėnesių) [ 325], taip pat SARS-CoV-2 RNR aptikimas daugiau nei vienam iš dešimties pacientų, kuriems recidyvas per 60 dienų po pirminės infekcijos pasveikimo [326];

• COVID{0}} klinikos buvimas kai kuriais atkryčio ir infekcijos pasireiškimo atvejais paskiepytiems pacientams, kurie iš pradžių neturėjo klinikinių imunodeficito būklių požymių [327 328];

• Latentinio ir kai kuriais atvejais kliniškai reikšmingo autoimuninio atsako į COVID atsiradimą-19;

• Galimas viruso gebėjimas aktyviai įveikti ne tik įgimto, bet ir adaptyvaus imuninio atsako veiksnius

Taigi, atsižvelgiant į konkrečios SARS-CoV-2 padermės ypatybes, aplinkos veiksnius, gretutinių patologijų buvimą ir organizmo imuninės sistemos būklę, COVID-19 dinamika gali sustoti pradinėse stadijose (įskaitant subklinikinius variantus) arba pasiekti galutinius, kritinius ligos gyvenimo etapus, susijusius su daugybiniais sisteminiais homeostazės sutrikimais (6 pav.).

6 pav. COVID-19 patogenezės (patogenezės) etapai. (1) Vidinių audinių ląstelių infekcija, nuo IFN priklausomų įgimto imuniteto ląstelių gynybos sistemų nepaisymas, ląstelių streso signalizacijos kelių blokada arba hiperstimuliacija ir kitos ląstelių distreso pasekmės. (2) Adaptyviojo imuniteto disfunkcija ir kanoniniai uždegiminiai procesai invazijos zonoje, uždegimo barjerinės funkcijos židinio pažeidimas, pažeisto organo disfunkcija ir viruso apibendrinimas organizme. (3) Didėjantys organizmo homeostazės pokyčiai, sisteminių pakitimų reiškinių formavimasis ir sisteminio uždegimo vystymasis. IFN indukcijos keliai ir IFN veikimas užkrėstose ląstelėse pažymėti mėlynomis rodyklėmis. Kitos rodyklės nurodo kryptis, kuriomis skirtingi patogenetiniai procesai sąveikauja vienas su kitu. IFN generavimo blokai ir jų poveikis ląstelėms, kurios generuoja SARS-CoV-2 baltymus, rodomi raudonomis linijomis. Procesai, susiję su imuninės sistemos disfunkcija, pažymėti mėlynais langeliais; autouždegiminiai procesai paryškinti raudonai; uždegimo disfunkcijos židinys paryškintas žaliais langeliais; audinių disfunkcija paryškinta juodose dėžutėse, o sisteminis uždegimas – raudonuose užpildymo laukeliuose.

Autoriaus indėlis:

Konceptualizavimas, EG ir VC; rašymas – originalaus projekto rengimas, EG ir LS; rašymas-recenzavimas ir redagavimas, EG, AS, VC; finansavimo įsigijimas, AS Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas:

Tyrimą, apie kurį pranešta, finansavo RFBR ir NSFC, projekto numeris 21-51-55003 ir iš dalies pagal Imunologijos ir fiziologijos instituto vyriausybės sutartį.

Institucinės peržiūros tarybos pareiškimas:

Netaikoma.

Informuoto sutikimo pareiškimas:

Netaikoma.

Interesų konfliktai:

Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto. Finansuotojai neturėjo jokio vaidmens kuriant tyrimą; renkant, analizuojant ar interpretuojant duomenis; rašant rankraštį arba priimant sprendimą paskelbti rezultatus.

Nuorodos

1. Malikas, YS; Sircar, S.; Bhat, S.; Šarūnas, K.; Dhama, K.; Dadaras, M.; Tiwari, R.; Chaicumpa, W. Kylantis naujas koronavirusas (2019-nCoV) – dabartinis scenarijus, evoliucinė perspektyva, pagrįsta genomo analize ir naujausiais įvykiais. Vet. K. 2020, 40, 68–76. [CrossRef]

2. Dhama, K.; Chanas, S.; Tiwari, R.; Sircar, S.; Bhat, S.; Malik, YS; Singhas, KP; Chaicumpa, W.; Bonilla-Aldana, DK; RodriguezMorales, AJ Koronavirusinė liga 2019 – COVID-19. Clin. Microbiol. Rev. 2020, 33. [CrossRef] [PubMed]

3. Goh, GK-M.; Dunkeris, AK; Fosteris, JA; Uversky, VN Shell sutrikimo analizė numato didesnį SARS-CoV-2 (COVID-19) atsparumą už kūno ribų ir kūno skysčiuose. Mikrob. Patogas. 2020, 144, 104177. [CrossRef]

4. Gusevas, E.; Sarapulcevas, A.; Hu, D.; Čerešnevas, V. COVID-19 patogenezės ir patogenetinės terapijos problemos bendrosios patologinių sistemų teorijos (bendrieji patologiniai procesai) požiūriu. Tarpt. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7582. [CrossRef] [PubMed]

5. Gusevas, E.; Solomatina, L.; Žuravleva, Y.; Sarapultsev, A. Galutinės stadijos inkstų ligos patogenezė bendrųjų patologinių uždegimo procesų teorijos požiūriu. Tarpt. J. Mol. Sci. 2021, 22, 11453. [CrossRef] [PubMed]

6. Rai, KR; Šresta, P.; Yang, B.; Chen, Y.; Liu, S.; Maaroufas, M.; Chen, J.-L. Ūminė virusinių patogenų infekcija ir jų įgimtas imuninis pabėgimas. Priekyje. Microbiol. 2021 m.12. [CrossRef]

7. Hu, B.; Guo, H.; Zhou, P.; Ši, Z.-L. SARS-CoV-2 ir COVID-19 charakteristikos. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 141–154. [CrossRef]

8. Rehmanas, SU; Shafique, L.; Ihsanas, A.; Liu, Q. Naujojo koronaviruso SARS-CoV atsiradimo evoliucijos trajektorija-2. Patogens, 2020, 9, 240. [CrossRef]

9. Jiang, C.; Li, X.; Ge, C.; Dingas, Y.; Zhang, T.; Cao, S.; Meng, L.; Lu, S. SARS-CoV-2 molekulinis aptikimas, kurį sukelia viruso kitimas ir besimptomė infekcija. J. Pharm. Anal. 2021. [CrossRef]

10. Čilamakuri, R.; Agarwal, S. COVID-19: Charakteristikos ir terapija. Cells 2021, 10, 206. [CrossRef]

11. Pengas, Q.; Pengas, R.; Yuan, B.; Zhao, J.; Wang, M.; Wang, X.; Wang, Q.; Saulė, Y.; Fanas, Z.; Qi, J.; ir kt. nsp12-nsp7-nsp8 branduolio polimerazės komplekso iš SARS-CoV-2 struktūrinis ir biocheminis apibūdinimas. Cell Rep. 2020, 31, 107774. [CrossRef] [PubMed]

12. Kumaras, R.; Verma, H.; Singhvi, N.; Soodas, U.; Gupta, V.; Singhas, M.; Kumari, R.; Hira, P.; Nagar, S.; Talwar, C.; ir kt. Greitai besivystančio SARS-CoV lyginamoji genominė analizė-2 atskleidžia mozaikinį filogeografinio pasiskirstymo modelį. mSystems 2020, 5, e00505-20. [CrossRef] [PubMed]

13. Michel, CJ; Mayer, C.; Počas, O.; Thompson, JD. Papildomų genų apibūdinimas koronaviruso genomuose. Virol. J. 2020, 17, 131. [CrossRef] [PubMed]

14. Gorchalis, R.; Koirala, P.; Rijal, S.; Mainalis, A.; Baralas, A.; Bhattarai, HK Pagrindinių SARS-CoV-2 ir SARS-CoV baltymų struktūra ir funkcijos. Bioinform. Biol. Insights 2021, 15, 11779322211025876. [CrossRef]

15. Zhang, Q.; Xiang, R.; Huo, S.; Zhou, Y.; Jiang, S.; Wang, Q.; Yu, F. Molekulinis SARS-CoV-2 ir šeimininko ląstelių sąveikos mechanizmas ir intervencinė terapija. Signalo perdavimas. Tikslas. Ten. 2021, 6, 233. [CrossRef]

16. Hassanas, SS; Attrišas, D.; Ghosh, S.; Choudhury, PP; Uversky, VN; Aljabali, AA; Lundstromas, K.; Uhal, BD; Rezaei, N.; Seyran, M.; ir kt. Žymi ORF10 baltymo sekos homologija apžvelgia SARS-CoV-2 architektūrą. Tarpt. J. Biol. Macromol. 2021, 181, 801–809. [CrossRef]

17. Liu, T.; Jia, P.; Iltis, B.; Zhao, Z. Vidutinio sunkumo ir sunkaus COVID{2}} pacientų vienos ląstelės RNR sekos virusinių transkriptų diferencinė išraiška ir jos įtaka atvejo sunkumui. Priekyje. Microbiol. 2020, 11, 603509. [CrossRef]

18. Mena, EL; Donahue, CJ; Vaites, LP; Li, J.; Ronas, G.; O'Leary, C.; Lignitto, L.; Miwatani-Minter, B.; Paulas, JA; Dabarija, A.; ir kt. ORF10–Cullin-2–ZYG11B kompleksas nereikalingas SARS-CoV-2 infekcijai. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV 2021, 118, e2023157118. [CrossRef]

19. Pancer, K.; Milevska, A.; Owczarek, K.; Dabrovska, A.; Kovalskis, M.; Łabaj, PP; Branickis, W.; Sanak, M.; Pyrc, K. SARS-CoV-2 ORF10 nėra būtinas žmonėms in vitro ar in vivo. PLoS Patogas. 2020, 16, e1008959. [CrossRef]

20. Gordonas, DE; Jang, MG; Bouhaddou, M.; Krogan, NJ A SARS-CoV-2-Žmogaus baltymų ir baltymų sąveikos žemėlapis atskleidžia narkotikų tikslus ir galimą narkotikų panaudojimą. bioXriv 2020. [CrossRef]

21. Lam, J.-Y.; Yuen, C.-K.; Ip, JD; Wong, W.-M.; Kam, KK-W.; Yuen, K.-Y.; Kok, K.-H. Orf3b praradimas cirkuliuojančiose SARS-CoV-2 padermėse. Atsiras. Mikrobai užkrečia. 2020, 9, 2685–2696. [CrossRef] [PubMed]

22. Cui, J.; Li, F.; Ši, Z.-L. Patogeninių koronavirusų kilmė ir raida. Nat. Rev. Microbiol. 2019, 17, 181–192. [CrossRef] [PubMed]

23. Aldaais, EA; Ygnaswamy, S.; Albahrani, F.; Alsowaiket, F.; Alramadan, S. COVID-19 E ir M baltymų seka ir struktūrinė analizė su MERS viruso E ir M baltymais – lyginamasis tyrimas. Biochem. Biofizė. Rep. 2021, 26, 101023. [CrossRef] [PubMed]

24. Bakhshandeh, B.; Jahanafroozas, Z.; Abbasi, A.; Goli, MB; Sadeghi, M.; Mottaqi, MS; Zamani, M. SARS-CoV mutacijos-2; Viruso struktūros, funkcijos ir patogeniškumo pasekmės. Mikrob. Patogas. 2021, 154, 104831. [CrossRef] [PubMed]

25. Kamporota, L.; Chiumello, D.; Busana, M.; Gattinoni, L.; Marini, JJ. Su COVID{1}}susijusio ūminio kvėpavimo distreso sindromo patofiziologija. Lancet Respir. Med. 2020, 9, 1201–1208. [CrossRef]

26. Asakura, H.; Ogawa, H. COVID{1}}susijusi koagulopatija ir diseminuota intravaskulinė koaguliacija. Tarpt. J. Hematolis. 2020, 113, 45–57. [CrossRef]

27. Petersen, E.; Koopmansas, M.; Eik, U.; Hamer, DH; Petrosiljas, N.; Castelli, F.; Storgaardas, M.; Al Khalili, S.; Simonsen, L. SARS-CoV{2}} palyginimas su SARS-CoV ir gripo pandemijomis. Lancet Infect. Dis. 2020, 20, e238–e244. [CrossRef]

28. Wu, F.; Zhao, S.; Yu, B.; Chen, Y.-M.; Wang, W.; Daina, Z.-G.; Hu, Y.; Tao, Z.-W.; Tian, ​​J.-H.; Pei, Y.-Y.; ir kt. Naujas koronavirusas, susijęs su žmonių kvėpavimo takų ligomis Kinijoje. Gamta 2020, 579, 265–269. [CrossRef]

29. Hasanas, SS; Capstick, T.; Ahmedas, R.; Kow, CS; Mazhar, F.; Prekybininkas, HA; Zaidi, STR Mirtingumas COVID-19 pacientams, sergantiems ūminiu kvėpavimo sutrikimo sindromu ir kortikosteroidais, naudoja sisteminę apžvalgą ir metaanalizę. Ekspertas kun. Respir. Med. 2020, 14, 1149–1163. [CrossRef]

30. Aktorius, T.; Uddinas, N.; Das, J.; Akhter, A.; Choudhury, TR; Kim, S. Sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso 2 (SARS-CoV-2) kaip 2019 m. koronavirusinės ligos (COVID-19) pandemijos evoliucija: pasaulinė sveikatos krizė. Sci. Visa aplinka. 2020, 730, 138996. [CrossRef]

31. Šoaibas, MH; Ahmedas, FR; Sikandaras, M.; Yousuf, RI; Saleem, MT Kelionė nuo SARS-CoV-2 iki COVID-19 ir toliau: išsami epidemiologijos, diagnozės, patogenezės įžvalga ir terapinio valdymo pažangos apžvalga. Priekyje. Pharmacol. 2021, 12, 576448. [CrossRef]

32. Okamoto, M.; Tsukamoto, H.; Kouwaki, T.; Seya, T.; Oshiumi, H. Virusinės RNR atpažinimas pagal modelio atpažinimo receptorius, sukeliant įgimtą imunitetą ir per didelį uždegimą kvėpavimo takų virusinių infekcijų metu. Virusinis imunolis. 2017, 30, 408–420. [CrossRef] [PubMed]

33. Prabhudas, MR; Baldwin, CL; Bollyky, PL; Bowdish, DME; Drickameris, K.; Febbraio, M.; Herzas, J.; Kobzik, L.; Kriegeris, M.; Loike, J.; ir kt. Konsensuso galutinė skabytojų receptorių klasifikacija ir jų vaidmuo sveikatai ir ligoms. J. Immunol. 2017, 198, 3775–3789. [CrossRef]

34. Gusevas, EY; Zotova, NV; Žuravleva, YA; Chereshnev, V. Scavenger receptorių fiziologinis ir patogeninis vaidmuo žmonėms. Med Immunol. 2020, 22, 7–48. [CrossRef]

35. Wei, C.; Vanas, L.; Yan, Q.; Wang, X.; Zhang, J.; Yang, X; Zhang, Y.; Fanas, C.; Li, D.; Dengas, Y.; ir kt. 1 tipo DTL sugeriantis receptorius palengvina SARS-CoV-2 patekimą. Nat. Metab. 2020, 2, 1391–1400. [CrossRef] [PubMed]

36. Chen, X.; Liu, S.; Goraja, MU; Maaroufas, M.; Huangas, S.; Chen, J.-L. Šeimininko imuninis atsakas į A gripo viruso infekciją. Priekyje. Immunol. 2018, 9, 320. [CrossRef]

37. Onomoto, K.; Nogučis, K.; Yoneyama, M. RIG-I tipo receptorių sukeltos signalizacijos reguliavimas: šeimininko ir viruso faktorių sąveika. Ląstelė. Mol. Immunol. 2021, 18, 539–555. [CrossRef]

38. Au-Yeung, N.; Mandhana, R.; Horvath, CM Transkripcijos reguliavimas STAT1 ir STAT2 interferono JAK-STAT kelyje. JAK-STAT 2013, 2, e23931. [CrossRef]

39. Hilleman, MR Strategijos ir mechanizmai šeimininko ir patogeno išgyvenimui sergant ūminėmis ir nuolatinėmis virusinėmis infekcijomis. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 2004, 101, 14560–14566. [CrossRef]

40. Xia, H.; Cao, Z.; Xie, X.; Zhang, X.; Chen, JY-C.; Wang, H.; Grasinimai, VD; Rajsbaum, R.; Shi, P.-Y. I tipo interferono vengimas SARS-CoV-2. Cell Rep. 2020, 33, 108234. [CrossRef]

41. Renner, K.; Schwittay, T.; Chaabane, S.; Gottschling, J.; Miuleris, C.; Tiefenböck, C.; Salevskis, J.-N.; Žiema, F.; Buchtleris, S.; Balamas, S.; ir kt. Sunkus T ląstelių hiporeaktyvumas pacientams, kuriems vėdinama COVID{2}}, koreliuoja su užsitęsusiu viruso išlikimu ir prastais rezultatais. Nat. Komun. 2021, 12, 3006. [CrossRef] [PubMed]

42. Huang, S.-W.; Wang, S.-F. SARS-CoV-2 Su patekimu susiję virusų ir šeimininkų genetinės variacijos: poveikis COVID-19 sunkumui, imuniniam pabėgimui ir užkrečiamumui. Tarpt. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3060. [CrossRef] [PubMed]

43. Santacroce, L.; Charitos, IA; Carretta, DM; De Nitto, E.; Lovero, R. Žmogaus koronavirusai (HCoV) ir SARS-CoV-2 infekcijos molekuliniai mechanizmai. Klin. Wochenschr. 2020, 99, 93–106. [CrossRef] [PubMed]

44. Hadfieldas, J.; Megill, C.; Varpelis, SM; Huddleston, J.; Poteris, B.; Callender, C.; Sagulenko, P.; Bedfordas, T.; Neher, RA Nextstrain: Patogeno evoliucijos stebėjimas realiuoju laiku. Bioinformatika 2018, 34, 4121–4123. [CrossRef]

45. Karimas, SSA; Karim, QA Omicron SARS-CoV-2 variantas: naujas COVID-19 pandemijos skyrius. Lancet 2021, 398, 2126–2128. [CrossRef]

46. ​​Nacionalinis imunizacijos ir kvėpavimo takų ligų centras (NCIRD), Virusinių ligų skyrius. Mokslo aprašymas: Omicron (B.1.1.529) variantas. CDC COVID-19 Science Briefs; Ligų kontrolės ir prevencijos centrai (JAV): Atlanta, GA, JAV, 2020 m.

47. Kandelis, M.; Mohamedas, MEM; El-Lateef, HMA; Venugopala, KN; El-Beltagi, HS Omicron varianto genomo evoliucija ir filogenetika. J. Med. Virol. 2021. [CrossRef]

48. Dhawan, M.; Priyanka, OPC Omicron SARS-CoV-2 variantas: atsiradimo priežastys ir išmoktos pamokos – susirašinėjimas. Tarpt. J. Surg. 2021, 97, 106198. [CrossRef]

49. Del Rio, C.; Omeras, SB; Malani, PN Omikrono žiema – besivystanti COVID{1}} pandemija. JAMA 2022, 327, 319. [CrossRef]

50. Burki, TK Omicron variantas ir revakcinacija COVID-19. Lancet Respir. Med. 2021, 10, E17. [CrossRef]

51. Wang, X.; Powell, CA Kaip žinias apie COVID{1}} paversti „Omicron“ variantų prevencija. Clin. Vertimas Med. 2021, 11, e680. [CrossRef]

52. Torjesen, I. COVID-19: Omicron gali būti labiau užkrečiamas nei kiti variantai ir iš dalies atsparus esamoms vakcinoms, baiminasi mokslininkai. BMJ 2021, 375, n2943. [CrossRef] [PubMed]

53. Dyer, O. COVID-19: Omicron sukelia daugiau infekcijų, bet mažiau hospitalizuojama nei Delta, Pietų Afrikos duomenys. BMJ 2021, 375, n3104. [CrossRef] [PubMed] 54. Christie, B. COVID-19: Ankstyvieji tyrimai suteikia vilties, kad omikronas yra švelnesnis nei kiti variantai. BMJ 2021, 375, n3144. [CrossRef] [PubMed]

55. Seyed Alinaghi, S.; Mirzapour, P.; Dadras, O.; Pashaei, Z.; Karimi, A.; MohsseniPour, M.; Soleymanzadeh, M.; Barzegary, A.; Afsahi, AM; Vahedi, F.; ir kt. Įvairių SARS-CoV{2}} variantų ir susijusio sergamumo bei mirtingumo apibūdinimas: sisteminė apžvalga. Euras. J. Med Res. 2021, 26, 51. [CrossRef] [PubMed]

57. Ugurel, OM; Ata, O.; Turgut-Balik, D. Atnaujinta SARS-CoV-2 genomo variacijų analizė. turkas. J. Biol. 2020, 44, 157–167. [CrossRef] [PubMed]

57. Harvey, WT; Carabelli, AM; Džeksonas, B.; Gupta, RK; Thomson, EK; Harrisonas, EM; Ludden, C.; Reeve'as, R.; Rambautas, A.; COVID-19 Genomics UK (COG-UK) konsorciumas; ir kt. SARS-CoV-2 variantai, smailių mutacijos ir imuninis pabėgimas. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 409–424. [CrossRef]

58. Chen, J.; Vangas, R.; Wang, M.; Wei, G.-W. Mutacijos sustiprino SARS-CoV-2 užkrečiamumą. J. Mol. Biol. 2020, 432, 5212–5226. [CrossRef]

59. Li, F. Coronavirus Spike Proteins struktūra, funkcija ir evoliucija. Annu. Kunigas Virolis. 2016, 3, 237–261. [CrossRef]

60. Harrison, AG; Linas, T.; Wang, P. SARS-CoV{2}} perdavimo ir patogenezė mechanizmai. Trends Immunol. 2020, 41, 1100–1115. [CrossRef]

61. Simões e Silva, AC; Silveira, KD; Ferreira, AJ; Teixeira, MM ACE2, angiotenzinas-(1-7) ir Mas receptorių ašis sergant uždegimu ir fibroze. Br. J. Pharmacol. 2013, 169, 477–492. [CrossRef]

62. Cuervo, NZ; Grandvaux, N. ACE2: SARS-CoV-2 patekimo receptorių vaidmens ir gretutinių ligų pasekmės įrodymai. eLife 2020, 9, e61390. [CrossRef] [PubMed] 63. Meistras, SF; Jufri, NF; Ibrahimas, FW; Raub, SHA Klasikiniai ir alternatyvūs SARS-CoV{9}} terapinės strategijos receptoriai. Kunigas Med Virol. 2020, 31, 1–9. [CrossRef] [PubMed]

64. Ji, H.-L.; Zhao, R.; Matalonas, S.; Matthay, MA Padidėjęs plazmino (ogeno) kiekis yra dažnas COVID{2}} jautrumo rizikos veiksnys. Physiol. Rev. 2020, 100, 1065–1075. [CrossRef]

65. Evansas, JP; Liu, S.-L. Pagrindinių veiksnių vaidmuo SARS-CoV-2 įraše. J. Biol. Chem. 2021, 297, 100847. [CrossRef] [PubMed]

66. Wrapp, D.; Wang, N.; Corbett, KS; Goldsmith, JA; Hsieh, C.-L.; Abiona, O.; Graham, BS; McLellan, JS Cryo-EM 2019-nCoV smaigalio struktūra prefuzijos konformacijoje. Mokslas 2020, 367, 1260–1263. [CrossRef] [PubMed]

67. Hatmal, MM; Alshaer, W.; Al-Hatamleh, MAI; Hatmal, M.; Smadi, O.; Taha, MO; Oweida, AJ; Boer, JC; Mohamudas, R.; Plebanski, M. Išsamus SARS-CoV-2, SARS-CoV ir MERS-CoV smaigalių baltymų struktūrinis ir molekulinis palyginimas ir jų sąveika su ACE2. Cells 2020, 9, 2638. [CrossRef]

68. Simmons, G.; Reevesas, JD; Rennekampas, A.; Ambergas, SM; Piefer, AJ; Bates, P. Sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo sukelto koronaviruso (SARS-CoV) spikečio glikoproteinų sukeliamo viruso patekimo apibūdinimas. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 2004, 101, 4240–4245. [CrossRef]

69. Prabhakara, C.; Godbolė, R.; Sil, P.; Jahnavi, S.; Gulzar, S.-E.; van Zanten, TS; Šetas, D.; Subhašas, N.; Čandra, A.; Šivarajus, A.; ir kt. Strategijos, skirtos SARS-CoV-2 patekimui ir infekcijai, naudojant dvigubus rūgštėjimo inhibitorių slopinimo mechanizmus. PLOS Patogas. 2021, 17, e1009706. [CrossRef]

70. Shang, C.; Zhuang, X.; Zhang, H.; Li, Y.; Zhu, Y.; Lu, J.; Ge, C.; Cong, J.; Li, T.; Tianas, M.; ir kt. Endosominio rūgštėjimo inhibitoriai slopina SARS-CoV-2 replikaciją ir palengvina virusinę pneumoniją HACE2 transgeninėse pelėse. Virol. J. 2021, 18, 46. [CrossRef]

71. Gan, HH; Twaddle, A.; Marchand, B.; Gunsalus, KC Struktūrinis SARS-CoV{2}} Spike/Žmogaus ACE2 sąsajos modeliavimas gali nustatyti didelio afiniteto variantus, susijusius su padidėjusiu perduodamumu. J. Mol. Biol. 2021, 433, 167051. [CrossRef]

72. Ou, J.; Džou, Z.; Dai, R.; Zhang, J.; Zhao, S.; Wu, X.; Lan, W.; Renas, Y.; Cui, L.; Lan, Q.; ir kt. V367F mutacija SARS-CoV-2 UBR smaigalys, atsirandantis ankstyvoje perdavimo fazėje, padidina virusų užkrečiamumą, nes padidėja žmogaus ACE2 receptorių surišimo afinitetas. J. Virolis. 2021, 95, JVI0061721. [CrossRef] [PubMed]

73. Weisblum, Y.; Schmidt, F.; Zhang, F.; DaSilva, J.; Postonas, D.; Lorenzi, JC; Muecksch, F.; Rutkowska, M.; Hoffmann, H.-H.; Michailidis, E.; ir kt. Pabėgti nuo SARS-CoV-2 smailių baltymų variantų neutralizuojančių antikūnų. eLife 2020, 9, e61312. [CrossRef] [PubMed]

74. Zheng, B.; Yuan, M.; Ma, Q.; Wang, S.; Tan, Y.; Xu, Y.; Taip, J.; Gao, Y.; Saulė, X.; Yang, Z.; ir kt. SARS-CoV-2 su baltymais sąveikaujančių ląstelių kraštovaizdis žmogaus audiniuose. Tarpt. Imunofarmakolas. 2021, 95, 107567. [CrossRef] [PubMed]

75. Lokhande, KB; Apte, GR; Šrivastava, A.; Singhas, A.; Pal, JK; Swamy, KV; Gupta, RK Sąveikos tarp angliavandenius rišančių medžiagų ir SARS-CoV-2 spike glikoproteino glikanų nustatymas naudojant molekulinį prijungimą ir modeliavimo tyrimus. J. Biomol. Struktūra. Dyn. 2020, 1–19. [CrossRef]

76. Verma, J.; Subbarao, N. Lyginamasis žmogaus betakoronaviruso spuogų baltymų tyrimas: struktūra, funkcija ir terapija. Arch. Virol. 2021, 166, 697–714. [CrossRef] [PubMed]

77. Mycroft-West, CJ; Su, D.; Pagani, I.; Rudd, TR; Elli, S.; Gandhi, NS; Guimond, SE; Milleris, GJ; Meneghetti, MCZ; Naderis, HB; ir kt. Heparinas slopina SARS-CoV invaziją į ląsteles-2: Spike S1 receptorių surišimo domeno sąveikos su heparinu struktūrinė priklausomybė. Trombas. Haemost. 2020, 120, 1700–1715. [CrossRef]

78. Kim, C.-H. SARS-CoV-2 Evoliucinis prisitaikymas prie šeimininko patekimo ir receptorių O-acetilo sialilinimo atpažinimas viruso ir šeimininko sąveikoje. Tarpt. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4549. [CrossRef]

79. Clausen, TM; Sandoval, DR; Spliid, CB; Pihl, J.; Perrett, HR; Dailininkas, CD; Narajananas, A.; Majowicz, SA; Kwong, EM; McVicar, RN; ir kt. SARS-CoV-2 infekcija priklauso nuo ląstelių heparano sulfato ir AKF2. Ląstelė 2020, 183, 1043–1057.e15. [CrossRef]

80. Cagno, V.; Tseligka, ED; Jones, ST; Tapparel, C. Heparano sulfato proteoglikanai ir virusinis prisirišimas: tikri receptoriai ar prisitaikymo šališkumas? Virusai 2019, 11, 596. [CrossRef]

81. Seyran, M.; Takayama, K.; Uversky, VN; Lundstromas, K.; Palù, G.; Šerčanas, SP; Attrišas, D.; Rezaei, N.; Aljabali, AAA; Ghosh, S.; ir kt. Struktūrinis SARS-CoV -2† pagreitinto šeimininko ląstelių patekimo pagrindas. FEBS J. 2020, 288, 5010–5020. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com