SGLT{0}} Nefrozinio diapazono proteinurijos inhibitoriai: nauji klinikiniai įrodymai

SANTRAUKA

Natrio ir gliukozės kotransporterio-2 (SGLT-2) inhibitoriai yra naujų geriamųjų antihiperglikeminių medžiagų klasė, kuri vis dažniau naudojama klinikinėje praktikoje. SGLT-2 inhibitoriai gerina glikemijos kontrolę ir širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatus, skatina svorio mažėjimą ir mažina kraujospūdį. Atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai parodė, kad SGLT{5}} inhibitoriai mažina proteinuriją irlėtina inkstų ligos progresavimąpacientams, sergantiems albuminurija. Tačiau ar SGLT{0}} inhibitoriai turi panašią naudą pacientams, sergantiems nefrozinio diapazono proteinurija, nėra gerai nustatyta. Įrodymai iki šiol apsiribojo atvejų ataskaitomis, atvejų serijomis ir antrine atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų analize. Tai pirmoji išsami apžvalga apie SGLT-2 inhibitorių veiksmingumą gydant pacientus, sergančius nefrozinio diapazono albuminurija arba proteinurija. Bendros išvados patvirtina galimą naudingą SGLT-2 inhibitorių vaidmenį mažinant proteinuriją ir lėtinant lėtinės inkstų ligos progresavimą pacientams, sergantiems nefrozinio diapazono proteinurija.

Natrio ir gliukozės kotransporterio-2 (SGLT-2) inhibitoriai gali būti daug žadanti priemonėnediabetinis inkstaspacientams, sergantiems proteinurija. Sumažinti proteinuriją gali padėtipagerinti inkstų ligaspacientų rezultatuslėtina inkstų ligaprogresija irsumažinti naujų širdies ir kraujagyslių reiškinių riziką.

SPAUSKITE ČIA, KAD GAUTI CISTANCHE UŽDIABETINĖ INKSTU LIGA

Raktažodžiai: albuminurija,diabetinė inkstų liga, diabetinė nefropatija, nefrozinio diapazono proteinurija, SGLT-2 inhibitoriai

ĮVADAS

Natrio-gliukozės kotransporterio-2 (SGLT-2) inhibitoriai yra vieni dažniausiai pasaulyje skiriamų geriamųjų vaistų nuo diabeto [1, 2]. Šios medžiagos turi teigiamą poveikį, kuris neapsiriboja glikemijos kontrole ir apima svorio mažėjimą, apsaugą nuo didelių širdies ir kraujagyslių reiškinių, kraujospūdžio mažinimą irlėtinė inkstų liga(CKD) progression [3]. While reduction in proteinuria and long-term nephroprotective effects have been established in patients with microalbuminuria [urinary albumin: creatinine ratio (UACR) 30–300 mg/g] and macroalbuminuria (>300 mg/g) [4, 5], galimas SGLT-2 inhibitorių vartojimas pacientams, sergantiems nefrozinio diapazono proteinurija (NRP), pirmą kartą buvo aprašytas 2017 m. gruodžio mėn. (T2DM) sėkmingai gydomi tofogliflozinu [6, 7].

Buvo pasiūlytos kelios hipotezės dėl SGLT{0}} inhibitorių nefroprotekcinio poveikio mechanizmų, įskaitant inkstų hiperfiltracijos sumažėjimą per kanalėlių grįžtamąjį ryšį, sumažėjusią proksimalinių kanalėlių natrio reabsorbciją, sumažėjusį energijos suvartojimą proksimalinėse kanalėlių ląstelėse, proksimalinių kanalėlių ląstelių apsaugą nuo gliukotoksiškumas, sustiprėjusi eritropoezė, pagerėjusi mitochondrijų funkcija, sumažėjęs oksidacinis stresas ir sumažėjęs autofagija, podocitų pažeidimas ir inkstų uždegimas (1 pav.) [8–11]. Be to, pelių modeliuose SGLT-2 ekspresija buvo pastebėta podocituose, o SGLT-2 inhibitoriai turi antiproteinurinį poveikį, ribojantį podocitų disfunkciją [12, 13]. Klinikiniu požiūriu, vienos ląstelės transkriptomika aptiko žemo lygio SLC5A2 geno, koduojančio SGLT-2, ekspresiją žmogaus podocituose tiek kontroliuojamomis, tiek diabetinėmis sąlygomis [14, 15].

Nefrozinis sindromas apibrėžiamas pagal NRP, hipoalbuminemijos, edemos ir hiperlipidemijos konsteliaciją. Proteinurijos slenkstis, apibrėžiantis NRP, skirtinguose tyrimuose skiriasi, tačiau paprastai tai reiškia, kad proteinurija yra didesnė arba lygi 3500 mg per dieną. Diabetinė inkstų liga yra pagrindinė NRP priežastis, tačiau minimalių pokyčių liga ir membraninė nefropatija dažniausiai sukelia nefrozinį sindromą, o židininė segmentinė glomerulosklerozė (FSGS) gali sukelti NRP arba nefrozinį sindromą [16]. Nefrozinis sindromas yra susijęs su dideliu sergamumu, įskaitant infekciją ir tromboembolinius reiškinius [17], ir yra susijęs su didele progresavimo iki galutinės inkstų ligos stadijos (ESKD) rizika. Todėl yra įdomu ištirti, ar SGLT-2 inhibitorių nauda inkstų veiksmams gali būti išplėsta ir didelės rizikos grupei, kurią sudaro pacientai, sergantys NRP su nefroziniu sindromu arba be jo. Šioje apžvalgoje apibendriname ir kritiškai vertiname esamus SGLT-2 inhibitorių vartojimo ir veiksmingumo įrodymus pacientams, sergantiems NRP.

MEDŽIAGOS IR METODAI PubMed/Medline, Web of Science ir Google Scholar literatūros paieška buvo atlikta 2022 m. vasario mėn. naudojant šiuos raktinius žodžius: „proteinurija“, „albuminurija“, „nefrozinio diapazono proteinurija“, „masyvi proteinurija“, „nefrozinis sindromas“ „UACR“, „šlapimo albumino ir kreatinino santykis“, „UPCR“, „šlapimo baltymų kreatinino santykis“, „natrio ir gliukozės transporterio 2 inhibitoriai“, „SGLT-2 inhibitoriai“, „gliflozinas“, „kanagliflozinas“, „dapagliflozinas“, „em pagliflozinas“, „ertugliflozinas“, „ipragliflozinas“, „luseogliflozinas“, „re mogliflozinas“, „sergliflozinas“, „sotagliflozinas“, „tofogliflozinas“, „diabetinė inkstų liga“ ir chroproninė liga. Kiekvieno tyrimo pavadinimą ir santrauką kiekvienas autorius peržiūrėjo nepriklausomai, kad įvertintų tinkamumą įtraukti į šį tyrimą. Siekiant išsamumo, kiekvieno įtraukto tyrimo nuorodų sąrašai buvo įvertinti rankiniu būdu.

1 pav. Teigiami SGLT-2 inhibitorių teigiamo poveikio mechanizmai pacientams, sergantiems nefrozinio diapazono proteinurija

Įtraukimo kriterijai buvo tyrimai, vertinantys SGLT{0}} inhibitorių terapijos poveikį pacientams, sergantiems NRP, paskelbti recenzuojamame žurnale anglų kalba. Tyrimai, kurie nebuvo laikomi pradiniais tyrimais (ty sisteminės apžvalgos, metaanalizės, redakciniai tekstai ir komentarai), buvo neįtraukti.

REZULTATAI

Iš viso buvo įtraukti devyni klinikiniai tyrimai, sudaryti iš septynių atvejų ataskaitų / serijų ir dvi antrinės analizės iš atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų, kuriuose buvo vertinamas SGLT-2 inhibitorių vartojimas iš viso 592 pacientams, sergantiems NRP (1 lentelė) [6, 18 –25]. Tyrimo protokolai ir pacientų charakteristikos buvo nevienalytės, todėl tyrimų palyginimas buvo sudėtingas. Į šią analizę įtrauktų pacientų pagrindinė inkstų ligos priežastis buvo T2DM [6, 18, 20, 22, 24, 25], o trijuose tyrimuose dalyvavo pacientai, sergantys FSGS [19, 21, 23], trijuose tyrimuose dalyvavo pacientai, sergantys įvairiomis ligomis. nefrozinio sindromo etiologijų [6, 18, 19] ir viename tyrime dalyvavo vaikai, sergantys Alporto sindromu ir Dento liga [21]. Du tyrimai, įtraukti į šią apžvalgą, buvo antrinė atsitiktinių imčių kontroliuojamų diabetinės inkstų ligos tyrimų analizė [24, 25]. Atskirų tyrimų metu buvo pastebėtas reikšmingas dalyvių įvertinto glomerulų filtracijos greičio (eGFR) skirtumas, kuris svyruoja nuo 30 iki 105 ml/min/1,73 m². Proteinurijos kiekybinio nustatymo metodai buvo nevienalyčiai ir apėmė 24-h šlapimo surinkimą bei šlapimo albumino ir kreatinino santykį, ir buvo pranešta įvairiais vienetais, įskaitant g/m², mg/g, mg/mmol, mg/dL arba mg/l. . Terminas „nefrozinio diapazono proteinurija“ nebuvo vienodai vartojamas visuose tyrimuose, o NRP slenkstis skirtinguose tyrimuose skyrėsi, bet paprastai buvo bent UACR Didesnis arba lygus 2200 mg/g, atitinkantis 3500 mg proteinurijos per dieną arba daugiau.

SGLT{0}} inhibitoriai ir proteinurija pacientams, sergantiems NRP

Visuose tyrimuose buvo pranešta apie skirtingą proteinurijos sumažėjimą gydant SGLT{{0}} inhibitoriais (2 pav.). Pirmajame paciento, sergančio T2DM, atvejo ataskaitoje nustatyta, kad per 24-savaitės stebėjimo laikotarpį vartojant tofogliflozino, proteinurija sumažėjo 76 % nuo 10,8 iki 2,6 g per parą [6]. Kito atvejo ataskaitoje taip pat pastebėta, kad proteinurija sumažėjo 51 % nuo 7,8 iki 3,8 g per parą praėjus 4 savaitėms po empagliflozino vartojimo pradžios [20]. Imai ir kt. pranešė, kad po 3 mėnesių proteinurija sumažėjo 29 % nuo 7,0 iki 5 g per parą [18]. Kombinuotas gydymas SGLT-2 inhibitoriumi, gliukagono tipo peptido-1 (GLP-1) receptorių agonistu ir angiotenzino receptorių blokatoriumi sumažino proteinuriją 55 % nuo 13,2 iki 5,9 g per parą. 15 savaičių [22].

Antrinėje empagliflozino, širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatų ir mirtingumo nuo 2 tipo diabeto (EMPA REG OUTCOME) tyrimo, kuriame dalyvavo 112 pacientų, sergančių T2DM, kuriems yra didelė kardiovaskulinė rizika, buvo pranešta, kad albuminurijos pasekmės nuolat sumažėjo daugiau nei 30 % arba Didesnis arba lygus 50 % nuo pradinio lygio ir absoliutus sumažėjimas žemiau 1000 mg/g (dalinė remisija) arba 500 mg/g (visiška remisija) [24]. Šiame tyrime NRP buvo apibrėžtas UACR, didesnis arba lygus 2200 mg/g ir visiška NRP remisija iki<500 mg/g occurred in one in six participants, while partial remission of NRP to <1000 mg/g UACR occurred in over 30% of patients and was more likely with empagliflozin compared with placebo [hazard ration (HR) 2.31; 95% confidence interval (CI) 0.98−5.42]. A sustained UACR reduction of ≥30% was more frequent in those with NRP compared to those without (P-value for interaction .03) occurring in 76.5% of patients with NRP on empagliflozin compared with 42.9% on placebo (HR 2.30; 95% CI 1.34–3.93). Moreover, a sustained ≥50% reduction in UACR occurred in 58.8% of those with NRP taking empagliflozin in comparison with 26.2% on placebo (HR 2.48; 95% CI 1.27−4.84), which was similar to patients without NRP [24].

CREDENCE tyrimo post hoc analizėje buvo įvertinti 506 T2DM pacientai, sergantys NRP (UACR didesnis arba lygus 3000 mg/g, o tai atitinka šlapimo baltymų kreatinino santykį, didesnį arba lygų 5000 mg/g), gydyti kanagliflozinu ir placebu. . Trys pacientų grupės su skirtingomis UACR pradinėmis linijomis (<1000, 1000–3000 and ≥3000 mg/g) were compared and the relative reduction in albuminuria was lower in patients with NRP (14% reduction in those with NRP versus 31% in patients with UACR <1000 mg/g and 29% in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g, P-heterogeneity = .03), whereas the absolute reduction was larger in patients with NRP (341 mg/g in those with NRP compared with 163 mg/g in patients with UACR <1000 mg/g, and 355 mg/g in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g) [25].

Kitame atsitiktinių imčių dvigubai aklame placebu kontroliuojamame kryžminiame tyrime, kuriame dalyvavo 58 pacientai, sergantys ne diabetu LIL, kurių GFR buvo didesnis kaip 25 ml/min/1,73 m² ir 24-val. baltymų išsiskyrimas su šlapimu nuo 500 iki 3500 mg, t. DIAMOND tyrime, 6 savaičių gydymas dapagliflozinu neturėjo statistiškai reikšmingo teigiamo poveikio proteinurijai [26]. Svarbu pabrėžti nuoseklius gydymo dapagliflozinu rezultatus dėl proteinurijos pogrupių analizėje, įskaitant lytį, inkstų diagnozę, pradinį proteinurijos lygį, sistolinį kraujospūdį ir kūno masės indeksą, o statistiškai reikšmingas skirtumas buvo pastebėtas atliekant pogrupių analizę, priklausomai nuo pradinio išmatuoto GFR. reikšmė [26]. Gydant dapagliflozinu, statistiškai reikšmingai sumažėjo dalyvių, kurių pradinis GFR didesnis nei 60 ml/min/1,73 m2, palyginti su pacientais, kurių GFR buvo mažesnis nei 60 ml/min/1,73 m2 [26]. Todėl būsimuose tyrimuose labai svarbu įvertinti SGLT-2 inhibitorių poveikį proteinurijai pagal pradinę išmatuotą pacientų GFR vertę, nes atrodo, kad tai nepriklausomas kintamasis.

Vienoje FSGS atvejo ataskaitoje UACR sumažėjo 61 % po 1 mėnesio (5100–2000 mg/l) ir 37 % po 9 mėnesių (984–618 mg/mmol) gydymo empagliflozinu [19]. Panašiai devyniems vaikams dapagliflozinas sumažino proteinuriją 33 % per 4 savaites ir 23 % po 12 savaičių [21]. Dviem pacientams, sergantiems FSGS, SGLT-2 inhibitoriai sumažino UACR 84 % nuo 4900 iki 805 mg/g per 1 paciento 1 mėn., o 18 % sumažėjo nuo 2719 iki 2233 mg/g po 3 mėnesių. 4 pacientas [23].

SGLT-2 inhibitoriai ir inkstų funkcija pacientams, sergantiems NRP

Tyrimai parodė ryšį tarp SGLT-2 inhibitorių ir įvairių inkstų funkcijos rodiklių (eGFR pokytis, ilgalaikis Didesnis arba lygus 40–50 % eGFR sumažėjimas, sudėtinis kreatinino kiekio padvigubėjimo, inkstų pakaitinės terapijos arba inkstų rezultatas mirtis) (2 lentelė) [21, 24, 25].

Vienam pacientui, kuriam diagnozuota greitai progresuojanti diabetinė inkstų liga, gydymas angiotenzino receptorių blokatoriumi, SGLT{0}} inhibitoriumi ir GLP-1 receptorių agonistu proteinurija sumažėjo 55 %, o eGFR padidėjo 4,3 ml/min. 1,73 m2 per 15 savaičių, o tai patvirtina galimą sudėtinio gydymo vaidmenį [14]. Kitam pacientui, sergančiam FSGS, gydomam SGLT-2 inhibitoriumi, eGFR padidėjo nuo 74 iki 104 ml/min/1,73 m² per 11 mėnesių, o kitam pacientui, sergančiam Al port sindromu ir FSGS eGFR, buvo 41 ml/min/1,73. m² pradžioje ir 39 ml/min/1,73 m² po 3 mėnesių. Ūmus eGFR sumažėjimas po 12 savaičių, palyginti su pradiniu, buvo pastebėtas devyniems vaikams, sergantiems FSGS, o tai atitinka hemodinaminį poveikį, pastebėtą kituose tyrimuose [21].

Labiausiai patikimi SGLT{{0}} inhibitorių naudojimo įrodymai gauti iš antrinės EMPA-REG OUTCOME ir CREDENCE atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų analizės. EMPA REG OUTCOME tyrime empagliflozinas buvo susijęs su 50 % bendro inkstų baigties sumažėjimu dėl kreatinino koncentracijos serume padvigubėjimo, pakaitinės inkstų terapijos ar inkstų mirties pacientams, sergantiems NRP, ir nesiskyrė nuo pacientų, kuriems NRP nebuvo (P vertės sąveika). .87). Pacientams, sergantiems NRP, buvo didelė inkstų funkcijos pablogėjimo rizika, nes sudėtinė inkstų baigtis pasireiškė 20,6 % empagliflozinu gydytų pacientų, o tik 1,4 % pacientų, kuriems nebuvo NRP. Dalyviai, kuriems buvo skirtas NRP ir buvo gydomi empagliflozinu, patyrė ūmų eGFR kritimą, panašų į tiems, kuriems nebuvo NRP [24]. Metinis vidutinis eGFR sumažėjimas buvo labiau susilpnėjęs pacientams, sergantiems NRP (–4,2 ml/min./1,73 m² vartojusiems empaglifloziną, palyginti su –10,2 ml/min/1,73 m² vartojusiems placebą, o tai atitinka 6,0 gydymo skirtumą tarp grupių (95%). PI 2,9–9,1 ml/min/1,73 m²), palyginti su tų, kuriems NPR nėra (gydymo skirtumas tarp grupių 1,6 (95 % PI 1,3–1,9) mL/min/1,73 m² per metus: +0,3 mL/min/1,73 m² per metus vartojant empaglifloziną, palyginti su –1,3 ml/min/1,73 m² per metus, vartojant placebą; P sąveika=0,005) [24]. Nuolatinio eGFR sumažėjimo rizika didesnė nei arba lygus 40% buvo sumažintas 55% vartojant empaglifloziną pacientams, sergantiems NRP, o tai nesiskyrė nuo pacientų, kuriems nebuvo NRP. Pacientams, sergantiems NRP, ekstrapoliuojant eGFR nuolydžius, prognozuojamas vidutinis laikas iki ESKD padidėjo nuo 5 iki 10 metų Silpnėjimas per metus vidutinis eGFR nuolydis buvo ryškesnis tiems, kuriems buvo NRP, lyginant su neturinčiais NRP (P-sąveika=0,005) [24]. Be to, svarbu pabrėžti, kad maždaug 80 % dalyvių jau vartoja vaistus kuris veikia kaip renino-angiotenzino-aldosterono sistemos blokatorius.

CREDENCE pogrupio analizė pagal albuminurijos kategorijas ištyrė kanagliflozino poveikį eGFR nuolydžiui pacientams, sergantiems T2DM. Didesnis UACR buvo susijęs su didesniu inkstų ir širdies ir kraujagyslių reiškinių dažniu. Tačiau nauda buvo vienoda įvairiuose albuminurijos lygiuose (<1000 mg/g, 1000– 3000 mg/g, >3000 mg/g). Taigi kanagliflozinas sumažino pirminį bendrą ESKD baigtį, nuolat padvigubino kreatinino kiekį serume ir miršta nuo inkstų / širdies ir kraujagyslių sistemos 37 % (HR 0,63; 95 % PI 0,47–0). .84) turintiems NRP (P-heterogeniškumas=.55). Be to, kanagliflozinas sumažino su inkstais susijusius nepageidaujamus reiškinius, įskaitant ūminį inkstų pažeidimą, pacientams, sergantiems NRP (HR 0,49; 95 % PI 0,36–0,68; P heterogeniškumas=0,003). Kanagliflozinas sumažino metinį eGFR sumažėjimą kiekvienoje albuminurijos kategorijoje. Metinis eGFR sumažėjimas skyrėsi pagal pradinį UACR (P-heterogeniškumas=0.04) netiesiniu būdu. Didžiausias metinis eGFR nuolydžio sumažėjimas buvo pastebėtas pacientams, kuriems UACR buvo didesnis nei arba lygus 3000 mg/g, vartojusiems placebą (8,92 ml/min/1,73 m2), o gydant kanagliflozinu jis sumažėjo 28 % [25]. Panašiai kaip ir ankstesniame tyrime, dauguma pacientų jau vartojo vaistus, kurie veikia kaip renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos blokatoriai.

Pagalbinė paslauga:

El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com

WhatsApp / Tel.:+86 15292862950

Parduotuvė:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop