Su lytimi susiję plazmos autoantikūnų prieš centrinės nervų sistemos baltymus skirtumai Persijos įlankos karo veteranuose, palyginti su sveikais ir simptomine kontrole
Mar 22, 2022
Kontaktai: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 El. paštas:audrey.hu@wecistanche.com
Mohamedas B. Abou-Donia 1,*, Maxine H. Krengel 2, Elizabeth S. Lapadula 1, Clara G. Zundel 2, Jessica LeClair 3, Josephas Massaro 3, Emily Quinn 3, Lisa A. Conboy 4, Efi Kokkotou 4, Daniel D. Nguyen 5, Maria Abreu 6,7, Nancy G. Klimas 6,7 ir Kimberly Sullivan 5,*
1 Farmakologijos ir vėžio biologijos skyrius, Duke universiteto medicinos centras, Durhamas, NC 27710, JAV;
2 Neurologijos skyrius, Bostono universiteto medicinos mokykla, Bostonas, MA 02118, JAV;
3 Biostatistikos skyrius, Bostono universiteto Visuomenės sveikatos mokykla, Bostonas, MA 02118, JAV;
4 Medicinos departamentas, Harvardo medicinos mokykla, Bostonas, MA 02115, JAV;
5 Aplinkos sveikatos departamentas, Bostono universiteto visuomenės sveikatos mokykla, Bostonas, MA 02118, JAV;
6 Dr. Kiran C. Patel Osteopatinės medicinos koledžas, Neuroimuninės medicinos institutas, Nova Southeastern University, Fort Loderdale, FL 33314, JAV;
7 Imunologijos skyrius, Majamio VA medicinos centras, Majamis, FL 33125, JAV
Santrauka:
1991 m. Persijos įlankos karo (GW) veteranai beveik 30 metų kentėjo nuo Persijos įlankos karo ligos (GWI). Ši liga apima daugybę kūno sistemų, įskaitant centrinę nervų sistemą (CNS). GWI diagnozė ir gydymas yra sudėtingas, nes nebuvo objektyvaus diagnostinio biomarkerio. Neseniai pranešėme apie naujai sukurtą kraujo biomarkerį, kuris atskiria GWI nuo sveikų GW kontrolinių grupių, ir simptominę kontrolę su dirgliosios žarnos sindromu (IBS) ir mialginiu encefalomielitu / lėtinio nuovargio sindromu (ME / CFS). Šis tyrimas buvo skirtas palyginti šių biologinių žymenų lygius tarp vyrų ir moterų, sergančių GWI, taip pat lyčiai būdingą poveikį, palyginti su sveikais GW veteranais ir simptomine kontrole (IBS, ME / CFS). Rezultatai parodė, kad vyrai ir moterys, sergantys GWI, skiriasi 2 iš 10 plazmos autoantikūnų, o vyrų lygis yra žymiai padidėjęs. Vyrų ir moterų, sergančių GWI, autoantikūnų lygis 8 iš 10 biomarkerių prieš neuronų ir glijos baltymus plazmoje, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, labai skiriasi. Apibendrinant, šiame tyrime buvo nagrinėjamas plazmos autoantikūnų panaudojimas CNS baltymams, siekiant atskirti vyrų ir moterų veteranus, sergančius GWI, ir kitas sveikas ir simptomines kontrolines grupes.
Raktiniai žodžiai: CNS autoantikūnai; Persijos įlankos karo liga; Lytis; biomarkeriai; baltymai; mialginis encefalomielitas/lėtinio nuovargio sindromas; dirgliosios žarnos sindromas
1. Įvadas
Persijos įlankos karo (GW) veteranai kentėjo nuo būklės, vadinamos Persijos įlankos karo liga (GWI), kuri apima kelias kūno sistemas, įskaitant centrinę nervų sistemą (CNS) [1–3]. Šia lėtine liga serga maždaug 250,000 GW veteranų, įskaitant didelę dalį iš 40,000 moterų, dislokuotų kare. GWI simptomai sutampa, bet skiriasi nuo kitų sutrikimų, kurie taip pat turi įtakos moterims, įskaitant mialginį encefalomielitą / lėtinio nuovargio sindromą (ME / CFS) ir dirgliosios žarnos sindromą (IBS). Objektyvių diagnostinių žymenų trūkumas sumažino galimybę nuosekliai diagnozuoti ir gydyti daugybę GWI simptomų. Neseniai įvertinome kandidatą į GWI plazmos biomarkerį ir parodėme skirtumus tarp asmenų, atitinkančių GWI kriterijus, palyginti su GW sveikais ir ne veteranais, turinčiais IBS ir CFS. Atsižvelgiant į skirtingus vyrų ir moterų GWI simptomus, kitas mūsų tikslas buvo įvertinti galimus šių plazmos biomarkerių skirtumus tarp lyčių [4–8]. Nustačius, ar CNS autoantikūnai skiriasi tarp vyrų ir moterų, sergančių GWI, ir jų atitinkamos kontrolės, padės toliau tobulinti jų, kaip plazmos biomarkerių, diagnostinį naudingumą. Moterys, tarnavusios 1991 m. GW, pranešė apie daugybę sveikatos problemų, kurių daugelis priklauso nuo lyties. Kai kurie tyrimai rodo, kad moterų sveikatos problemų ir šlapimo pūslės infekcijų dažnis yra didesnis nei GW eros veteranų kontrolė [9]. Ft. Nustatyta, kad GW veteranų Devens kohorta (FDC), GW moterys, palyginti su ne veteranų kontrolierėmis, turi didesnę diabeto riziką, bet mažesnę hipertenzijos riziką, palyginti su Nacionalinio sveikatos ir mitybos tyrimo tyrimo (NHANES) amžiumi ir lytimi. atitiko kohortą [8].
Priešingai, GW dislokuoti vyrai pranešė apie septynių lėtinių sveikatos sutrikimų dažnį, palyginti su NHANES vyrais, įskaitant žymiai didesnę tikimybę pranešti apie hipertenziją, aukštą cholesterolio kiekį, širdies priepuolį, diabetą, insultą, artritą ir lėtinį bronchitą [8]. Kadangi šis tyrimas parodė, kad GW vyrams buvo didesnė rizika susirgti ligomis, kurios yra žinomi vėlesnių širdies ir kraujagyslių bei smegenų kraujagyslių ligų rizikos veiksniai (ty hipertenzija, didelis cholesterolio kiekis, diabetas), GW vyrams gali būti didesnis CNS biomarkerių rodiklis, palyginti su jų moterų veteranėmis. kolegos. Tačiau neseniai atliktame tyrime, kuriame buvo panaudota didelė GW eros biorepository kohorta (GWEBC), GW dislokuotos moterys žymiai dažniau pranešdavo apie simptomus, susijusius su pažinimo, neurologinėmis ir nuotaikos problemomis, nei GW eros moterys [4]. Todėl GW moterims taip pat gali būti padidėję su CNS susiję biomarkeriai, palyginti su kitomis moterų grupėmis. Be to, lyginant dislokuotus GW veteranus vyrus su moterimis, nustatyta, kad praėjus 5 metams po dislokavimo GW moterys veteranės dažniau naudojasi ambulatorinėmis ir stacionarinėmis sveikatos priežiūros paslaugomis [10]. Taip pat nustatyta, kad GW moterys turi didesnį sunkių ir vidutinio sunkumo GWI atvejų skaičių, palyginti su jų kolegomis vyrais [5,11–13]. Keletas veiksnių gali lemti pastebėtus lyties skirtumus GWI ir individualius simptomus, įskaitant lyties skirtumus, susijusius su jautrumu neurotoksinių medžiagų poveikiui teatre ir (arba) didesnę vyrų personalo ekspoziciją. Dar 1996 m. spėliojome, kad cheminė apšvita GW metu buvo GWI skatinantis veiksnys [14,15].
poveikiscistanche tubulosa ekstraktas
Eksperimentiniais tyrimais įrodėme, kad derinys pesticidų ir piridostigmino bromido (PB) sukelia neurotoksinį poveikį, trukdantį neuronų ir glijos ląstelių funkcijai, o tai sukelia ilgalaikį ir galimai neurodegeneracinį poveikį [14–16]. Neurodegeneracija apima neuronų ir glijos ląstelių mirtį ir jų turinio išleidimą į kraujotaką per pažeistą kraujo ir smegenų barjerą (BBB), kurį vėliau galima aptikti per plazmoje esančius CNS autoantikūnus [17]. Anksčiau mes parodėme BBB pokyčius mūsų GWI ekspozicijos gyvūnų modeliuose [18]. Mes taip pat anksčiau parodėme, kad šių plazmos žymenų kiekis gali būti aptiktas mažais asmenims, kuriems nėra reikšmingos ligos, tačiau padidėja tiems, kuriems būdinga daugiau simptomų [16, 19]. CNS yra dviejų tipų ląstelės: neuronai ir pagalbinės glijos ląstelės. Neuronų ląstelėse yra keletas citoskeleto baltymų, įskaitant tau ir neurofilamentus [20, 21]. Kartu su mikrotubuliais, pagamintais iš tubulino, jie sudaro aksoninio citoskeleto stuburą. Šie baltymai dalyvauja pagrindinių maistinių medžiagų, aminorūgščių ir organelių pernešime aksonu žemyn [22]. Su mikrotubuliais susiję baltymai (MAP)-2 ir tau skatina polimerizaciją ir mikrotubulių stabilizavimą aksonuose, kryžminius neurofilamentus ir mikrotubulus, jungiančius vienas su kitu; tai padeda išlaikyti citoskeletą aksoniniam transportavimui [23]. Tau baltymai daugiausia lokalizuoti neuronų ląstelių aksone. Palaikančios glijos ląstelės, CNS oligodendrocitai ir periferinės nervų sistemos Schwann ląstelės (PNS), gamina pagrindinį mielino baltymą (MBP) ir su mielinu susijusį glikoproteiną (MAG), kurie yra membraniniai proteolipidai [24]. Glialiniai astrocitiniai baltymai gamina glialinį fibrilinį rūgštinį baltymą (GFAP), astroglijos citoskeleto komponentą, kuris yra labai specifinis CNS ir po CNS pažeidimo išsiskiria iš astrocitų į tarpląstelinę erdvę [25]. Kalcį surišantį S100B baltymą taip pat išskiria astrocitinės glijos ląstelės (1 pav.).
Daugelis šių neuronų citoskeleto ir ypač glijos baltymų randami tik CNS, o jų autoantikūnai randami periferiniame kraujyje, jei šie baltymai tam tikru momentu nutekėjo per BBB ir imuninė sistema į juos reaguoja autoantikūnais [18, 26]. . Laikinas šio BBB pažeidimo eiga galėjo įvykti kažkada anksčiau šiems asmenims, todėl šie baltymai nutekėjo iš neuronų ir (arba) glia. Taigi, nors S100B, dabartinio BBB kompromiso žymuo, nesiskyrė mūsų ankstesniame tyrime su veteranais, sergančiais GWI, tai nereiškia, kad anksčiau nebuvo BBB pažeidimo, dėl kurio kraujyje susidarė ilgalaikiai aptinkami autoantikūnai prieš šiuos CNS baltymus. . Brain Sci. 2020, 10, x PERŽIŪRAI 3 iš 16, kuris yra labai specifinis CNS ir po CNS pažeidimo išsiskiria iš astrocitų į tarpląstelinę erdvę [25]. Kalcį surišantį S100B baltymą taip pat išskiria astrocitinės glijos ląstelės (1 pav.). Daugelis šių neuronų citoskeleto ir ypač glijos baltymų randami tik CNS, o jų autoantikūnai randami periferiniame kraujyje, jei šie baltymai tam tikru momentu nutekėjo per BBB ir imuninė sistema į juos reaguoja autoantikūnais [18, 26]. . Laikinas šio BBB pažeidimo eiga galėjo įvykti kažkada anksčiau šiems asmenims, todėl šie baltymai nutekėjo iš neuronų ir (arba) glia. Taigi, nors S100B, dabartinio BBB kompromiso žymuo, nesiskyrė mūsų ankstesniame tyrime su veteranais, sergančiais GWI, tai nereiškia, kad anksčiau nebuvo BBB pažeidimo, dėl kurio kraujyje susidarė ilgalaikiai aptinkami autoantikūnai prieš šiuos CNS baltymus. .
Šiame tyrime tiriamas lyties poveikis imunoglobulino G (IgG) klasės cirkuliuojančių autoantikūnų prieš CNS specifinius neuronų ir glijos baltymus buvimui GW veteranų su GWI ir be jo plazmoje, taip pat simptominėse ne veteranų kontrolinėse grupėse (IBS). ir ME/CFS). Konkrečiai, mes iškėlėme hipotezę, kad vyrai ir moterys veteranai, sergantys GWI, skirsis vienas nuo kito dėl CNS autoantikūnų baltymų pasiskirstymo ir kad GW vyrai ir moterys turės didesnį CNS autoantikūnų baltymų kiekį nei kitos simptominės grupės, sergančios lėtinėmis ligomis, įskaitant IBS ir ME / CFS. . Dėl poveikio karo metu visi GW veteranai galėjo turėti tam tikrą BBB kompromisą, kaip rodo CNS autoantikūnai plazmoje, tačiau mes manėme, kad tie, kurie turi GWI, turės didesnį šių kraujo žymenų kiekį.
2. Medžiagos ir metodai
2.1. Tyrimo populiacija
Metodai yra tokie patys kaip mūsų neseniai paskelbtame tyrime [19]. Trumpai tariant, GW veteranų plazmą tiekė Persijos įlankos karo ligų tyrimų konsorciumas (GWIC), Nova Southeastern universiteto dinaminio modeliavimo GWI tyrimas, Kongreso vadovaujamos medicinos tyrimų programos (CDMRP) finansuojamas tyrimas Pietų Floridos veteranų reikalų fondui. ir Education, Inc., akupunktūros gydymo bandymą ir dirgliosios žarnos tyrimo biorepozitorių Harvarde/BIDMC. Institucinės peržiūros tarybos (IRB) patvirtinimas buvo gautas iš Bostono universiteto, Nova Southeastern universiteto Majamio VAMC ir Harvardo universiteto. Tos pačios standartinės darbo procedūros buvo naudojamos kiekvienoje tyrimo vietoje atliekant flebotomiją, plazmos atskyrimą ir alikvotines dalis. Plazmos mėginiai buvo paimti iš nevalgiusių asmenų ir laikomi –80 ◦C temperatūroje. Jie liko užšaldyti iki analizės. Dalyviai sutiko atlikti atitinkamus tyrimus, vadovaudamiesi Tarptautinės geros klinikinės praktikos derinimo konferencijos (ICH GCP) gairėmis. Kanzaso GWI kriterijai buvo naudojami GWI atvejams ir kontrolei nustatyti [27]. Kanzaso GWI kriterijai reikalauja, kad GW veteranai patvirtintų simptomus bent 3 iš 6 simptomų sričių (nuovargis, skausmas, pažinimo / neurologinės / nuotaikos, virškinimo trakto, kvėpavimo sistemos ir odos). Veteranų kontrolė apėmė dislokuotus veteranus iš 1991 m. GW, kurie neatitiko Kanzaso GWI arba pašalinimo kriterijų. Kanzaso GWI išskyrimo kriterijai neapima asmenų, kurie praneša, kad jiems diagnozuota kita sveikatos būklė, galinti paaiškinti jų lėtinius medicininius simptomus, įskaitant veteranus, kurie anksčiau sirgo centrine nervų sistema arba turi didelių psichikos sutrikimų, galinčių turėti įtakos pažinimo funkcijai (pvz., epilepsija, insultas, smegenys). navikas, išsėtinė sklerozė, Parkinsono liga, Alzheimerio liga, šizofrenija). Plazmos mėginiai iš simptominės kontrolės buvo paimti iš ankstesnių asmenų, sergančių ME/CFS ir IBS, tyrimų [28,29]. ME/CFS atvejai buvo nustatyti taikant 1994 m. Ligų kontrolės ir prevencijos centrų (CDC) kriterijus [28]. IBS dalyviai atitiko „Roma III“ kriterijus [29]. Visos kohortos buvo aprašytos ankstesniuose straipsniuose (GWIC, CFS, IBS, GWIC subimtys [16, 30–33]).
2.2. Medžiagos
Baltymų šaltiniai taip pat buvo aprašyti anksčiau [19]: tubulinas (žmogaus rekombinantinis, Prospec kat. Nr. PRO-982), su mikrotubuliais susijęs baltymas 2 (MAP-2, žmogaus rekombinantinis, Origene, kat. Nr. TP316775, žmogaus rekombinantinis), Tau-381 (žmogaus rekombinantinis, Millipore kat. Nr. AG952), Neurofilamento baltymas (NFP, Prospec, Cat #PRO-523), Kalmodulino kinazė II (žmogaus rekombinantinis, CaMKII, Novus Biologinės medžiagos, kat. Nr. H000000H15-P01), alfasinukleinas (žmogaus rekombinantinis, AnaSpec kat. Nr. AS-55555), pagrindinis mielino baltymas (MBP, žmogus, Fitzgerald kat. Nr. 30R- AM030), su mielinu susijęs glikoproteinas (MAG, žmogaus rekombinantinis, sinobiologinis kat. 131-86 H02H), glijos fibrilinis rūgštinis baltymas (GFAP, žmogus, CalBiochem kat. Nr. 345996), S100B baltymas (žmogaus, Millipore kat. Nr. 30R). -AS002). Ožkos antižmoginis IgG, konjuguotas su krienų peroksidaze ir pagerintu chemiliuminescenciniu reagentu, buvo gautas iš Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ, JAV). Natrio dodecilsulfato (SDS) geliai, 2–20 procentų gradientas (8 × 8) ir 15 mM tris-glicinas, buvo gauti iš Invitrogen (Carlsbad, CA, JAV). Visos kitos medžiagos buvo pirktos iš Amersham.
cistanche tubulosa ekstrakto nauda
2.3. Etikos pareiškimas
Patvirtinimas naudoti saugomus kraujo mėginius iš visų tyrimo vietų šiame tyrime gautas iš Duke universiteto sveikatos sistemos institucinės klinikinių tyrimų komisijos 2017-10-09 ir Bostono universiteto medicinos universiteto institucinės peržiūros tarybos 2017-01-19. 2018 m. Konkretūs Duke universiteto protokolo komponentai buvo: Protokolo ID: Pro00003202, Nuorodos ID: 335940, Pagrindinis tyrėjas: Mohamedas Abou Donia, Protokolo pavadinimas: „Nervų sistemos pažeidimas“. Konkretūs Bostono universiteto protokolo komponentai buvo protokolo ID: H-34334, nuorodos ID: 1288716, pagrindinis tyrėjas: Kimberly Sullivan, protokolo pavadinimas: „Naujas autoantikūnų serumas ir smegenų skysčio biomarkeriai veteranams, sergantiems Persijos įlankos karo liga“. Plazmos mėginiai buvo bendrinami iš IRB patvirtintų saugyklų iš Bostono universiteto (IRB # H{11}}), NOVA Pietryčių universiteto / Majamio VA medicinos centro (IRB # 4987.76 ir IRB # 4987.75), Beth Israel ligoninės / Harvardo universiteto ( IRB Nr. 2011P-000124) ir Naujosios Anglijos akupunktūros mokykla (IRB Nr. 09-204).
2.4. Procedūros
2.4.1. Plazmos procedūros
Visose vietose buvo laikomasi to paties protokolo: venų punkcijai, kraujo tvarkymui, plazmos atskyrimui, alikvotinėms dalims ir laikymui –80 ◦C temperatūroje. Tas pats flebotomijos ir mėginio protokolas buvo išplatintas raštu visoms vietoms ir įtrauktas badavimas prieš kraujo paėmimą ryte. Visi analizuoti mėginiai buvo pradiniai kraujo mėginiai, paimti prieš intervencinį gydymą. Šiame tyrime naudojami mėginiai anksčiau nebuvo atšildyti ir vizualiai apžiūrint juose nebuvo hemolizės.
2.4.2. Western Blot tyrimas
Šiame tyrime Western blot analizė buvo naudojama autoantikūnams prieš specifinius baltymus nustatyti GWI atvejų plazmos mėginyje ir sveikiems bei simptominiams kontroliniams asmenims pagal lytį. Šis tyrimas leido nustatyti autoantikūnus ir susijusias antigeno izoformas. Kaip aprašyta anksčiau, kiekvienas plazmos mėginys buvo analizuojamas trimis egzemplioriais [19]. Visi baltymai buvo įkeliami 10 ng / juostoje, išskyrus IgG, kuris buvo įkeltas kaip 100 ng / juostoje. Baltymai buvo denatūruoti ir atlikti elektroforezė naudojant SDS-PAGE (gradientas nuo 4 iki 20 procentų), įsigytą iš Invitrogen (Carlsbad, CA, JAV). Kiekvienam serumo mėginiui buvo naudojamas vienas gelis. Baltymai buvo perkelti į polivinilidenfluorido (PVDF) membranas (Amersham). Nespecifinės surišimo vietos buvo užblokuotos Tris-buferiniu SalineTween (TBST) (40 mM Tris (pH 7,6), 300 mM NaCl ir 0,1 proc. Tween 20), turinčiu 5 procentus neriebaus pieno miltelių, 1 valandą 22 °C temperatūroje. Membranos buvo inkubuojamos su serumo mėginiais 1:100 praskiedimu TBST su 3 procentų neriebaus pieno milteliais per naktį 4 ◦C temperatūroje. Po penkių plovimų TBST, membranos buvo inkubuojamos su 1:2000 praskiedimu ožkos anti-žmogaus IgG, konjuguoto su krienų peroksidaze (Amersham). Membranos buvo sukurtos naudojant sustiprintą chemiliuminescenciją, naudojant gamintojo protokolą (Amersham) ir Typhoon 8600 kintamo modelio įrašymo įrenginį (GE Lifesciences, Marlborough, MA, JAV). Signalo intensyvumas buvo kiekybiškai įvertintas naudojant Bio-Rad vaizdo analizės programinės įrangos 4.5 versiją (Hercules, CA, JAV). Visi testai buvo atlikti su tyrėjais, kurie buvo apakinti nuo atvejų kontrolės ir mėginių lyties statuso.
2.4.3. Plazmos autoantikūnų specifiškumas
Anksčiau mes tikrinome plazmos ir serumo autoantikūnų specifiškumą, atlikdami peptidų/antigenų konkurencijos tyrimą, kurio metu serumas ir plazma buvo papildyti tiksliniu baltymu arba peptidu [34]. Atsitiktinių sveikų kontrolinių grupių serumas buvo sumaišytas su tau, MAP2 arba MBP arba be jų. Baltymų mišinys buvo centrifuguojamas 15, 000 aps./min., kad būtų išeikvoti visi imuniniai kompleksai. Tada supernatantai buvo atsargiai pašalinami ir naudojami Western blot tyrime. Autoantikūnų prieš visus ištirtus baltymus specifiškumas buvo patvirtintas tolesnio tyrimo metu [35].
2.5. Statistika
Sujungti duomenys pateikiami kaip tęstinių kintamųjų vidurkis ± SD, o kiekvienos kategorijos dalyvių skaičius ir procentas – kategoriškiems kintamiesiems. Tiriamųjų demografinės vertės buvo palygintos su kontrolinėmis grupėmis, taikant Stjudenso t-testą tolydžio ir chi kvadrato kategoriškiems kintamiesiems. GWI vyrų ir moterų autoantikūnų vidutinės vertės buvo palygintos naudojant kovariacijos analizę (ANCOVA), koreguojant amžių ir rasę. Rasė buvo naudojama dichotomiškai (kaukazo ar ne). Tada vidutinės GWI moterų vertės buvo palygintos su GW sveikomis moterimis ir pakartotos GWI vyrams ir GW sveikiems vyrams. Galiausiai, vidutinės GWI moterų reikšmės buvo palygintos su kombinuotomis 3 kontrolinėmis grupėmis (GW kontrolė, IBS, ME/CFS), naudojant ANCOVA, koreguojant amžių ir rasę; vėliau ši analizė buvo pakartota vyrams. Dvipusė p reikšmė < 0,05="" buvo="" priimta="" kaip="" statistiškai="" reikšminga="" visoms="" analizėms,="" o="" analizės="" nebuvo="" koreguotos="" atliekant="" kelis="" palyginimus.="" analizės="" buvo="" atliktos="" naudojant="" sas="" 9.4="" versiją="" (sas="" institute="" inc.="" 2013.="" cary,="" nc,="">
cistanche tubulosa ekstrakto nauda
2.6. Skaičiavimai
Atvejų ir kontrolinių mėginių optinio tankio matavimas buvo padalintas iš serumo IgG koncentracijos; ši kiekvieno tiriamojo vertė buvo normalizuota iki kontrolinės grupės ir išreikšta kaip pokytis nuo sveikų kontrolinių grupių. Todėl rezultatai išreiškiami kaip vidutinės trigubos savavališkų optinio tankio vienetų tyrimo vertės, normalizuotos pagal IgG optinį tankį, palyginti su sveikomis kontrolėmis.
2.7. CNS autoantikūnų indeksas (CAI)
Šis indeksas nustato bendrą neurodegeneracinę individo būklę pagal autoantikūnų kiekį plazmoje. Jis apskaičiuojamas sudedant visas kiekvieno nervinio baltymo autoantikūnų reikšmes ir padalijus sumą iš panaudotų autoantikūnų skaičiaus. Galiausiai, vertė padauginama iš 10, kad būtų gautas lengvas CAI balas, kaip anksčiau buvo pranešta pagal ankstesnį pavadinimą neurodegeneracijos indeksas [19].
3. Rezultatai
3.1. Dalyvių demografija
Tyrimo imtyje iš viso buvo 171 veteranas, sergantis GWI (137 vyrai, 34 moterys), iš viso 56 GW sveikų vyrų ir 4 GW moterų veteranų sveikų kontrolinių grupių, iš viso 3 vyrai ir 32 moterys, sergančios IBS, ir iš viso 5 vyrai ir 45 moterys CFS simptominė kontrolė (1 lentelė). Kai kurios grupės (vyrų GWI ir moterų GWI ir GWI ir visos kombinuotos kontrolės grupės) labai skyrėsi pagal amžių ir rasę (kaukazo ar ne), todėl visos tolimesnės analizės buvo kontroliuojamos šiems demografiniams kintamiesiems.
Šiame tyrime pateikiami mūsų naujai sukurtų plazmos neurodegeneracinių biomarkerių naudojimo rezultatai, siekiant atskirti vyrus nuo moterų aptarnaujančio personalo, kuris tarnavo 1990–1991 m. GW ir kuriems pasireiškė GWI simptomai arba išliko sveiki. Be to, buvo atliktos analizės, siekiant nustatyti skirtumus tarp moterų, sergančių GWI ir GW moterų, o vėliau - kombinuotos moterų kontrolinės grupės (sveiki GW veteranai, IBS, ME / CFS) ir tarp vyrų, sergančių GWI ir GW sveikais vyrais, o vėliau su kombinuotais GW. kontrolinė vyrų grupė. 10 cirkuliuojančių autoantikūnų prieš nervinius baltymus buvo analizuojami vyrų ir moterų veteranų, sergančių GWI, sveikų GW vyrų ir moterų bei simptominių vyrų ir moterų, sergančių CFS ir IBS, plazmoje, kurie buvo naudojami kaip kontrolė.
3.2. Lyties poveikis autoantikūnų lygiui prieš plazmos nervinius baltymus
3.2.1. Autoantikūnų rezultatai, analizuoti pagal lytį GWI atvejams ir tik sveikiems GW
Šiame tyrime buvo paimtas 171 plazmos mėginys iš veteranų, sergančių GWI, įskaitant 137 (80,2 proc.) vyrus (vidutinis amžius 49{5}m.) ir 34 moteris (19,9 proc.) (vidutinis amžius 46,9 metų) (1 lentelė). ). Vyrų ir moterų autoantikūnų plazmoje skirtumai GWI grupėse buvo tokie, kad vyrų, sergančių GWI, tubulino ir MAG koncentracija buvo žymiai didesnė, palyginti su moterimis veteranėmis, sergančiomis GWI (2 lentelė, 2 pav.). Nebuvo antikūnų, kuriuose moterys turėtų didesnes priemones nei vyrai. Taip pat palyginome 56 GW sveikus vyrus (vidutinis amžius 50,5 metų) su 4 GW sveikomis moterimis (vidutinis amžius 56,5 metų). Nors mums trūko statistinės galios, jokių reikšmingų skirtumų tarp sveikų GW vyrų ir moterų autoantikūnų nebuvo nustatyta (duomenys nerodomi).
3.2.2. Autoantikūnų rezultatai vyrų veteranų, sergančių GWI, plazmoje, palyginti su sveikais veteranais vyrais, o paskui - moterimis, sergančiomis GWI, palyginti su sveikomis veteranėmis
Antrojoje analizėje buvo lyginami veteranai vyrai su GWI (N=137) su GW sveikais vyrais (N=56) ir GWI moterys (N=34) su GW sveikomis moterimis (N=4 ). Palyginti su sveikais vyrais, 9 iš 10 autoantikūnų, išskyrus S100B, GWI vyrų autoantikūnų vertės buvo žymiai didesnės. Palyginti su sveikomis moterimis, GWI moterų autoantikūnų vertės buvo žymiai didesnės 2 iš 10 autoantikūnų, įskaitant GFAP ir tubuliną (3 lentelė).
3.2.3. Autoantikūnų rezultatai vyrų GWI veteranų ir visų vyrų kontrolinių grupių bei moterų GWI veteranų ir visų moterų kontrolinių grupių plazmoje
Trečiojoje analizėje buvo lyginami veteranai vyrai su GWI (n {0}}) ir derinami IBS, ME/CFS ir sveikų kontrolinių GW veteranų patinai (n=64) ir moterys veteranai su GWI (n=34) ir kombinuotos IBS, ME/CFS ir sveikatos kontrolės GW veteranų patelės (n=81) (4 lentelė). Lyginant su visų vyrų kontroline grupe, vyrų, sergančių GWI, vidutinis 9 iš 10 autoantikūnų prieš nervinius baltymus (tubulinas, tau, MAP-2, MBP, lygis, p < 0,01="" nfp,="" mag,="" camkii,="" -syn="" ir="" gfap).="" s100b="" reikšmingo="" skirtumo="" nepastebėta.="" moterų="" veteranų,="" sergančių="" gwi,="" vidutinis="" 8="" iš="" 10="" autoantikūnų="" lygis="" buvo="" reikšmingai="" padidėjęs="" (p="">< 0,01),="" palyginti="" su="" kombinuota="" moterų="" kontroline="" grupe="" (ibs,="" me/cfs,="" sveikos="" kontrolinės="" gw="" veteranės),="" įskaitant="" tubuliną,="" tau,="" map{17}="" },="" mbp,="" mag,="" nfp,="" camkii="" ir="" -syn="" (4="">
3.2.4. CAI vertės pagal lytį vyrams ir moterims GWI atvejai, palyginti su vyrų ir moterų kontrole
Kai visi autoantikūnai buvo sujungti į CAI balą, vyrų, sergančių GWI, visų kombinuotų autoantikūnų vertės buvo didžiausios, kaip rodo CAI balas 41,1, o moterų, turinčių GWI, CAI balas buvo 32,4. Šios vertės statistiškai reikšmingai skyrėsi pagal ANCOVA, atsižvelgiant į amžių ir rasę (p=0.007). GW kontrolinių vyrų CAI balo vidurkis buvo 21,4, tai buvo statistiškai mažesnis nei GWI vyrų (p < 0.0001)="" (3="" pav.).="" gw="" kontrolinių="" moterų="" cai="" balo="" vidurkis="" buvo="" 12,0,="" o="" tai="" statistiškai="" buvo="" mažesnis="" nei="" gwi="" moterų="" (p="">< 0,021).="" kombinuotos="" vyrų="" kontrolinės="" grupės="" vidutinis="" cai="" buvo="" 21,5,="" o="" tai="" buvo="" statistiškai="" reikšmingai="" mažesnis="" nei="" gwi="" vyrų="" grupės="" (p="">< 0,0001).="" be="" to,="" kombinuotos="" moterų="" kontrolinės="" grupės="" vidutinis="" cai="" buvo="" 18,7,="" o="" tai="" taip="" pat="" buvo="" žymiai="" mažesnis="" nei="" gwi="" moterų="" grupėje="" (p="">< 0,0001).="" šiame="" tyrime="" tiek="" vyrų,="" tiek="" moterų,="" sergančių="" gwi,="" rezultatai="" parodė,="" kad="" jų="" cai="" vertės="" buvo="" didesnės="" nei="" 90="">
4. Diskusija
Šis tyrimas, naudojant mūsų anksčiau patvirtintus plazmos CNS autoantikūnų biomarkerius, rodo, kad buvo skirtumas tarp vyrų ir moterų veteranų, sergančių GWI. ir oligodendrocitų funkcijos (2 pav.). Sujungus visus autoantikūnus į CNS autoantikūnų neurodegeneracinį indeksą (CAI), reikšmingas
buvo pastebėtas skirtumas tarp vyrų, sergančių GWI, ir moterų, sergančių GWI, todėl vyrai, sergantys GWI, turėjo daugiau bendros autoantikūnų baltymų naštos ir žymiai didesnę CAI vertę. Mūsų antrasis analizės rinkinys palygino veteranus, turinčius GWI, su sveikais GW vyrais ir pakartojo moterų veteranų, turinčių GWI, analizę, palyginti su sveikomis GW moterimis. Kitose mūsų analizėse vyrai veteranai, sergantys GWI, buvo lyginami su visų vyrų kontrolėmis iš ankstesnio tyrimo (sveiki GW veteranai, ne veteranai, sergantys IBS arba ME/CFS) [19]. Tada atlikome tas pačias analizes, lygindami moteris veteranes, turinčias GWI, su kombinuota visų moterų kontroline grupe (ne veteranės, sergančios IBS ir ME / CFS). Rezultatai parodė, kad vyrų, sergančių GWI, autoantikūnų kiekis buvo žymiai didesnis 9 iš 10 autoantikūnų, palyginti su sveikais GW veteranais vyrais arba kombinuota vyrų kontroline grupe.
Moterys, turinčios GWI, parodė žymiai didesnes 2 iš 10 autoantikūnų vertes, palyginti su sveikomis GW veteranėmis ir 8 iš 10 autoantikūnų, palyginti su jų atitinkama kombinuota moterų kontroline grupe (neveteranės, sergančios IBS ir ME/CFS). CAI analizės, lyginančios GWI vyrus su kontroline vyrų grupe ir GWI moteris su atitinkama kontroline grupe, taip pat parodė žymiai didesnes GWI vyrų ir moterų vertes, dvigubai didesnes, palyginti su atitinkamomis kontrolinėmis grupėmis. Šie rezultatai papildo mūsų ankstesnes išvadas, kad naudojant 30 ar daugiau CAI balo ribą būtų galima atskirti GWI ir kitus lėtinius sutrikimus. Šie rezultatai rodo, kad ši riba atitinka tiek vyrų, tiek moterų veteranus, turinčius GWI. Nors vyrų ir moterų veteranai, turintys GWI, turėjo didesnį autoantikūnų kiekį nei jų atitinkamos kontrolinės grupės, jie skyrėsi tik dviem CNS autoantikūnų baltymais. Tačiau bendras bendras CAI balas buvo žymiai didesnis vyrams, sergantiems GWI. Du labai skirtingi baltymai apėmė tubuliną ir MAG, kurie yra susiję su aksonų ir oligodendrocitų veikimu, kurie buvo susiję su lengvų trauminių smegenų sužalojimų (mTBI) istorija ir cheminio ginklo poveikiu. Šie rezultatai atitinka mūsų ankstesnius tyrimus, rodančius padidėjusį mTBI ir cheminio ginklo poveikį karo metu, ypač vyrų veteranų, turinčių GWI [30, 36, 37].
Tiesą sakant, ši daugkartinė hipotezė rodo, kad tie, kurie turi tiek mTBI, tiek cheminio ginklo poveikį, praneštų apie daugiau lėtinių sveikatos simptomų, kurie gali būti susiję su šiais aksoniniais ir su mielinu susijusiais patobiologiniais žymenimis. Atitinkamai Carney ir kt. palygino GW vyrų ir moterų veteranų kovinę patirtį, profesines ir kitas su tarnyba susijusias ekspozicijas ir sveikatos priežiūros naudojimą ir pranešė apie panašią karinę patirtį, tačiau vyrai veteranai dažniau dalyvauja su kova susijusioje veikloje. Tačiau reikšmingų lyčių skirtumų, susijusių su tirpiklių / naftos chemijos produktų, infekcinių ligų, neurotoksinų, karščio streso, traumų ar radiacijos poveikiu, nenustatyta [38]. Be to, moterų veteranės, turinčios GWI, skyrėsi nuo sveikų GW moterų kontrolės dviem žymenimis, įskaitant glijos žymenį (GFAP) ir neuronų citoskeleto žymenį (tubuliną). Šie rezultatai rodo, kad moterys, sergančios GWI, turi daugiau neuronų citoskeleto ir neurouždegiminių pokyčių, palyginti su sveikomis GW kontrolėmis arba moterimis, sergančiomis IBS arba ME / CFS. Vyrų veteranai, sergantys GWI, skyrėsi nuo GW sveikų vyrų, kurių visų autoantikūnų vertės buvo didesnės, išskyrus ūminį glialinį BBB žymenį S100B ir CAI vertę, kuri buvo dvigubai didesnė nei kontrolinių.
Kai moterys, sergančios GWI, buvo palygintos su kombinuota kontroline grupe, jos parodė didesnį autoantikūnų kiekį ant visų žymenų, išskyrus glialinius žymenis GFAP ir S100B. Vėlgi, jų CAI vertė buvo beveik dvigubai didesnė nei kombinuotų kontrolinių grupių. Panašiai kaip ir ankstesnėje analizėje, vyrai veteranai, turintys GWI, nesiskyrė nuo atitinkamų glijos aktyvacijos ir ūminio BBB žymens S100B kontrolės. Tai rodo, kad vyrų GWI veteranai gali turėti daugiau lėtinės glijos aktyvacijos, neuronų pažeidimo ir neurouždegimo nei jų kontroliniai sveiki ir simptominiai kolegos su IBS ir ME/CFS, nes S100B yra esamo BBB sutrikimo žymuo, o GFAP yra esamo neurouždegimo žymuo. [39,40]. Taip yra todėl, kad GFAP išskiria aktyvuoti astrocitai, o tai sukelia neurouždegimą [41–43]. Kalbant apie mūsų išvadų įtraukimą į platesnę GWI tyrimų sritį, susijusią su lyčių skirtumais, buvo įrodyta, kad skiriasi imuninės uždegimo žymenys ir bendras sveikatos simptomų dažnis tarp GW veteranų vyrų ir moterų [5, 8, 13 ,44–46]. Dabartinis tyrimas papildo literatūrą tuo, kad vyrų GW veteranų bendras autoantikūnų kiekis yra didesnis (vertinamas CAI santykiu), o išvados atitinka vyrų ir moterų autoantikūnų padidėjimą panašiu laipsniu, bet mažesniu. autoantikūnų padidėjimas moterims, susijęs su didesniu simptomų našta. Šie rezultatai rodo, kad reikia toliau tirti CAI 30 jautrumą tiek vyrams, tiek moterims veteranams, sergantiems GWI. Autoantikūnai prieš neuroninius baltymus yra ne tik kraujo biomarkeriai, bet ir neurodegeneracijos požymiai ir gali paaiškinti smegenų ligų bei senėjimo poveikio mechanizmus [26,47].
cistanche tubulosa ekstrakto privalumai
Šiuo metu vieninteliai nuoseklūs GWI rizikos veiksniai yra cheminis poveikis ir mTBI istorija [30, 36, 37, 48–51]. Šios cheminės medžiagos apima piridostigmino bromidą, pesticidus, įskaitant insekticidus permetriną ir lindaną, taip pat vabzdžių repelentą, DEET (N, N-dietil-m-toluamidą), organinius fosfatus (OP) insekticidus ir nervines dujas, zariną ir ciklosariną, kurie dabar yra žinoma, kad CNS neigiamai veikia nereikšmingas arba kombinuotas dozes [3,14,15,48,51–58]. Mechanizmų, kuriais OP junginiai sukelia neurodegeneraciją, tyrimai parodė, kad OP padidina kalcio-kalmodulino kinazės II (CaMKII), sukeliančios nervinių baltymų hiperfosforilinimą, aktyvumą ir ekspresiją, dėl kurios jie agreguojasi ir sulėtėja aksonų transportas, dėl kurio miršta neuronų ląstelės. [51,59–62]. Su tuo sutinkame, mūsų ankstesnė išvada, kad oro linijų įgulos, kurios buvo veikiamos OP, sukūrė autoimuninius antikūnus prieš nervinius baltymus [34]. Padidėjęs autoantikūnų prieš neuronų baltymus, pvz., Tau, NFP, MAG, MBP ir GFAP, kiekis atitinka smegenų vaizdavimo tyrimą kitoje oro linijų įgulų grupėje, kuri parodė sumažėjusią smegenų baltosios medžiagos mikrostruktūrą ir smegenų perfuziją, o tai gali būti galimos pažinimo sutrikimų ir nuotaikos trūkumas, apie kurį pranešė orlaivių įgulos [63]. Šios išvados reikšmė yra ta, kad GFAP yra astrocitų aktyvacijos žymuo, o astrocitai gali tiesiogiai sąveikauti ir apriboti smegenų kraujagysles, įskaitant kapiliarus, kurie yra susiję su smegenų perfuzija ir neuro uždegimu. GW veteranų skundai dėl sveikatos simptomų atitinka pasekmes po pesticidų, tokių kaip organofosfatai, piretroidai ir DEET, poveikio [51, 64, 65].
Padidėjęs autoantikūnų prieš neurofilamentą, tau, tubuliną ir mielino pagrindinius baltymus, kurie yra mielino ir neuronų citoskeleto sutrikimų, įskaitant mikrotubulų nestabilumą, aksonų degeneraciją ir pakitusį aksonų transportavimą, biomarkeriai, buvo rasta daugelyje ląstelių ir gyvūnų tyrimų su toksinių medžiagų sukeltų modelių. GWI [66–74]. Mūsų rezultatai atitinka ankstesnes ataskaitas, rodančias padidėjusį įvairių autoantikūnų kiekį mažesniame, o vėliau didesniame GW veteranų kraujo mėginių tyrime [16, 19, 75–78]. Mūsų žiniomis, tai yra pirmasis tyrimas, skirtas įvertinti šių autoantikūnų lytinį poveikį veteranams, sergantiems GWI, palyginti su sveikomis ir simptominėmis palyginimo grupėmis. Apibendrinant galima teigti, kad šio tyrimo dėl lyties įtakos kraujo biožymenims rezultatai parodė, kad tiek vyrų, tiek moterų GW veteranų autoantikūnų lygis buvo žymiai didesnis, palyginti su kontrolinėmis grupėmis [19]. Kai buvo lyčių skirtumas, vyrų veteranai, turintys GWI, pasižymėjo didesniu autoantikūnų kiekiu ir bendru CAI balu nei moterų veteranų, sergančių GWI. Tai atitinka situaciją karo teatre, kad nors vyrai ir moterys turėjo panašią karinę patirtį, vyrai dažniau dalyvavo kovose ir turėjo didesnį mTBI rodiklį [30,36–38]. Tai nereiškia, kad moterys veteranės neturi padidėjusio kitų šio daugiafaktorinio sutrikimo simptomų, bet veikiau tai, kad vyrų veteranų CNS autoantikūnų skirtumai yra didesni nei moterų veteranų, kaip rodo didesnės bendros CAI vertės.
Apribojimai
Kaip ir dauguma tyrimų, mūsų tyrimas turėjo apribojimų. Kai kuriose analizėse turėjome mažus grupių dydžius, kurie sumažino mūsų galią pamatyti skirtumus tarp grupių. Tai ypač pasakytina apie moterų palyginimus. Kadangi pagrindinis šio tyrimo tikslas buvo įvertinti GWI ir simptomines kontrolines grupes, palyginimui neturėjome ne veteranų sveikos kontrolinės grupės, kuri galėjo suteikti daugiau aiškumo rezultatams, jei būtų įtraukta ta grupė. Šiame tyrime naudojome Kanzaso GWI kriterijus, kurie turėjo atmesti žinomus sutrikimų atvejus, įskaitant Alzheimerio ligą (AD), Parkinsono ligą (PD) ir kitas lėtines ligas, kurios galėjo lemti jų lėtinius simptomus [27]. Šiame tyrime mes parodėme ryšius tarp autoantikūnų, ypač GWI veteranų, palyginti su sveikomis ir simptominėmis kontrolėmis, besiskiriančiomis pagal lytį. Tačiau laiko ryšys tarp šių sąlygų ir autoantikūnų gamybos lieka neaiškus. Reikia daugiau tyrimų, siekiant nustatyti, ar tai yra kraujo CNS baltymai, gauti prieš 30 metų, ar vyksta CNS pokyčiai, sukeliantys šiuos autoantikūnų baltymus. Kiti didesni tyrimai su moterimis veteranėmis taip pat padėtų toliau patvirtinti patobiologinį GWI poveikį moterims veteranėms. Pagrindinis mūsų tyrimo pranašumas yra tas, kad jis atstovauja tiek sveikoms, tiek simptominėms GW veteranų grupėms, taip pat simptominėms ne veteranų kontrolėms su ME / CFS arba IBS. Tai rodo, kad tiek vyrai, tiek moterys veteranai, sergantys GWI, skiriasi ne tik nuo sveikų GW veteranų kontrolės, bet ir turi daugiau CNS skirtumų nei kitos vyrų ir moterų grupės, sergančios lėtinėmis kelių simptomų ligomis. Be to, CNS autoantikūnų analizė buvo atlikta su laboratorijos personalu, apakusiu visų dalyvių atvejo būklę.
5. Išvados
Šiemet sukanka 30 metų nuo 1990–1991 m. Persijos įlankos karo. Didžiąją šio laiko dalį trūko diagnostinių priemonių tiksliai diagnozuoti sutrikimą, o tai trukdė ir tiksliai diagnozuoti, ir veteranams labai reikalingą gydymą. Mūsų laboratorija viena iš pirmųjų pasiūlė ir dokumentavo, kad GWI yra susijęs su cheminių medžiagų poveikiu karo metu ir kad šios apšvitos neigiamai paveikė CNS. Be to, mes dokumentavome autoantikūnų skirtumus tarp GWI ir GWhealthy ir simptominės kontrolės. Šiame tyrime dokumentuojama, kad šiose grupėse yra lyties poveikis, nes vyrai ir moterys, kurių GWI rodo didesnį autoantikūnų kiekį nei jų atitinkamos kontrolinės grupės, ir vyrai veteranai, turintys GWI, rodo didžiausią autoantikūnų naštą. Po tolesnio patvirtinimo tikimės, kad mūsų naujai sukurtas CNS autoantikūnų neurodegeneracijos indekso (CAI) suvestinio balo ribinis dydis yra 30 ar daugiau, galima sukurti objektyvius diagnostinius GWI žymenis ir palyginti gydymo veiksmingumą tiek vyrams, tiek moterims GW veteranams.
Tai mūsų produktas nuo nuovargio! Norėdami gauti daugiau informacijos, spustelėkite paveikslėlį!
Nuorodos
1. Racgwi, R. Persijos įlankos karo ligos ir Persijos įlankos karo veteranų sveikata: tyrimų rekomendacijos; JAV vyriausybės spausdinimo biuras: Vašingtonas, DC, JAV, 2008 m.
2. Racgwi, R. Persijos įlankos karo liga ir Persijos įlankos karo veteranų sveikata: tyrimų atnaujinimas ir rekomendacijos, 2009–2013 m.; JAV vyriausybės spausdinimo biuras: Vašingtonas, DC, JAV, 2014 m.
3. Balta, RF; Steele, L.; O'Callaghan, JP; Salivanas, K.; Binnsas, JH; Golomb, BA; Bloom, FE; Bunkeris, JA; Crawford, F.; Graves, JC; ir kt. Naujausi Persijos įlankos karo ligų ir kitų 1991 m. Persijos įlankos karo veteranų sveikatos problemų tyrimai: toksinių medžiagų poveikio dislokavimo metu. Cortex 2016, 74, 449–475. [CrossRef] [PubMed]
4. Salivanas, K.; Krengelis, M.; Hebojanas, V.; Šildrotas, S.; Wilsonas, CC; Iobst, S.; Klimas, N.; Coughlin, SS paplitimas ir simptomų modeliai tarp moterų veteranų 1991 m. Persijos įlankos karo eroje: po 25 metų. J. Moterų sveikata, 2020, 29, 819–826. [CrossRef] [PubMed]
5. Hebojanas, V.; Krengelis, M.; Salivanas, K.; Iobst, S.; Klimas, N.; Wilsonas, CC; Coughlin, SS Lyties skirtumai sergant Persijos įlankos karo ligomis: CDC oro pajėgų tyrimo duomenų pakartotinė analizė naudojant CDC ir modifikuotas Kanzaso atvejų apibrėžimus. J. Užimti. Aplinka. Med. 2019, 61, 610–616. [CrossRef] [PubMed]
6. Coughlin, SS; Hebojanas, V.; Salivanas, K.; Krengelis, M.; Wilsonas, CC; Iobst, S.; Klimas, N. Širdies ir kraujagyslių ligos tarp moterų veteranų 1991 m. Persijos įlankos karo eros. J. Aplinka. Sveikatos Sci. 2019, 5, 24–25. [CrossRef] [PubMed]
7. Coughlin, SS; Krengelis, M.; Salivanas, K.; Pierce, PF; Hebojanas, V.; Wilson, CC Persijos įlankos karo moterų veteranų sveikatos epidemiologinių tyrimų apžvalga. J. Aplinka. Sveikatos Sci. 2017, 3. [CrossRef] [PubMed]
8. Zundelis, CG; Krengelis, MH; Herenas, T.; Taip, MK; Grasso, CM; Janulewicz Lloyd, PA; Coughlin, SS; Sullivan, K. Lėtinių medicininių būklių rodikliai 1991 m. Persijos įlankos karo veteranai, palyginti su bendra populiacija. Tarpt. J. Aplinka. Res. Visuomenės sveikata, 2019, 16, 949. [CrossRef] [PubMed]
9. Pierce, PF Persijos įlankos karo veteranų moterų sveikatos stebėjimas. Federalinis slaugos tarnybos apdovanojimas. Mil. Med. 2005, 170, 349–354. [CrossRef]
10. Pierce, PF; Antonakos, C.; Deroba, BA Sveikatos priežiūros naudojimas ir pasitenkinimas dėl lyties sveikatos problemų tarp karių. Mil. Med. 1999, 164, 98–102. [CrossRef]
11. Wolfe, J.; Proctor, SP; Eriksonas, didžėjus; Hu, H. Daugiasimptominės ligos rizikos veiksniai JAV kariuomenės Persijos įlankos karo veteranams. J. Užimti. Aplinka. Med. 2002, 44, 271–281. [CrossRef]
12. Steele, L.; Sastrė, A.; Jurkovičius, MM; Cook, MR Sudėtingi Persijos įlankos karo ligos etiologijos veiksniai: karo ekspozicija ir rizikos veiksniai veteranų pogrupiuose. Aplinka. Sveikatos perspektyva. 2012, 120, 112–118. [CrossRef]
13. Dursa, EK; Bartas, SK; Porteris, BW; Schneiderman, AI sveikatos būklė moterų ir vyrų Persijos įlankos karo ir Persijos įlankos eros veteranų: populiacija pagrįstas tyrimas. Moterų sveikatos klausimai 2019 m., 29, S39–S46. [CrossRef] [PubMed]
14. Abou-Donia, MB; Vilmartas, KR; Abdel-Rahmanas, AA; Jensenas, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL Padidėjęs neurotoksiškumas po piridostigmino bromido, DEET ir chlorpirifoso poveikio. Fundam. Appl. Toksikolis. 1996, 34, 201–222. [CrossRef] [PubMed]
15. Abou-Donia, MB; Vilmartas, KR; Jensenas, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL Neurotoksiškumas, atsirandantis dėl piridostigmino bromido, deeto ir permetrino poveikio: Persijos įlankos karo cheminių medžiagų poveikio pasekmės. J. Toxicol. Aplinka. Sveikata 1996, 48, 35–56. [CrossRef] [PubMed]
16. Abou-Donia, MB; Conboy, LA; Kokkotou, E.; Jacobson, E.; Elmasry, EM; Elkafrawy, P.; Neely, M.; Bosas, CRD; Sullivan, K. Naujų centrinės nervų sistemos biomarkerių patikra veteranams, sergantiems Persijos įlankos karo liga. Neurotoksikolis. Teratol. 2017, 61, 36–46. [CrossRef]
17. Bowyer, JF; Šarkaras, S.; Burksas, SM; Hess, JN; Tolani, S.; O'Callaghan, JP; Hanig, JP Microglial aktyvacija ir atsakas į kraujagysles, atsirandančias dėl ūmaus LPS poveikio. Neurotoksikologija, 2020, 77, 181–192. [CrossRef]
18. Abdel-Rahmanas, A.; Shetty, AK; Abou-Donia, MB Kraujo-smegenų barjero sutrikimas ir neuronų ląstelių mirtis cingulinėje žievėje, krumplyne, talamoje ir pagumburyje Persijos įlankos karo sindromo žiurkės modelyje. Neurobiol. Dis. 2002, 10, 306–326. [CrossRef]
19. Abou-Donia, MB; Lapadula, ES; Krengelis, MH; Quinn, E.; LeClair, J.; Massaro, J.; Conboy, LA; Kokkotou, E.; Abreu, M.; Klimas, NG; ir kt. Centrinės nervų sistemos baltymų plazmos autoantikūnų naudojimas siekiant atskirti Persijos įlankos karo liga sergančius veteranus nuo sveikų ir simptominių kontrolės priemonių. Brain Sci. 2020, 10, 610. [CrossRef]
20. Lee, G.; Cowan, N.; Kirschner, M. Tau baltymo iš pelių smegenų pirminė struktūra ir heterogeniškumas. Mokslas 1988, 239, 285–288. [CrossRef]
21. Tagliaferro, P.; Ramosas, AJ; Onaivi, ES; Evrardas, SG; Lujilde, J.; Brusco, A. Neuronų citoskeletas ir sinapsinis tankis pakinta po ilgalaikio gydymo kanabinoidų receptorių agonistu WIN 55, 212-2. Brain Res. 2006, 1085, 163–176. [CrossRef]
22. Laferrière, NB; MacRae, TH; Brown, DL Tubulino sintezė ir surinkimas diferencijuojamuose neuronuose. Biochem. Cell Biol. 1997, 75, 103–117. [CrossRef]
23. Hoshi, M.; Akiyama, T.; Shinohara, Y.; Miyata, Y.; Ogawara, H.; Nishida, E.; Sakai, H. Protein-kinas-C katalizuojamas su mikrotubuliais susieto baltymo 2 mikrotubulius surišančio domeno fosforilinimas slopina jo gebėjimą sukelti tubulino polimerizaciją. Euras. J. Biochem. 1988, 174, 225–230. [CrossRef] [PubMed]
24. Jauch, EK; Lindsell, C.; Broderickas, J.; Faganas, SC; Tilley, BC; Levine, SR Serijinių biocheminių žymenų su ūminiu išeminiu insultu asociacija: Nacionalinis neurologinių sutrikimų institutas ir insulto rekombinantinio audinio plazminogeno aktyvatoriaus insulto tyrimas. Insultas 2006, 37, 2508–2513. [CrossRef] [PubMed]
25. Kövesdi, E.; Lückl, J.; Bukovics, P.; Farkas, O.; Pál, J.; Czeiter, E.; Szellár, D.; Dóczi, T.; Komoly, S.; Büki, A. Atnaujinimas apie baltymų biologinius žymenis trauminio smegenų pažeidimo atveju, pabrėžiant klinikinį naudojimą suaugusiems ir vaikams. Acta Neurochiras. 2010, 152, 1–17. [CrossRef] [PubMed]
26. Mayne, K.; Balta, JA; McMurran, CE; Rivera, FJ; de la Fuente, AG Senėjimas ir neurodegeneracinės ligos: ar prisitaikanti imuninė sistema yra draugas ar priešas? Priekyje. Senėjimo neurozės. 2020, 12, 572090. [CrossRef] [PubMed]
27. Steele, L. Persijos įlankos karo ligų paplitimas ir modeliai Kanzaso veteranuose: simptomų susiejimas su asmens ypatybėmis, vieta ir karinės tarnybos laikas. Esu. J. Epidemiol. 2000, 152, 992–1002. [CrossRef] [PubMed]
28. Fukuda, K.; Štrausas, SE; Hickie, I.; Sharpe'as, MC; Dobinsas, JG; Komaroff, A. Lėtinio nuovargio sindromas: išsamus požiūris į jo apibrėžimą ir tyrimą. Tarptautinė lėtinio nuovargio sindromo tyrimo grupė. Ann. Stažuotojas. Med. 1994, 121, 953–959. [CrossRef]
29. Longstreth, GF; Thompsonas, WG; Chey, WD; Houghton, LA; Mearin, F.; Spiller, RC Funkciniai žarnyno sutrikimai. Gastroenterologija 2006, 130, 1480–1491. [CrossRef]
30. Janulevičius, P.; Krengelis, M.; Quinn, E.; Herenas, T.; Toomey, R.; Kiliany, R.; Zundelis, C.; Ajama, J.; O'Callaghan, J.; Steele, L.; ir kt. Persijos įlankos karo ligos kelių smūgių hipotezė: cheminio / biologinio ginklo poveikis ir lengvas trauminis smegenų sužalojimas. Brain Sci. 2018, 8, 198. [CrossRef]
31. Janulevičius, PA; Setas, RK; Carlson, JM; Ajama, J.; Quinn, E.; Herenas, T.; Klimas, N.; Lasley, SM; Horneris, RD; Salivanas, K.; ir kt. Žarnyno mikrobiomas Persijos įlankos karo veteranuose: preliminari ataskaita. Tarpt. J. Aplinka. Res. Visuomenės sveikata, 2019, 16, 751. [CrossRef]
32. Conboy, L.; Šv. Jonas, M.; Schnyer, R. Akupunktūros veiksmingumas gydant Persijos įlankos karo ligą. Contemp Clin. Bandymai 2012, 33, 557–562. [CrossRef]
33. Conboy, L.; Gerkė, T.; Hsu, KY; Šv. Jonas, M.; Goldstein, M.; Schnyer, R. Individualizuotų akupunktūros protokolų veiksmingumas gydant Persijos įlankos karo ligas: pragmatiškas atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. PLoS ONE 2016, 11, e0149161. [CrossRef]
34. Abou-Donia, MB; Abou-Donia, MM; Elmasry, EM; Monro, JA; Mulder, MFA Autoantikūnų prieš nervų sistemai specifinius baltymus yra padidėjęs skrydžio įgulos narių serume: nervų sistemos pažeidimo biomarkeriai. J. Toxicol. Aplinka. Sveikata A 2013, 76, 363–380. [CrossRef] [PubMed]
35. Abou-Donia, MB; Sulimanas, HB; Siniscalco, D.; Antonucci, N.; ElKafrawy, P. De novo Kraujo biomarkeriai sergant autizmu: autoantikūnai prieš neuroninius ir glialinius baltymus. Behav. Sci. 2019, 9, 47. [CrossRef] [PubMed]
36. Taip, MK; Seichepine, DR; Janulevičius, PA; Salivanas, KA; Proctor, SP; Krengel, MH savarankiškai pranešė apie trauminį smegenų sužalojimą, sveikatą ir lėtinės daugiasimptomės ligos dažnį veteranams po 1990-1991 Persijos įlankos karo. J. Galvos traumų reabilit. 2016, 31, 320–328. [CrossRef]
37. Taip, MK; Janulevičius, PA; Seichepine, DR; Salivanas, KA; Proctor, SP; Krengel, MH Keli lengvi trauminiai smegenų sužalojimai yra susiję su padidėjusiais sveikatos simptomais ir Persijos įlankos karo ligomis 1990-1991 Persijos įlankos karo veteranų grupėje. Brain Sci. 2017, 7, 79. [CrossRef]
38. Carney, CP; Sampsonas, TR; Voelker, M.; Woolson, R.; Tornas, P.; Doebbeling, BN Moterys Persijos įlankos kare: kovos patirtis, susidūrimai ir tolesnė mūsų sveikatos priežiūra. Mil. Med. 2003, 168, 654–661. [CrossRef]
39. Kapural, M.; Krizanac-Bengez, L.; Barnettas, G.; Perlas, J.; Masarykas, T.; Apolonas, gyv.; Rasmussen, P.; Mayberg, MR; Janigro, D. Serumo S-100beta, kaip galimas kraujo ir smegenų barjero sutrikimo žymuo. Brain Res. 2002, 940, 102–104. [CrossRef]
40. Sirakūzai, R.; Fusco, R.; Cuzzocrea, S. Astrocytes: Role and Functions in Brain Pathologies. Priekyje. Pharm. 2019, 10, 1114. [CrossRef]
41. O'Callaghan, JP; Jensenas, KF; Miller, DB Kiekybiniai narkotikų ir toksinių medžiagų sukeltos astrogliozės aspektai. Neurochem. Tarpt. 1995, 26, 115–124. [CrossRef]
42. Inžinierius, LF; Ghirnikar, RS GFAP ir astrogliozė. Smegenų patolas. 1994, 4, 229–237. [CrossRef]
43. Aurelis, A.; Rosengren, LE; Karlsson, B.; Olsson, JE; Zbornikova, V.; Haglid, KG S-100 ir glijos fibrilinių rūgščių baltymų koncentracijos smegenų skystyje nustatymas po smegenų infarkto. Insultas 1991, 22, 1254–1258. [CrossRef] [PubMed]
44. Brownas, MC; Simsas, KJ; Gifford, EJ; Goldšteinas, KM; Johnsonas, MR; Williams, CD; Provenzale, D. 1990–1991 m. Persijos įlankos karo veteranų lyties skirtumai: demografija, gyvenimo būdas ir sveikatos sąlygos. Moterų sveikatos klausimai, 2019 m., 29 (1 priedas), S47–S55. [CrossRef] [PubMed]
45. Craddock, TJ; Fritsch, P.; Rice, MA, jaunesnysis; del Rosario, RM; Mileris, DB; Fletcher, MA; Klimas, NG; Broderick, G. Homeostatinio impulso vaidmuo išlaikant sudėtingą lėtinę ligą: Persijos įlankos karo liga ir lėtinio nuovargio sindromas. PLoS ONE 2014, 9, e84839. [CrossRef]
46. Smylie, AL; Broderickas, G.; Fernandesas, H.; Razdanas, S.; Barnesas, Z.; Collado, F.; Sol, C.; Fletcher, MA; Klimas, N. Lyties specifinių imuninių parašų palyginimas sergant Persijos įlankos karo ligomis ir lėtinio nuovargio sindromu. BMC imunolis. 2013, 14, 1–14. [CrossRef] [PubMed]
47. Lobo, PI Natūralių IgM autoantikūnų (IgM-NAA) ir IgM anti-leukocitų antikūnų (IgM-ALA) vaidmuo reguliuojant uždegimą. Curr. Į viršų. Microbiol. Immunol. 2017, 408, 89–117.
48. Salivanas, K.; Krengelis, M.; Bradfordas, W.; Stone, C.; Thompsonas, TA; Herenas, T.; Baltos spalvos, RF neuropsichologinis veikimas kariniuose pesticidų aplikatoriuose iš Persijos įlankos karo: poveikis informacijos apdorojimo greičiui, dėmesiui ir vaizdinei atminčiai. Neurotoksikolis. Teratol. 2018, 65, 1–13. [CrossRef]
49. Chao, LL; Rothlind, JC; Kardenas, VA; Meyerhoffas, didžėjus; Weiner, MW Mažo zarino ir ciklosarino poveikio 1991 m. Persijos įlankos karo metu poveikis JAV veteranų smegenų funkcijai ir smegenų struktūrai. Neurotoksikologija, 2010, 31, 493–501. [CrossRef]
50. Chao, LL; Abadžianas, L.; Hlavinas, J.; Meyerhoffas, didžėjus; Weiner, MW Mažo zarino ir ciklosarino poveikio ir Persijos įlankos karo ligos poveikis smegenų struktūrai ir funkcijai: 4T tyrimas. Neurotoksikologija, 2011, 32, 814–822. [CrossRef]
51. Golomb, BA Acetilcholinesterazės inhibitoriai ir Persijos įlankos karo ligos. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 2008, 105, 4295–4300. [CrossRef]
53. Michalovičius, LT; Kelly, KA; Salivanas, K.; O'Callaghan, JP Acetilcholinesterazės inhibitorių ekspozicija yra Persijos įlankos karo ligos, lėtinio dislokuotų veteranų neuroimuninio sutrikimo, vystymosi veiksnys. Neurofarmakologija, 2020, 171, 108073. [CrossRef]
53. O'Callaghan, JP; Kelly, KA; Locker, AR; Mileris, DB; Lasley, SM Kortikosteronas sukelia neurouždegiminį atsaką į DFP pelėms: galimas Persijos įlankos karo ligos gyvūnų modelis. J. Neurochem. 2015, 133, 708–721. [CrossRef] [PubMed]
54. Winkenwerder, W. Poveikio aplinkai ataskaita: Pesticidų galutinė ataskaita JAV Gynybos departamentas, Gynybos ministro pavaduotojo specialiojo padėjėjo (personalo ir parengties) biuras dėl medicininės parengties Persijos įlankos karo ligų ir karinių dislokacijų; JAV vyriausybės spaustuvė: Vašingtonas, DC, JAV, 2003 m.
55. Vyšnia, N.; Creed, F.; Silmanas, A.; Dunn, G.; Baksteris, D.; Smedley, J.; Taylor, S.; Macfarlane, GJ Health ir Jungtinės Karalystės Persijos įlankos karo veteranų ekspozicijos. II dalis. Sveikatos ir poveikio santykis. Užimti. Aplinka. Med. 2001, 58, 299–306. [CrossRef] [PubMed]
56. Haley, RW; Kurt, TL Savarankiškai pranešė apie neurotoksinių cheminių junginių poveikį Persijos įlankos kare. Skerspjūvio epidemiologinis tyrimas. JAMA 1997, 277, 231–237. [CrossRef] [PubMed]
57. Nisenbaumas, R.; Barrettas, DH; Reyes, M.; Reeves, WC dislokavimo stresoriai ir lėtinė daugiasimptomė liga tarp Persijos įlankos karo veteranų. J. Nervas. Ment. Dis. 2000, 188, 259–266. [CrossRef]
58. Salivanas, K.; Krengelis, M.; Proctor, SP; Devine, S.; Herenas, T.; Baltos spalvos, RF pažintinis veikimas gydymo ieškantiems Persijos įlankos karo veteranams: piridostigmino bromido naudojimas ir PTSD. J. Psichopatolis. Behav. Įvertink. 2003, 25, 95–103. [CrossRef] 59. Patton, SE; O'Callaghan, JP; Mileris, DB; Abou-Donia, MB Tri-o-krezilfosfato peroralinio vartojimo poveikis viščiukų smegenų membranų ir citozolinių baltymų fosforilinimui in vitro. J. Neurochem. 1983, 41, 897–901. [CrossRef]
60. Lapadula, ES; Lapadula, DM; Abou-Donia, MB Vištų, gydytų tri-o-krezilfosfatu, sėdimojo nervo biocheminiai pokyčiai: padidėjęs citoskeleto baltymų fosforilinimas. Neurochem. Tarpt. 1992, 20, 247–255. [CrossRef]
61. Abou-Donia, MB Citoskeleto baltymų įtraukimas į fosforo esterio sukelto uždelsto neurotoksiškumo mechanizmus. Clin. Exp. Pharm. Physiol. 1995, 22, 358–359. [CrossRef]
62. Torres-Altoro, MI; Mathur, BN; Drerup, JM; Tomas, R.; Meilužė, DM; O'Callaghan, JP; Bibb, JA Organofosfatai nereguliuoja dopamino signalizacijos, glutamaterginės neurotransmisijos ir sukelia neuronų pažeidimo žymenis striatumoje. J. Neurochem. 2011, 119, 303–313. [CrossRef]
63. Renemanas, L.; Schagen, SB; Mulderis, M.; Mutsaerts, HJ; Hageman, G.; de Ruiter, MB Kognityvinis sutrikimas ir su tuo susijęs smegenų baltosios mikrostruktūros praradimas orlaivių įgulos nariams, veikiamiems variklio alyvos garų. Smegenų vaizdavimo elgsena. 2016, 10, 437–444. [CrossRef]
64. Petras, JM Soman neurotoksiškumas. Fundam. Appl. Toksikolis. 1981, 1, 242. [CrossRef]
65. Abdel-Rahmanas, AA; Shetty, AK; Abou-Donia, MB Ūmus zarino poveikis padidina kraujo ir smegenų barjero pralaidumą ir sukelia neuropatologinius pokyčius žiurkės smegenyse: dozės ir atsako santykiai. Neuroscience 2002, 113, 721–741. [CrossRef]
66. Belgradas, J.; De Pace, R.; Fields, RD autofagija mielinizuojančioje glioje. J. Neurosci. 2020, 40, 256–266. [CrossRef] [PubMed]
67. Naughton, SX; Beck, WD; Wei, Z.; Qu, G.; Terry, AV, Jr. Daugiafunkciniai junginiai ličio chloridas ir metileno mėlynasis susilpnina neigiamą diizopropilfluorfosfato poveikį aksonų pernešimui žiurkės žievės neuronuose. Toxicology, 2020, 431, 152379. [CrossRef]
68. Naughton, SX; Terry, AV, Jr. Neurotoksiškumas esant ūminiam ir pakartotiniam organofosfato poveikiui. Toksikologija 2018, 408, 101–112. [CrossRef]
69. Naughton, SX; Hernandezas, CM; Beck, WD; Poddaras, I.; Yanasakas, N.; Linas, P.-C.; Terry, AV, Jr. Pakartotinis diizopropilfluorofosfato poveikis sukelia mielinizuotų aksonų struktūrinius sutrikimus ir nuolatinius aksonų transportavimo sutrikimus žiurkių smegenyse. Toksikologija 2018, 406, 92–103. [CrossRef]
70. Gao, J.; Naughton, SX; Beck, WD; Hernandezas, CM; Wu, G.; Wei, Z.; Yang, X.; Bartlett, MG; Terry, AV, Jr. Chlorpirifosas ir chlorpirifoso oksonas sutrikdo su membrana susietų organelių transportavimą žiurkės žievės aksonuose. Neurotoksikologija, 2017, 62, 111–123. [CrossRef]
71. Qiang, L.; Rao, AN; Mostoslavskis, G.; James, MF; Komfortas, N.; Salivanas, K.; Baas, PW Persų įlankos karo veteranų ląstelių perprogramavimas į neuronus, siekiant ištirti Persijos įlankos karo ligas. Neurologija 2017, 88, 1968–1975. [CrossRef]
72. Hernandezas, CM; Beck, WD; Naughton, SX; Poddaras, I.; Adomas, B.-L.; Yanasakas, N.; Middleton, C.; Terry, AV, Jr. Pakartotinis chlorpirifoso poveikis sukelia ilgalaikius aksonų transportavimo sutrikimus gyvų graužikų smegenyse. Neurotoxicology 2015, 47, 17–26. [CrossRef]
73. Rao, AN; Patil, A.; Brodnikas, ZD; Qiang, L.; Ispanija, RA; Salivanas, KA; Juoda, MM; Baas, PW Farmakologiškai didėjantis mikrotubulių acetilinimas koreguoja streso sukeltą organofosfatų poveikį neuronams. Eismas 2017, 18, 433–441. [CrossRef]
74. Terry, AV, Jr. Pakartotinio organofosfato poveikio funkcinės pasekmės: galimi necholinerginiai mechanizmai. Pharmacol. Ten. 2012, 134, 355–365. [CrossRef] [PubMed]
75. Joshi, U.; Pearsonas, A.; Evans, JE; Langlois, H.; Saltiel, N.; Ojo, J.; Klimas, N.; Salivanas, K.; Keeganas, AP; Oberlinas, S.; ir kt. Permetrino metabolitas yra susijęs su adaptyviu imuniniu atsaku sergant Persijos įlankos karo liga. Smegenų elgesys. Imunitetas. 2019, 81, 545–559. [CrossRef] [PubMed]
77. Vojdani, A.; Thrasher, JD Persijos įlankos karo veteranų ląstelinės ir humoralinės imuninės anomalijos. Aplinka. Sveikatos perspektyva. 2004, 112, 840–846. [CrossRef] [PubMed]
77. Skowera, A.; Stewart, E.; Davis, ET; Cleare, AJ; Unwin, C.; Hull, L.; Ismailas, K.; Hossain, G.; Wessely, SC; Peakman, M. Antibranduoliniai autoantikūnai (ANA) pacientams, sergantiems Persijos įlankos karu ir lėtiniu nuovargio sindromu (CFS). Clin. Exp. Immunol. 2002, 129, 354–358. [CrossRef] [PubMed]
78. Hokama, Y.; Empey-Campora, C.; Hara, C.; Higa, N.; Siu, N.; Lau, R.; Kuribayashi, T.; Yabusaki, K. Ūminės fazės fosfolipidai, susiję su mitochondrijų kardiolipinu pacientų, sergančių lėtinio nuovargio sindromu (CFS), lėtiniu Ciguatera žuvų apsinuodijimu (CCFP) ir kitomis ligomis, susijusiomis su cheminėmis medžiagomis, Persijos įlankos karu ir jūrų toksinais, serume. J. Clin. Lab. Anal. 2008, 22, 99–105.
