SŪRS koronaviruso 2 omikroninių linijų BA.1 ir BA.2 neutralizavimas serume ir ląstelinis imuninis atsakas praėjus 3 mėnesiams po revakcinacijos

Abstraktus

Tikslai:

Mes ištyrėme serumą neutralizuojantį aktyvumą prieš BA.1 ir BA.2 Omicron sublinijas ir T ląstelių atsaką prieš ir 3 mėnesius po revakcinacijos skyrimo sveikatos priežiūros darbuotojams (HCW).

Metodai:

Buvo įtraukti 18–65 metų HCW, kurie buvo paskiepyti ir gavo revakcinacijos BNT162b2 vakcinos dozes. AntieSARS 2 koronaviruso IgG lygis ir ląstelių atsakas (atliekant interferono g ELISpot tyrimą) buvo įvertinti visiems dalyviams, o neutralizuojantys antikūnai prieš Delta, BA.1 ir BA.2 buvo įvertinti dalyviams, kuriems buvo atliktas bent vienas stebėjimas 1 arba 3 mėnesius po revakcinacijos.

Rezultatai:

Iš 118 HCW, kuriems buvo skirta revakcinacija, 102 ir 84 dalyviai lankėsi atitinkamai 1-mėnesio ir 3-mėnesio vizituose. Prieš revakcinacijos dozę, mažas serumo neutralizuojantis aktyvumas prieš Delta, BA.1 ir BA.2 buvo aptiktas tik 39/102 (38,2 proc.), 8/102 ( 7,8 proc.) ir atitinkamai 12/102 (11,8 proc.) dalyvių. Po 3 mėnesių neutralizuojantys antikūnai prieš Delta, BA.1 ir BA.2 buvo aptikti atitinkamai 84/84 (100 proc.), 79/84 (94 proc.) ir 77/84 (92 proc.) dalyvių. Neutralizuojančių antikūnų prieš BA.1 ir BA.2 geometriniai vidutiniai titrai buvo 2 2- ir 2 8- kartus mažesni, palyginti su titrais Delta. Praėjus 1–3 mėnesiams po revakcinacijos, dalyviai, neseniai sirgę SARS koronaviruso 2 infekcijomis (n ¼ 21/84), nuolat turėjo S1 reaktyvių specifinių T ląstelių ir neutralizuojančių antikūnų prieš Delta ir BA.2 ir 2. 2-karto padidėjimas neutralizuojančių antikūnų prieš BA.1 (p 0,014). Ir atvirkščiai, neutralizuojančių antikūnų titrai prieš Delta (2.{50}}sumažėja, p < 0,0001), BA.1 (1.{55}}karto, p 0,02) ir BA.2 (2- karto, p < 0,0001) sumažėjo nuo 1 iki 3 mėnesių po revakcinacijos asmenims, kuriems neseniai nebuvo užsikrėtę.

Diskusija:

Revakcinacijos dozė sukėlė reikšmingą ir panašų atsaką prieš BA.1 ir BA.2.

Omikroninės linijos; tačiau imuninis atsakas sumažėjo nesant neseniai užsikrėtusios infekcijos.

Įvadas

Omicron (B.1.1.529) SARS koronaviruso 2 (SARS-CoV-2) variantas pasirodė 2021 m. pabaigoje ir greitai nukonkuravo jau labai užkrečiamą Delta variantą.

Pirmoji šio varianto porūšis BA.1 tapo dominuojančia Europoje nuo 2021 m. gruodžio mėn. iki 2022 m. sausio mėn. ir sukėlė rimtą susirūpinimą dėl vakcinų veiksmingumo, nes labai pabėgo nuo neutralizuojančių antikūnų. Iš tiesų, Omicron parodė daugybę epitopinių smailių baltymų modifikacijų, o kadangi turimos koronavirusinės ligos 2019 (COVID-19) vakcinos buvo paruoštos pagal pradinę kilmę, Omicron neutralizuojantis aktyvumas net paskiepytiems žmonėms nebuvo arba buvo labai mažas [1 ,2].

Vėlesnė pogrupė BA.2 greitai pakeitė ankstesnę Europoje maždaug nuo 2022 m. kovo iki 2022 m. balandžio mėn., o naujų BA.4 ir BA.5 pogrupių rodikliai padidėjo iki 2022 m. birželio [3]. BA.2 parodė selektyvų pranašumą prieš BA.1, ypač padidino pernešamumą, ir gali pakartotinai užkrėsti anksčiau BA.{9}}infekuotus asmenis [4,5].

Naujausi duomenys parodė, kad praėjus daugiau nei 6 mėnesiams po pirminės vakcinacijos kurso, neutralizuojančių antikūnų prieš Omicron polines linijas nebuvo galima aptikti arba jų kiekis buvo labai mažas; tačiau neutralizuojančių antikūnų titrai žymiai padidėjo praėjus kelioms savaitėms po revakcinacijos (trečios dozės) [6e8].

Šiame tyrime įvertinome neutralizuojančių antikūnų atsaką prieš Omicron varianto BA.1 ir BA.2 polines linijas lygiagrečiai su ankstesniu Delta variantu sveikatos priežiūros darbuotojų grupėje, kuri buvo paskiepyta ir gavo revakcinacijos BNT162b2 mRNR dozes. vakcina (PfizereBioNTech). Be to, buvo tiriamas ląstelių atsakas į SARS-CoV{5}} ir išanalizuotas infekcijos pasireiškimas po revakcinacijos.

Metodai

Šis tyrimas yra MONITOCOV-Aging projekto (vyresnio amžiaus žmonių imuninio atsako į BNT162b2 mRNR COVID-19 vakcinaciją stebėjimas), kurio protokolo pakeitimus, susijusius su dabartiniais duomenimis, patvirtino Ile-De-France V. ID-CRB 2021- A00119-32) ​​etikos komitetas.

HCW buvo iš eilės įtraukti į tyrimą, jei jie neturėjo reikšmingos lėtinės ligos ir nevartojo vaistų, galinčių turėti įtakos jų imuniniam atsakui (įskaitant steroidus ir imunosupresinį gydymą), ir buvo 18–65 metų amžiaus. Iš pradžių visi dalyviai gavo dvi BNT162b2 vakcinos dozes su 3-savaitės dozavimo intervalu. Revakcinacija dalyviams buvo skirta pagal Prancūzijos nacionalines gaires (praėjus mažiausiai 6 mėnesiams po pirminės vakcinacijos kurso). Duomenys iš mėginių, paimtų prieš pirminę vakcinaciją ir praėjus 3 mėnesiams po vakcinacijos, buvo pateikti anksčiau [9], taip pat duomenys iš mėginių, paimtų prieš revakcinaciją, taip pat 1 ir 3 mėnesius po revakcinacijos dozių skyrimo. Šiame tyrime.

Buvo įvertintas antieSARS-CoV-2 IgG lygis ir neutralizuojantys antikūnai (naudojant gyvo viruso neutralizavimo testą) prieš Delta variantą ir BA.1 ir BA.2 Omicron sublinijas. Ląstelių atsakas buvo įvertintas naudojant interferono g ELISpot tyrimą.

Išsamius metodus rasite papildomoje medžiagoje.

Rezultatai

Iš viso buvo įtraukta 118 asmenų, kuriems buvo skirta revakcinacija. Mėginiai buvo paimti praėjus 1 mėnesiui po revakcinuojančios dozės skyrimo 102 tiriamiesiems, ir tik 84 dalyviai dalyvavo 3-mėnesio vizituose. Laiko vidurkis (tarpkvartilis intervalas) nuo pradinės vakcinacijos (antrosios dozės) iki revakcinacijos buvo 254 (248e265) dienos.

Praėjus trims mėnesiams po pirminės vakcinacijos kurso (1 ir 2 dozės), antieSARS-CoV-2 IgG lygio mediana (tarpkvartilis intervalas) buvo 1125 (653e1828) BAU/ml. Ši vertė sumažėjo iki 290 (200e534) BAU/ml prieš trečiąją dozę, o po 1 ir 3 mėnesių po revakcinacijos sušvirkštimo pasiekė daugiau nei 2080 BAU/ml (1a pav.). S1 reaktyvių T ląstelių skaičius taip pat padidėjo praėjus 1 ir 3 mėnesiams po revakcinacijos (1a pav.).

Kaip parodyta 1b pav., prieš skiriant revakcinacijos dozę, serumą neutralizuojantis aktyvumas prieš Delta, BA.1 ir BA.2 buvo aptiktas tik 39/102 (38,2 proc.), 8/102 (7,8 proc.) ir Atitinkamai 12/102 (11,8 proc.) dalyvių, kurių neutralizuojančių antikūnų titrai svyravo nuo 20 iki 160. Geometriniai vidutiniai titrai (GMT) buvo mažesni už 20 aptikimo ribą visiems variantams.

Praėjus mėnesiui po revakcinacijos, neutralizuojantis aktyvumas prieš Delta, BA.1 ir BA.2 buvo pastebėtas 102/102 (100 proc.), 99/102 ( 97 proc.) ir 101/102 (99 proc.) tirtų serumų, atitinkamai. Be to, neutralizuojančių antikūnų GMT (95 proc. PI) žymiai padidėjo iki 465 (373e579) Delta, 105 (85e131) BA.1 ir 99 (82e121) BA.2, o tai rodo, kad GMT prieš Delta buvo 4. .4- karto ir 4.7-karto didesnis nei prieš BA.1 (p < 0,0001) ir BA.2 (p < 0,0001).

Praėjus trims mėnesiams po revakcinacijos, neutralizuojančių antikūnų prieš Delta, BA.1 ir BA.2 buvo aptikta 100 proc. (n ¼ 84/84), 94 proc. (n ¼ 79/84) , ir atitinkamai 92 procentai (n ¼ 77/84) dalyvių, o GMT buvo atitinkamai 260 (203e334), 102 (76e136) ir 69 (54e88). GMT prieš BA.1 ir BA.2 buvo 26- ir 38- kartus mažesni, palyginti su prieš Delta praėjus 3 mėnesiams po revakcinacijos (p < 0,0001 abiejuose palyginimuose). .

Within 3 months after the administration of the booster dose, a SARS-CoV-2 infection was confirmed or strongly suspected in 21 subjects (presumably Omicron infections because this variant represented >95 procentai atvejų per šį laikotarpį). Infekcija buvo patvirtinta teigiamais RT-PGR testo rezultatais dešimčiai asmenų, infekcija pasireiškė per pirmąsias 4 savaites (1 tiriamiesiems) arba kitas 8 savaites (9 tiriamiesiems) po revakcinacijos. Likusiems 11 asmenų buvo stipriai įtariama besimptomė infekcija, nepatvirtinta RT-PGR dėl šios priežasties [10] ir nenustatoma serologiniais tyrimais, naudojant antigenus iš smaigalio baltymo, dėl reikšmingo N reaktyvių specifinių T ląstelių padidėjimo interferone. g ELISpot tyrimas, nes N baltymas nėra BNT162b2 nukreiptas antigenas (1c pav.).

Pogrupių analizė parodė, kad praėjus 3 mėnesiams po revakcinacinės dozės sušvirkštimo, S1 reaktyvių specifinių T ląstelių (1c pav.) ir neutralizuojančių antikūnų prieš visus variantus lygis buvo didesnis grupėje, kuriai buvo pasireiškusi infekcija po revakcinacijos, nei dalyvių, kurie neseniai nebuvo užsikrėtę (1c pav.). 1d pav. ir S1 lentelė). Iš tiesų, neutralizuojančių titrų GMT (95 proc. PI) sumažėjo nuo 1 iki 3 mėnesių po revakcinuojančios dozės skyrimo asmenims, kurie neseniai nebuvo užsikrėtę Delta (482 [366e635], palyginti su 190 [143e252] ; 2.5-karto sumažėjimas; p < 0.0001), BA.1 (110 [85e142] prieš 74 [85e142]; 1.{101} {26}}karto sumažėjimas; p 0,02) arba BA.2 variantas (104 [81e133], palyginti su 52 [39e69]; 2-karto sumažėjimas; p < 0,0001). Ir atvirkščiai, dalyviai, neseniai sirgę SARS-CoV-2 infekcija, nuolat turėjo S1 reaktyvių specifinių T ląstelių ir neutralizuojančių antikūnų prieš Delta ir BA.2, o neutralizuojančių antikūnų prieš BA.1 padidėjo nuo 128,5 (72e229) iki 277 (137e557) (2{52}}padidėjimas; p 0,014). (1d pav. ir S1 lentelė).

Diskusija

Šiame tyrime įvertinome vakcinos sukeltą atsaką prieš Omicron subvariantus. Mes nustatėme, kad praėjus 8,5 mėnesio (mediana) po pirminės vakcinacijos kurso dviem mRNR vakcinos dozėmis, HCW parodė minimalų neutralizuojantį antikūnų atsaką į Delta variantą ir BA.1 ir BA.2 Omicron polines. Paskyrus revakcinaciją, dalyviai pasižymėjo stipresniu neutralizuojančiu gebėjimu ne tik prieš Delta variantą, bet ir prieš BA.1 ir BA.2. Tai atitinka ankstesnėse ataskaitose pateiktas išvadas dėl BA.1 [2,11e15] ir BA.2 [6e8]. Tačiau vidutiniai neutralizuojančių antikūnų prieš BA.1 ir BA.2 titrai praėjus 1 ir 3 mėnesiams po revakcinacinės dozės skyrimo buvo žymiai mažesni, palyginti su ankstesnio Delta varianto titrais, o tai rodo, kad sumažėjęs revakcinacijos prieš Omicron variantą veiksmingumas.

Įdomu tai, kad praėjus 1 mėnesiui po revakcinacijos, mes stebėjome panašų neutralizuojančių antikūnų kiekį prieš BA.1 ir BA.2, pabrėždami, kad imuninis atsakas, sukeltas vakcinos BNT162b2, buvo panašus abiem variantams. Ši išvada apie pirmąsias savaites po stiprinamosios dozės suleidimo sutampa su kitose ataskaitose [6, 7]. Tačiau atrodė, kad laikui bėgant sumažėjo ryškesnis neutralizuojantis aktyvumas prieš BA.2. Šis pastebėjimas, kurį reikia patvirtinti, galėtų iš dalies paaiškinti BA.2 padidėjimą ir BA.1 pakeitimą, kuris tikriausiai priklauso nuo kelių veiksnių.

Kaip ir tikėtasi, SARS-CoV-2 infekcija, suleidus revakcinaciją, sukelia stiprų imuninį atsaką [9]. Neutralizuojančių antikūnų prieš Omicron variantą aktyvumo palaikymas ar net padidėjimas pacientams, sergantiems SARS-CoV-2 infekcija po stiprinamosios dozės, rodo, kad papildoma antigeno ekspozicija gali sustiprinti atminties atsaką. Šis stebėjimas greičiausiai atsirado dėl išplėsto B ląstelių repertuaro ir padidėjusio afiniteto brendimo po papildomo antigeno poveikio, kaip buvo pasiūlyta anksčiau [16, 17].

Pagrindinis mūsų tyrimo pranašumas yra ląstelių atsako įvertinimas kartu su humoraliniu atsaku praėjus 3 mėnesiams po revakcinuojančios dozės skyrimo ir teigiamas ankstyvos infekcijos po revakcinacijos poveikis imuninio atsako išlikimui. Pagrindinis mūsų tyrimo trūkumas yra tas, kad negalime palyginti BNT162b2 veiksmingumo su kitų mRNR vakcinų ar COVID-19 vakcinų derinių veiksmingumu.

Apibendrinant galima pasakyti, kad sustiprintos COVID-19 vakcinų dozės, kaip papildomas antigeno poveikis, suteikė stiprų atsaką prieš BA.1 ir BA.2 Omicron sublines. Nepaisant to, laikui bėgant atsakas greičiausiai mažės, ir tai yra vienas iš veiksnių, į kuriuos reikia atsižvelgti kuriant SARS-CoV-2 vakcinos strategijas ateityje. Šių išvadų pasekmės visuomenės sveikatai yra tai, kad gali prireikti papildomo stimulo, kad būtų išlaikytas nuoseklus imuninis atsakas asmenims, kuriems gresia sunkus COVID{5}}, neseniai atsiradus naujiems porūšiams (BA.4 ir BA.5). ).

Autoriaus indėlis

EKA, JD, BCS, ML ir GL konceptualizavo ir suplanavo tyrimą, rinko duomenis, atliko duomenų analizę, parašė ir patikslino rankraštį. EKA, JD, BCS, ML ir GL prisiima visą atsakomybę už duomenų vientisumą ir duomenų analizės tikslumą. Duomenų analizėje ir rankraščio taisyme dalyvavo JL, AG, JT, DL, SM, FV, ArD, DHG, JP, DaD, KF, DoD, LB, AlD, AS, DH, MH, FP, BA ir YY . ML ir GL vienodai prisidėjo prie šio darbo ir turi panašią autorystę. Visi autoriai galutinai pritarė, kad versija būtų pateikta.

Skaidrumo deklaracija

Autoriai pareiškia, kad neturi interesų konfliktų. Šiam tyrimui suteiktas COVID{0}} nacionalinio tyrimų prioriteto ženklas, kurį suteikė Nacionalinis terapinių tyrimų ir kitų COVID{1}} tyrimų komitetas (CAPNET). Šį darbą rėmė Prancūzijos vyriausybė per Programą Investissement d'Avenir (I-SITE ULNE/ANR-16-IDEX-0004 ULNE), valdomą Agence Nationale de la Recherche, taip pat rėmė. iš GMF, globojama ANRS-MIE (Agence Nationale de recherche sur le sida et les hepatites, Maladies Infectie uses Emergentes).

Padėkos

Esame dėkingi Veronique Betancourt, Virginie Dutriez, Anne Guigo, Coralie Lefebvre, Veronique Lekeux, Marie-Th er ese Meleszka, Catherine Mortka ir Anthony Rabat už techninę pagalbą ir Bertrand'ui Accart už indėlį (Centre de Ressources BRIF Biologiques numeris, BB 0033-00030). Taip pat esame dėkingi Severine Du Flos, Marie Broyez, Peggy Bouquet, Clementine Rolland, Marion Lecorche, Abeer Shaikh Al Arab, Isabelle Tonnerre, Floriane Mirgot, Japhete Elenga Koangai, Laurent Schwarb, Emilie Rambaut ir visoms slaugėms, dalyvaujančioms pacientų mėginių ėmimas ir Mathieu Tronchon duomenų rinkimui.

Nuorodos

[1] Garcia-Beltran WF, St Denis KJ, Hoelzemer A, Lam EC, Nitido AD, Sheehan ML ir kt. mRNR pagrindu pagaminti COVID-19 vakcinos stiprintuvai sukelia neutralizuojantį imunitetą nuo SARS-CoV-2 Omicron varianto. Cell 2022;185:457e66.

[2] Planas D, Saunders N, Maes P, Guivel-Benhassine F, Planchais C, Buchrieser J ir kt. Didelis SARS-CoV-2 Omicron pabėgimas iki antikūnų neutralizavimo. Gamta 2022;602:671e5. https://doi.org/10.1038/s{10}}z.

[3] 2022 m. rugpjūčio 25 d. susirūpinimą keliantys SARS-CoV{2}} variantai. Europos ligų prevencijos ir kontrolės centras. Žiūrėta 2022 m. rugpjūčio 31 d. https://www.ecdc. europa.eu/en/covid-19/variants-concern.

[4] Lyngse FP, Kirkeby CT, Denwood M, Christiansen LE, Mølbak K, Møller CH ir kt. SARS-CoV-2 Omicron LOJ subvariantų BA.1 ir BA.2 perdavimas: įrodymai iš Danijos namų ūkių. medRxiv [Preprint] Paskelbta 2022 m. sausio 30 d. https://doi.org/10.1101/2022.01.28.22270044.

[5] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang MHE ir kt. Omicron BA.1 infekcijos, po kurios BA.2 pakartotinė infekcija, atsiradimas ir reikšmė. medRxiv [Preprint]. Paskelbta 2022 m. vasario 22 d. https://doi.org/10. 1101/2022.02.19.22271112.

[6] Yu J, Collier AY, Rowe M, Mardas F, Ventura JD, Wan H ir kt. SARS-CoV-2 Omicron BA.1 ir BA.2 variantų neutralizavimas. N Engl J Med 2022;386: 1579e80. https://doi.org/10.1056/NEJMc2201849.

[7] Pedersen RM, Bang LL, Madsen LW, Sydenham TV, Johansen IS, Jensen TG ir kt. SARS-CoV-2 Omicron BA.1 ir BA.2 neutralizavimas serume po BNT162b2 revakcinacijos. Emerg Infect Dis 2022;28:1274e5. https:// doi.org/10.3201/eid2806.220503.

[8] Evansas JP, Zeng C, Qu P, Faraone J, Zheng YM, Carlin C ir kt. SARS-CoV-2 Omicron sublinijų BA.1, BA.1.1 ir BA.2 neutralizavimas. Ląstelių šeimininko mikrobas 2022;30:1093e102. https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.04.014.

[9] Demaret J, Lefevre G, Vuotto F, Trauet J, Duhamel A, Labreuche J ir kt. Sunkiais SARS-CoV-2 sergantiems pacientams pasireiškia didesnis specifinis T ląstelių atsakas. Clin Transl Immunol 2020; 9:e1217. https://doi.org/10.1002/cti2.1217.

[10] Vimercati L, Stefanizzi P, De Maria L, Caputi A, Cavone D, Quarato M ir kt. Didelio masto IgM ir IgG SARS-CoV{3}} serologinė patikra tarp sveikatos priežiūros darbuotojų, kurių infekcijų paplitimas mažas, remiantis nosiaryklės tepinėlių tyrimais Italijos universitetinėje ligoninėje: visuomenės sveikatos perspektyvos. Environ Res 2021;195:110793. https://doi.org/10.1016/j.envres.2021.110793.

[11] Jacobsen H, Strengert M, Maaß H, Durand MAY, Kessel B, Harries M ir kt. Sumažėjęs neutralizavimo atsakas į SARS-CoV-2 Omicron VoC po mRNR arba vektorinės COVID-19 vakcinacijos medRxiv [Preprint]. Paskelbta 2021 m. gruodžio 21 d. https://doi.org/10.1101/2021.12.21.21267898.

[12] Perez-Then E, Lucas C, Monteiro VS, Miric M, Brache V, Cochon L ir kt. Neutralizuojantys antikūnai prieš SARS-CoV-2 Delta ir Omicron variantus po heterologinės CoronaVac ir BNT162b2 revakcinacijos. Nat Med 2022;28:481e5. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01705-6.

[13] Schmidt F, Muecksch F, Weisblum Y, Da Silva J, Bednarski E, Cho A ir kt. SARS-CoV-2 Omicron varianto neutralizavimas plazmoje. N Engl J Med 2022;386:599e601. https://doi.org/10.1056/NEJMc2119641.

[14] Wang X, Zhao X, Song J, Wu J, Zhu Y, Li M ir kt. Homologinis arba heterologinis inaktyvuotos vakcinos stiprintuvas sumažina SARS-CoV-2 Omicron varianto pabėgimą nuo neutralizuojančių antikūnų. Atsiradęs mikrobas. Infect 2022;11:477e81. https:// doi.org/10.1080/22221751.2022.2030200.

[15] Xia H, Zou J, Kurhade C, Cai H, Yang Q, Cutler M ir kt. 2 arba 3 vakcinos BNT162b2 dozių nuo Omicron SARSCoV-2 neutralizavimas ir patvarumas. Ląstelių šeimininko mikrobas 2022;30:485e8.

[16] Muecksch F, Weisblum Y, Barnes CO, Schmidt F, Schaefer-Babajew D, Wang Z ir kt. Afinitetinis SARS-CoV-2 neutralizuojančių antikūnų brendimas suteikia stiprumą, plotį ir atsparumą viruso pabėgimo mutacijomis. Imunitetas 2021;54: 1853e68. 

[17] Muecksch F, Wang Z, Cho A, Gaebler C, Tanfous TB, DaSilva J ir kt. Padidėjęs SARS-CoV-2 neutralizuojančių antikūnų stiprumas ir platumas po trečios mRNR vakcinos dozės. bioRxiv [Preprint]. Paskelbta 2022 m. vasario 15 d. https://doi. org/10.1101/2022.02.14.480394.

For more information:1950477648nn@gmail.com