Trumpalaikis papildomo L-arginino, diosmino, trokserutino ir hesperidino poveikis diabetu sergantiems pacientams: bandomasis tyrimas

Pasiektitina.xiang@wecistanche.comDaugiau informacijos

Fonas ir tikslai.Uždegiminis, oksidacinis stresas ir endotelio disfunkcija vaidina pagrindinį vaidmenį ilgalaikių širdies ir kraujagyslių komplikacijų patogenezėje pacientams, sergantiemsdiabetas. Šiuo stebėjimo perspektyviniu tyrimu siekiama įvertinti mikroelementų ir fitocheminių medžiagų, esančių maisto papilde Flebotrofifine® (AMNOL Chimica Biologica), poveikį biocheminiams uždegimo, endotelio disfunkcijos ir glikemijos kontrolės žymenims pacientams, sergantiems cukriniu diabetu. Metodai. 105 pacientai, sergantys 1 ar 2 tipo cukriniu diabetu, tris mėnesius iš eilės reguliariai vartojo maisto papildo Flebotrofifine® paros dozę, o hematologiniai ir biocheminiai parametrai buvo tikrinami tyrimo pradžioje, po trijų gydymo mėnesių ir praėjus mėnesiui po gydymo. jo pakaba. Statistinis laboratorinių parametrų palyginimas buvo atliktas naudojant dviejų krypčių ANOVA testą pakartotiniams mėginiams, kurių statistinio reikšmingumo lygis nustatytas p < 0:05.="" rezultatai.="" kasdienis="" flebotrofifine®="" vartojimas="" nepakeitė="" įtrauktų="" pacientų="" glikemijos="" metabolinės="" kompensacijos.="" po="" trijų="" mėnesių="" reguliaraus="" flebotrofifine®="" vartojimo,="" plazmos="">antioksidantas-karotinas ir argininas buvo žymiai didesni, palyginti su pradinėmis vertėmis, o ADMA ir arginino santykis sumažėjo. Priešingai, apolipoproteino B, ApoB / ApoA1 santykis ir trombocitų bei leukocitų skaičius žymiai sumažėjo. Išvada. Kasdienis Flebotrofifine® vartojimas gali būti tinkamas arginino, NO pirmtako, papildas ir būtinas endotelio disfunkcijos prevencijai. Reguliarus arginino ir fitocheminių medžiagų vartojimas taip pat pagerino įtrauktų pacientų antioksidacinį ir antitrombozinį profilį. Todėl Flebotrofifine® gali būti naudingas maisto papildas siekiant išvengti ilgalaikių komplikacijų diabetu sergantiems pacientams.

1. Įvadas

Diabetas Remiantis naujausia Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) ataskaita, atlikta per pastaruosius 20 metų [1], ji išlieka tarp 10 pagrindinių mirties priežasčių visame pasaulyje. Naujausi tyrimai parodė, kad ankstyva endotelio disfunkcija yra svarbus patogenezės komponentasdiabetikamsmikro- ir makroangiopatija. Pakaitinės insulino terapijos atsiradimas XX amžiaus dešimtmečio pradžioje ir padidėjusios pastangos kontroliuoti medžiagų apykaitą.diabetasMellitus (DM) dėl geriamųjų hipoglikeminių medžiagų tikrai pagerino diabetu sergančių asmenų gyvenimo kokybę ir gyvenimo trukmę. Kita vertus, išryškėjo ilgalaikės šios ligos komplikacijos, pirmiausia susijusios su kraujagyslių sistema [2]. Daugybė tyrimų įrodė mikroelementų ir fitocheminių medžiagų, tokių kaip L argininas (L-Arg), flavonoidai ir kt.antioksidantai, išsaugant endotelio funkciją [3, 4].

Literatūroje yra daug tyrimų apie argininą ir jo galimą vaidmenį gerinant organizmo gebėjimą metabolizuoti gliukozę, skatinant insulino sekreciją [5]. Be to, L-Arg yra azoto oksido (NO) pirmtakas, kurio svarba palaikant endotelio funkciją yra gerai žinoma [6]. Taip pat įrodyta, kad L-Arg yra svarbi priemonė nuo kai kurių lėtinių ligų [3]. Klinikiniai tyrimai parodė, kad L-Arg papildai padidina Hindawi BioMed Research International Volume 2021, straipsnio ID 3508281, 11 puslapių https://doi.org/10.1155/2021/3508281antioksidantasfermentų aktyvumą pacientams, sergantiems išemine širdies liga [7] ir pagerina endotelio funkciją bei apsaugą nuo oksidacinio streso pacientams, sergantiems 2 tipodiabetas[8]. Eksperimentiniai tyrimai taip pat parodė, kad gydymas L-Arg sumažina inkstų pažeidimą ir hipertenziją žiurkėms ir jų palikuonims.diabetikamsžiurkės. Paskyrus L-Arg, kraujospūdžio lygis ir kraujagyslių reaktyvumas normalizuojasi [9], sumažėja uždegimas tiek plazmoje, tiek inkstuose [10]. Be to, L-Arg vaidina svarbų vaidmenį saugant kasą nuo oksidacinio streso ir yra gerai žinomas insulino sekrecijos stimuliatorius [11, 12]. Daugelis autorių netgi iškelia hipotezę, kad jos funkcija reguliuoja gliukozės kiekį po valgio, nes skatina insulino ir į gliukagoną panašaus peptido -1 (GLP-1), žarnyno hormono, kuris vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant apetitą, sekreciją [13]. . Galiausiai, šiuo metu turimi duomenys įrodo, kad peroralinis L-Arg papildas gali paveikti endotelio sukeliamas kraujagyslių funkcijas [14–16].

Iki šiol gerai žinoma, kad endotelis yra ne tik dengiantis kraujagyslių sienelės sluoksnis, bet ir dinamiškas organas, turintis autokrinines ir parakrinines hormonines funkcijas, galintis aktyviai sąveikauti su leukocitais ir trombocitais. Apskritai, endotelis gali sukelti abu parietalinius efektus, reguliuodamas kraujagyslių tonusą ir kraujagyslių remodeliavimą bei šviesinį poveikį, moduliuodamas hemostazę ir sąveikaudamas su leukocitais. Visos šios funkcijos atliekamos dėl daugybės molekulinių mediatorių, kuriuos sintetina ir išskiria endotelio ląstelės. Tarp jų kraujagysles plečiančios medžiagos, tokios kaip NO arba prostaglandinai, taip pat turi antitrombozinių, antiproliferacinių ir antiaterogeninių savybių, o vazokonstriktoriai, tokie kaip endotelinas, sukelia priešingą poveikį.
Pagal šį scenarijų endogeninis endotelio azoto oksido sintazės (eNOS) inhibitorius NG, NG, dimetil-L-argininas (ADMA) sulaukė susidomėjimo kaip galimas endotelio disfunkcijos žymuo, teigiamai koreliuojantis su aterosklerozės ir širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) rizikos veiksniais. įvairių aplinkybių [17–19]. ADMA kartu su neaktyviu stereoizomeru simetriniu dimetilargininu (SDMA) ir monometilargininu (MMA) yra sintezuojamas po transliacijos iš L-Arg metilinimo baltymų arginino metiltransferazėmis (PRMT) ir konkuruoja su NO pirmtaku L-Arg, taip apribodamas NO gamybą. [20, 21]. Nors SDMA visiškai pašalinamas per inkstų klirensą, ADMA pirmiausia katabolizuojamas į citruliną dimetilarginino dimetilaminohidrolazės (DDAH), ekspresuojamos kepenyse, kasoje, inkstuose ir endotelyje, prieš pašalinant su šlapimu, ir gali būti laikomas vyraujančiu eNOS inhibitoriumi. (1 pav.) [20].

Galiausiai, pagrindinis vaidmuo gydant ilgalaikes pacientų, sergančių, komplikacijasdiabetasyra hiperglikemija, atsakinga už oksidacinį stresą, o tai savo ruožtu skatina oksidaciją ir neenziminį baltymų glikaciją, ypač mažo tankio lipoproteinų (MTL), generuojančius pažangius glikacijos galutinius produktus (AGE). Dėl to endotelis praranda savo antitrombozines savybes, todėl monocitai sukimba ir infiltruojami bei ankstyva aterogenezė. Įdomu tai, kad oksidacinis pažeidimas jau paveikia mikrocirkuliaciją endotelio lygmenyje dar prieš išsivystant makroangiopatijai, o tai yra patologinio tęstinumo pavyzdys. Akivaizdžiausias pakitimas yra bazinės membranos sustorėjimas, dėl kurio ilgainiui gali išnykti mikrokraujagyslės ir genėti. Ši neovaskuliarizacija galiausiai pablogina aterogenezę didesniuose kraujagyslėse, greičiausiai dėl mechanizmo, apimančio ir hipoksijos-išemijos ciklą, veikiantį vasa vasorum [22].
Šiuo tyrimu siekiama įvertinti maisto papildų poveikį biocheminiams žymenimsuždegiminisir oksidacinis stresas, endotelio disfunkcija ir glikemijos kontrolė pacientams, sergantiemsdiabetas. Tiksliau, tyrime pagrindinis dėmesys buvo skiriamas maisto papildui Flebotrofifine®, kurį gamino Anmol Chimica Biologica (AMNOL Chimica Biologica Srl, Novara, Italija), siekiant ištirti, ar mitybos integravimas su mikroelementais galėtų būti naudingas tradicinio gydymo diabetu sergantiems pacientams priedas. jų širdies ir kraujagyslių profilis.

2. Medžiagos ir metodai

2.1. Studiju dizainas.

105 pacientai, sergantysdiabetasturėdamas omenyjeDiabetasMaggiore della Carità universitetinės ligoninės (Novara, Italija) Endokrinologijos skyriaus centras buvo įtrauktas ir paprašytas tris mėnesius iš eilės vartoti maisto papildo Flebotrofifine® paros dozę. Flebotrofifine® yra tirpių miltelių pavidalu, jame yra L-Arg, mikronizuoto diosmino, trokserutino, hesperidino ir augalų ekstraktų, įskaitant juodųjų serbentų ir Centella Asiatica ekstraktus (1 lentelė). L-Arg yra žinomas dėl savo kraujagysles plečiančio aktyvumo, o diosminas, trokserutinas ir hesperidinas priklauso flavonoidų šeimai ir atlieka antioksidacines, antiapoptotines, priešuždegimines ir vazoprotekcines funkcijas [4]. Be to, jų vaidmuo moduliuojant gliukozės metabolizmą, darant įtaką jos įsisavinimui ir saugojimui bei periferiniam atsparumui insulinui, aprašytas keliuose in vivo tyrimuose [23–25]. Yra žinoma, kad juodieji serbentai gerina limfos drenažą ir veikia kaip antioksidantai [26], o Centella Asiatica turi glikozidinių triterpenoidų, galinčių moduliuoti NO ir kolageno gamybą bei turi antioksidacinių, antiapoptotinių ir priešuždegiminių savybių [27].

Gavę išsamų tyrimo projekto aprašymą, visi dalyviai davė informuotą raštišką sutikimą dalyvauti tyrime, sekti planuojamą intervenciją ir atvykti kiekviename suplanuotame susitikime, kad jų sutikimas būtų laikomas galiojančiu visą tyrimo laikotarpį. studija. Visos procedūros buvo patvirtintos Italijos etikos komitetų (tyrimo pavadinimas: FLEBO: CE 23/16) pagal Helsinkio deklaraciją.
Įtraukimo kriterijai buvo 1 arba 2 tipo diagnozėdiabetasir amžius nuo 40 iki 85 metų. Atmetimo kriterijai buvo ūminė ir lėtinė kepenų liga ir inkstų nepakankamumas.
Papildų laikymasis buvo stebimas dėl suplanuotų susitikimų su tiriamaisiais, įtrauktais kas 3 savaites. Tų susitikimų metu buvo suteiktas pakankamas Flebo trofifine® kiekis 21 dieną.
Kraujo mėginiai buvo paimti pradžioje, po trijų mėnesių gydymo ir vieno mėnesio po jo sustabdymo. Kiekvienu laiko momentu buvo vertinami hematologiniai ir biocheminiai parametrai, ypatingą dėmesį skiriantuždegiminisstresas, endotelio disfunkcija ir glikemijos kontrolė, iš viso tirtos 54 analitės.

Vienos grupės tyrimas buvo naudojamas Flebotrofifine® veiksmingumui įvertinti dėl didelių sunkumų įtraukiant sveiką kontrolinę grupę, panašią pagal amžių ir lytį. Tačiau duomenys, gauti po trijų mėnesių Flebo trofifine® papildymo, buvo lyginami tiek su nulinio laiko duomenimis, tiek su duomenimis, gautais po vieno mėnesio Flebotrofifine® išplovimo.

2.2. Demografinės ir klinikinės tyrimo dalyvių charakteristikos.

133 dalykai sudiabetasiš pradžių sutiko dalyvauti. Tačiau 8 iš jų neatvyko per pirmąjį susitikimą, todėl įtrauktų tiriamųjų buvo 125. Iš jų 20 nebuvo stebimi, o nuo tyrimo pradžios iš viso buvo 28 pacientai, kurių iškritimų dažnis 21,1 proc. Taigi visą tyrimą baigusių pacientų skaičius buvo 105.
Iš 105 įtrauktų tiriamųjų 65 buvo vyrai (61,9 proc.), o 40 – moterys (38,1 proc.). Abiejų kategorijų amžiaus vidurkis buvo 59,1 (vyrų – 59,6, moterų – 58,5). 11 pacientų sirgo 1 tipo DM (10,5 proc.), o daugumai (94) buvo diagnozuotas 2 tipo DM (89,5 proc.). Kalbant apie gydymą vaistais, 46 tiriamieji vartojo tik geriamuosius hipoglikeminius vaistus (43,8 proc.), 27 buvo gydomi pakaitine insulino terapija (25,7 proc.), 25 buvo gydomi kombinuotais vaistais (23,8 proc.), o septyni vartojo tik dietą (6,7 proc.). .

2.3. Biomarkerio analizė.

Laboratoriniai matavimai buvo atlikti Klinikinės biochemijos laboratorijoje, Sveikatos mokslų katedroje, Amedeo Avogadro universiteto Rytų Pjemonto mieste Novara, Italija. Uždegiminio, oksidacinio streso ir endotelio disfunkcijos kraujo žymenys buvo įvertinti prieš gydymą ir du kartus po jo, kaip aprašyta aukščiau.

Didelio jautrumo C reaktyvusis baltymas (hs-CRP), cholesterolis, trigliceridai, didelio tankio lipoproteinai (DTL), mažo tankio lipoproteinai (MTL), apolipoproteinas A (ApoA), ApoB ir GPT/ALT buvo tiriami heparinizuotoje plazmoje. ADVIA® 1800 Clinical Chemistry System arba ADVIA® Chemistry XPT System (Siemens Healthcare GmbH, Erlangenas, Vokietija). Hs-CRP buvo išbandytas naudojant imunoturbidimetrinį metodą, optimizuotą naudojant latekso daleles [28]. Trigliceridai, cholesterolis, DTL ir MTL buvo matuojami imunofermentiniu metodu su galutine kolorimetrine Trinderio reakcija [29, 30]. ApoA ir ApoB atveju buvo naudojamas polietilenglikoliu (PEG) sustiprintas imunoturbidimetrinis metodas [31]. ALT buvo nustatytas per kinetinę fermentinę reakciją, kaip aprašyta Bergmeyer ir kt. [32].
L-Arg ir ADMA buvo analizuojami įgyvendinant naują protokolą, pagrįstą didelio efektyvumo skysčių chromatografijos / tandeminės masės spektrometrijos (HPLC-MS/MS) technika [33–35], naudojant rankinę procedūrą, apimančią baltymų nusodinimą pridedant etanolio. po to seka išgarinimo su azotu etapas. Likutis 65 °C temperatūroje 15 minučių buvo paverčiamas butilo esteriu n-butanoliu ir HCl (Fišerio esterifikavimas), po to naujai išgarinamas azotu ir atstatomas judriosios fazės ir metanolio mišiniu. Analizė buvo atlikta naudojant HPLC-MS/MS techniką su izotopų praskiedimu Agi lent 1290 Infinity II LC System ir Agilent 6410 Triple Quadrupole LC/MS masės spektrometru (Agilent, Santa Clara, CA, JAV). Atskyrimo sąlygos buvo gradiento eliuavimo (HCOONH4/HCOOH vandenyje kaip judri fazė A ir HCOOH acetonitrile kaip judri fazė B) su atvirkštinės fazės kolonėlė ir daugkartinis reakcijos stebėjimas.

Vitamino A ir karotino kiekis buvo įvertintas po skysčio-skysčio ekstrahavimo heksanu, po to įpurškus HPLC ir analizuojant izokratinėmis sąlygomis, naudojant judriąją fazę (acetonitrilas/dichlormetanas/metanolis) su UV aptikimu esant 460 nm. Naudota HPLC sistema buvo Agilent 1260 Infinity II LC System su diodų matricos detektoriumi (Agilent, Santa Clara, CA, JAV) [36].

Flebotrofifine® esančių flavonoidų tyrimui buvo pritaikytas naujas analizės metodas, naudojant HPLC techniką, po to masių spektrometriją [37]. Hesperidinas, diosminas ir rutinas yra metabolizuojami į aglikoną žarnyno bakterijų, kurios atskiria juos nuo disacharido-gliuko kūgio, absorbuojami tokia forma ir pašalinami su šlapimu kaip gliukurono dariniai. Dėl to buvo įvertinta atitinkamai aglikonų hesperetino, diosmetino ir kvercetino koncentracija kraujyje. Serumo mėginiai buvo analizuojami su hidrolize ir be jos, o pastaroji buvo atlikta arba fermentiniu būdu, naudojant Helix pomatia glukuronidazę ir inkubuojant 55 °C temperatūroje 30 minučių, arba pridedant KOH ir 30 minučių inkubuojant 70 °C temperatūroje, kad būtų išvengta galimas flavonolių įsikišimas į naudojamą gliukuronidazę. Po hidrolizės tirpalo pH buvo sumažintas iki 2,5, kad flavonolis būtų ekstrahuojamas organiniame tirpiklyje su HCl. Pridėjus metil-tret-butilo eterio ir centrifugavus, supernatantas išgarinamas azotu. Likutis buvo atkurtas metanoliu ir vandeniu ir analizuojamas naudojant Agilent 1290 Infinity II LC System ir Agilent 6410 Triple Quadrupole LC/MS masės spektrometrą (Agilent, Santa Clara, CA, JAV). Tačiau nebuvo įmanoma įgyvendinti naujo trokserutino kiekybinio nustatymo protokolo, nes literatūroje aprašyti metodai siūlo specialų metodą, kuris mūsų laboratorijoje nebuvo įmanomas [38, 39].

Galiausiai, naudojant XN-2000™ hematologijos sistemą K2-etilendiaminotetraacto rūgšties (EDTA) antikoaguliante, buvo atliktas pilnas kraujo tyrimas (įskaitant raudonuosius kraujo kūnelius, leukocitus, diferencinį leukocitų skaičių ir trombocitus). („Sysmex Corporation“, Kobė, Japonija). Glikuotas hemoglobinas (HbA1c) buvo išmatuotas visame EDTA kraujyje pagal ARIANT™ II sistemos HbA1c programą (BioRad Laboratories, Hercules, CA, JAV). Dėl organizacinių priežasčių nebuvo įmanoma išmatuoti glikemijos atsako po valgio praėjus 2 valandoms, o tai neabejotinai yra labai svarbus tyrimo elementas.

2.4. Statistinė analizė.

Statistinė analizė atlikta visiems hematologiniams ir biocheminiams parametrams, įvertintiems trimis skirtingais laiko momentais, naudojant analitinę programinę įrangą SPSS v.15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, JAV). Normalus nuolatinių kintamųjų pasiskirstymas buvo įvertintas naudojant qq diagramą, Kolmogorov-Smirnov ir Shapiro-Wilk testus, o visi tolydieji kintamieji buvo pateikti kaip vidutinis ir standartinis nuokrypis (SD). Dalyvių klinikinės charakteristikos ir jų laboratoriniai parametrai buvo lyginami naudojant Chi kvadrato ir dviejų uodegų suporuotus ANOVA testus atitinkamai kategoriškiems ir tęstiniams kintamiesiems. Koreliacinė analizė buvo atlikta naudojant Spearmano koreliacijos koeficientą ir Pirsono parametrinį koeficientą, kai tinkama. Statistinis reikšmingumas buvo apskaičiuotas naudojant neparametrinį Mann-Whitney testą, naudojant p reikšmę <>

3. Rezultatai

Flebotrofifine® vartojimas tris mėnesius iš eilės nepakeitė įtrauktų pacientų glikemijos metabolinės kompensacijos, kaip patvirtina HbA1c vertės pradžioje ir po 3 mėnesių papildomo maisto vartojimo (atitinkamai 7,26 proc. ir 7,15 proc.). Vietoj glikemijos buvo matuojamas HbA1c ne tik todėl, kad tai idealus testas diabetu sergančių pacientų glikemijos kontrolei stebėti, bet ir todėl, kad per tris stebėjimo mėnesius buvo galima įvertinti jų gliukozės koncentraciją plazmoje atliekant vieną galutinę analizę. Laboratoriniai parametrai, išmatuoti kiekvienu laiko momentu, pateikti 2 lentelėje. Skirtumai, nustatyti po trijų mėnesių Flebotrofifine® papildymo ir vieno mėnesio po gydymo sustabdymo, palyginti su pradiniu lygiu, yra paryškinti, kai jie yra statistiškai reikšmingi, pateikiant apskaičiuotus statistinius parametrus, įskaitant p- vertė. Tų pačių reikšmingų rezultatų grafinį vaizdą galima rasti 2 paveiksle. L-Arg lygis žymiai padidėjo po trijų

4. Diskusija

Didžioji dalis mokslinės literatūros apie diabeto širdies ir kraujagyslių komplikacijų patofiziologiją daugiausia dėmesio skiria kraujagyslių endotelio disfunkcijai, kuri yra pagrindinėdiabetikamsvaskulopatija [40, 41]. Iš pradžių laikytas tik apsaugine kraujagyslės sienelės dangalu, endotelis buvo iš naujo atrastas kaip daugialypis audinys, turintis sudėtingą fiziologiją, kuris atlieka pagrindinį vaidmenį kraujo homeostazėje, pradedant nuo kraujo tėkmės dinamikos ir baigiant krešėjimo bei uždegimo reguliavimu, ir galintis turėti įtakos. sergant kraujagyslių ligomis.

Vis daugiau mokslinių duomenų rodo, kad mikroelementų trūkumas gali prisidėti prie endotelio disfunkcijos, kurią galima pagerinti tikslingai vartojant šias medžiagas [42, 43]. Tarp maisto papilduose esančių mikroelementų, kurie gali būti naudingi mikrovaskuliniam trofizmui palaikyti ir endotelio disfunkcijos prevencijai, L-Arg, diosmino, trokserutino, hesperidino ir Centella Asiatica ekstraktai, esantys šiame tyrime aptartame Flebotrofifine® maisto papilde, yra ypač domina.

Mūsų duomenys rodo, kad kasdienis Flebotrofifine® maisto papildo vartojimas gali būti laikomas tinkama L-Arg papildymo strategija, nes aminorūgščių koncentracija plazmoje yra statistiškai didesnė po trijų mėnesių Flebotrofifine® vartojimo. Pagrindinis pradinis susirūpinimas buvo galimybė L Arg paversti gliukoze, o tai gali turėti neigiamą poveikį gliukozės metabolizmui pacientų kategorijoje, kuriai jau buvo sutrikusi glikemijos kontrolė. Nepaisant to, HbA1c reikšmės, stebėtos prieš gydymą Flebotrofifine® ir po jos, parodė, kad L-Arg koncentracijos padidėjimas plazmoje nepakeitė glikemijos kompensacijos pacientams, sergantiems cukriniu diabetu [44]. Kadangi L-Arg yra NO sintezės pirmtakas, jo trūkumas lemia sumažėjusią NO gamybą, o tai kelia grėsmę jo apsauginiam poveikiui nepažeistam endoteliui. Iš tiesų, NO yra visur esantis tarpininkas, veikiantis smegenyse kaip neurotransmiteris, moduliuojantis šeimininko imuninį atsaką ir veikiantis kaip kraujagysles plečianti ir endogeninė antiaterogeninė molekulė širdies ir kraujagyslių sistemoje [45, 46]. NO metabolizmo reguliavimas yra ypač svarbus sergant DM, nes buvo įrodyta, kad eNOS aktyvacija yra kontroliuojama insulino [47, 48]. Kasdienis Flebotrofifine® vartojimas taip pat sumažino ADMA/L Arg santykį, nors ir nežymiai, moduliuodamas ADMA, konkurencinio eNOS sukeliamo L-Arg konversijos į NO inhibitorių, poveikį. Net ankstesniuose tyrimuose buvo pastebėta, kad L-Arg papildai atkuria ADMA/L-Arg santykį iki normalaus lygio ir taip normalizuoja endotelio funkciją [49].

Deja, flavonoidų HPLC-MS/MS analizė negalėjo išmatuoti jų koncentracijos plazmoje. Tikėtina, kad taip yra dėl labai greito šių molekulių metabolizmo, kurios pašalinamos su šlapimu gliukuronizuotų metabolitų pavidalu jau praėjus 12 valandų po jų suvartojimo. Šis aspektas, kartu su nedideliu flflavonoidų kiekiu Flebotrofifine® (mažiau nei 1 g), rodo, kad diosmetino, hesperetino ir kvercetino kiekis serume nebeaptinkamas praėjus 24 valandoms po jų suvartojimo, kai buvo atliktas antrasis kraujo tyrimas, net po reguliaraus papildymo tris mėnesius iš eilės. Šia prasme verta atlikti farmakokinetinius tyrimus, kad būtų geriau ištirtas klirensas ir flavonoidų koncentracijos kitimas laikui bėgant. Deja, nebuvo įmanoma išmatuoti NO koncentracijos plazmoje ir kitų endotelio pažeidimo žymenų, tokių kaip VIII krešėjimo faktorius (FVIII), von Willebrand faktorius (vWF) ir kraujagyslių tonusas.

Kasdien dieta su Flebotrofifine® diabetu sergantiems pacientams žymiai padidino karotino, svarbaus natūralaus antioksidanto, vitamino A pirmtako, koncentraciją kraujo plazmoje, būtino tinkamam kraujotakos, nervų, skeleto ir imuninės sistemos. Priešingai, mažas karotino kiekis plazmoje buvo susijęs su didesne širdies ir kraujagyslių ligų rizika ir didesniu mirtingumu [50]. Be to, buvo pastebėtas statistiškai reikšmingas ApoB ir ApoB/ApoA santykio kiekio kraujyje sumažėjimas po maisto papildymo Flebo trofifine® [51]. ApoB/ApoA santykis šiuo metu laikomas geresniu endotelio disfunkcijos, aterogenezės ir širdies ir kraujagyslių rizikos prognozuotoju, palyginti su cholesterolio ir trigliceridų kiekiu, ypač tiems, kurių lipidų profilis normalus arba beveik normalus [51, 52].
Svarbu pažymėti, kad trigliceridų, bendrojo cholesterolio, MTL cholesterolio ir DTL cholesterolio kiekis plazmoje nepasikeitė po trijų mėnesių Flebotrofifine® vartojimo. Todėl, užuot turėjęs įtakos lipidų profiliui, keisdamas lipidų koncentraciją plazmoje, Flebotrofifine® papildas turėtų įtakos lipoproteinų sudėčiai, ypač skatindamas antiaterogeninio lipoproteino fenotipo raišką [53].

Atitinkamai, papildo, galinčio padidinti L-Arg ir karotino koncentraciją plazmoje ir tuo pat metu pagerinti lipidų pusiausvyrą, naudojimas gali būti naudingas pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, kuriems yra didelė rizika susirgti širdies ir kraujagyslių ligomis ilgalaikėje perspektyvoje. . Tačiau, kadangi L-Arg ir karotino kiekis ženkliai sumažėjo jau praėjus mėnesiui po gydymo sustabdymo, atrodo, kad šis maisto papildas turėtų būti reguliarus ir ilgalaikis, kad būtų užtikrintas pastovus lygis, galintis garantuoti jo savybių veiksmingumą.
Galiausiai, kasdien vartojant Flebo trofifine® dietą pacientams, sergantiems cukriniu diabetu, žymiai sumažėjo leukocitų ir trombocitų skaičius, nors to nepakanka, kad pacientas galėtų susirgti infekcijomis arba hemoragijos rizika. Trombocitai atlieka pagrindinį vaidmenį aterosklerozinės ligos etiologijoje ir progresavime, nes gali sąveikauti su endotelio ląstelėmis ir leukocitais tiek per receptorius, tiek išskirdami iš anksto suformuotas arba naujai susintetintas molekules, atliekančias daugybę funkcijų, įskaitant pro- uždegiminis ir chemotaksinis poveikis. Taigi neseniai sukurtas trombozės uždegimo procesas gali būti papildoma detalė sudėtingam aterogenezės galvosūkiui [54–56]. Todėl sumažėjęs cirkuliuojančių trombocitų skaičius gali netiesiogiai sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką.

Panašiai leukocitai dalyvauja uždegiminiuose atsakuose ir nuolat sąveikauja su endoteliu tiek fiziologinėmis, tiek patologinėmis sąlygomis, prisidedant prie endotelio disfunkcijos ir aterogeninių plokštelių vystymosi. Todėl kasdieninė dieta su Flebotrofifine® gali turėti priešuždegiminį poveikį, apsaugodama diabetu sergančius pacientus nuo oksidacinės pažaidos ir kraujagyslių sienelių uždegimo dėl tiesioginio uždegiminio atsako moduliavimo.

Apibendrinant galima pasakyti, kad mūsų rezultatai rodo, kad kasdienis Flebotrofifine® vartojimas gali būti laikomas tinkamu arginino, NO pirmtako, papildymu, kuris yra esminis endotelio disfunkcijos prevencijai. Be to, reguliarus L Arg, diosmino, trokserutino, hesperidino ir augalų ekstraktų vartojimas pagerina įtrauktų pacientų antioksidacinį ir antitrombozinį profilį.

Todėl Flebotrofifine® gali būti naudinga tradicinės terapijos parama, siekiant išvengti ilgalaikių diabeto komplikacijų; nors norint patvirtinti šias išvadas, reikalingi kiti tyrimai, siekiant įvertinti kitus endotelio pažeidimo žymenis, tokius kaip NO, prostaciklinas (PGI2), tromboksanas A2 (TXA2), VIII faktorius (FVIII), von Willebrand faktorius (vWF) ir kraujagyslių tonusas. .

Duomenų prieinamumas

Apdoroti duomenys, pagrindžiantys šį stebėjimo tyrimą, yra aptarti tekste ir aiškiai bei racionaliai apibendrinti rankraštyje pateiktose lentelėse. Autoriai mano, kad pirminiai neapdoroti duomenys nesuteikia jokios papildomos informacijos prie to, kas buvo aptarta.

Interesų konfliktai

Autoriai pareiškia, kad dėl šio straipsnio publikavimo nėra interesų konflikto.

Marco Bagnati, 1 Chiara Puricelli, 1, 2 Giulia Bauce, 1 Matteo Basile, 1 Barbara Grigollo,
1 Flavia Prodam, 3 Umberto Dianzani, 1, 2 Giorgio Bellomo, 2 ir Roberta Rolla 1, 21 SCDU klinikinės chemijos laboratorija, Maggiore della Carità universitetinė ligoninė, Novara, Italija
2 Rytų Pjemonto Amedeo Avogadro universiteto Sveikatos mokslų katedra, Novara, Italija
3 SCDU endokrinologija, Maggiore della Carità universitetinė ligoninė-transliacinės medicinos skyrius, Amedeo Avogadro universitetas, Rytų Pjemontas, Novara, Italija
Korespondencija turėtų būti adresuojama Chiara Puricelli; 20032501@studenti.uniupo.it Gauta 2021 m. rugpjūčio 12 d.; Peržiūrėta 2021 m. lapkričio 6 d.; Priimta 2021 m. lapkričio 16 d.; Paskelbta 2021 m. gruodžio 2 d. Akademinis redaktorius: Atef M. Al Attar
Autoriaus teisės © 2021 Marco Bagnati ir kt. Tai yra atviros prieigos straipsnis, platinamas pagal Creative Commons priskyrimo licenciją, kuri leidžia neribotai naudoti, platinti ir atkurti bet kokioje laikmenoje, jei originalus darbas yra tinkamai cituojamas.

Nuorodos

[1] Mirtingumo ir pasaulinės sveikatos įvertinimai, gyvenimo trukmė ir pagrindinės mirties bei negalios priežastys, Pasaulio sveikatos organizacija, 2021 m., https://www.who.int/data/gho/data/themes/ mortality-and-global-health - sąmatos.

[2] J. La Fontaine, LB Harkless, CE Davis, MA Allen ir PK Shireman, "Dabartinės diabetinės mikrovaskulinės disfunkcijos koncepcijos", Amerikos podiatrinės medicinos asociacijos žurnalas, t. 96, Nr. 3, 245–252 p., 2006 m.

[3] G. Wu, FW Bazer, TA Davis ir kt., „Arginino metabolizmas ir mityba augant, sveikatai ir ligoms“, Amino Acids, t. 37, Nr. 1, 153–168 p., 2009 m.

[4] GR Gandhi, ABS Vasconcelos, DT Wu ir kt., „Citrusinių vaisių flavonoidai kaip perspektyvios fitocheminės medžiagos, skirtos diabetui ir susijusioms komplikacijoms: sisteminga in vitro ir in vivo tyrimų apžvalga“, „Nutrients“, t. 12, Nr. 10, 2907–2932 p., 2020 m.

[5] F. Trabelsi, R. Helie, R. Bergeron ir JM Lavoie, "Gliukoneogenezės slopinimo poveikis arginino sukeltai insulino sekrecijai", Physiology & Behavior, t. 57, Nr. 4, 797–802 p., 1995 m.

[6] A. Lassas, A. Suessenbacheris, G. Wölkartas, B. Mayeris ir F. Brunneris, „Funkciniai ir analitiniai įrodymai deguonies radikalų pašalinimui L-argininu“, Molecular Pharmacology, t. 61, Nr. 5, p. 1081–1088, 2002 m.

[7] P. Tripathi ir MK Misra, „L-arginino terapinis vaidmuo laisvųjų radikalų šalinimo sistemoje sergant išeminėmis širdies ligomis“, Indian Journal of Biochemistry & Biophysics, t. 46, Nr. 6, p. 498–502, 2009 m.

[8] P. Lucotti, E. Setola, LD Monti ir kt., Teigiamas ilgalaikio gydymo geriamuoju argininu, pridedamo prie hipokalorinės dietos ir treniruočių programos, poveikis nutukusiems, insulinui atspariems 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, „American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 291, Nr. 5, p. E906–E912, 2006 m.

[9] M. de Fatima Cavanal, GN Gomes, AL Forti ir kt., „L-arginino įtaka kraujospūdžiui, kraujagyslių azoto oksido kiekiui ir inkstų morfometrijai diabetu sergančių motinų palikuoniuose“, Pediatric Research, vol. 62, Nr. 2, 145–150 p., 2007 m.

[10] M. Correa-Costa, MA Landgraf, MF Cavanal ir kt., „Uždegiminė aplinka kaip ankstyvas inkstų pažeidimo žymuo diabetu sergančių motinų palikuonių žiurkėms“, European Journal of Pharmacology, vol. 689, Nr. 1-3, p. 233–240, 2012 m.

[11] MS Krause, N. McClenaghan, PR Flatt, PIH de Bitten Court, C. Murphy ir P. Newsholme, „L-argininas yra būtinas kasos ląstelių funkciniam vientisumui, metabolizmui ir apsaugai nuo uždegiminio iššūkio“, Endokrinologijos žurnalas, t. 211, Nr. 1, p. 87–97, 2011 m.

[12] PA Smith, H. Sakura, B. Coles, N. Gummerson, P. Proks ir FM Ashcroft, "Elektrogeninis arginino transportavimas tarpininkauja stimulo ir sekrecijos jungimuisi pelių kasos beta ląstelėse", The Journal of Physiology, vol. 499, Nr. 3, p. 625–635, 1997 m.

[13] C. Clemmensen, S. Smajilovic, EP Smith ir kt., „Oralinis L argininas stimuliuoja GLP-1 sekreciją, kad pagerintų gliukozės toleranciją pelių patinams“, Endocrinology, vol. 154, Nr. 11, 3978–3983 p., 2013 m.

[14] B. Bednarz, T. Jaxa-Chamiec, P. Maciejewski ir kt., "Geriamojo L-arginino veiksmingumas ir saugumas sergant ūminiu miokardo infarktu. Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo ARAMI piloto rezultatai teismo procesas“, „Kardiologia Polska“, t. 62, p. 421–427, 2005 m.

[15] SP Schulman, LC Becker, DA Kass ir kt., „L-arginino terapija sergant ūminiu miokardo infarktu: kraujagyslių sąveika su amžiumi sergant miokardo infarktu (VINTAGE MI) atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas“, Amerikos medicinos asociacijos žurnalas, t. . 295, Nr. 1, 58–64 p., 2006 m.

[16] NN Abumrad ir A. Barbul, "Arginino terapija ūminiam miokardo infarktui", Amerikos medicinos asociacijos žurnalas, t. 295, Nr. 18, 2135–2139 p., 2006 m.

[17] P. Willeit, DF Freitag, JA Laukkanen ir kt., „Asimetriškas dimetilargininas ir širdies ir kraujagyslių rizika: sisteminė 22 perspektyvių tyrimų apžvalga ir metaanalizė“, Journal of American Heart Association, t. 4, Nr. 6, straipsnis e001833, 2015 m.

[18] H. Miyazaki, H. Matsuoka, JP Cooke ir kt., „Endogeninis azoto oksido sintazės inhibitorius: naujas aterosklerozės žymuo“, „Circulation“, t. 99, Nr. 9, 1141–1146 p., 1999 m.

[19] R. Rolla, M. Vidali, M. Sartori ir kt., „Ar asimetrinė dimetilarginino (Adma) koncentracija plazmoje prognozuoja stemplės varikozes pacientams, sergantiems ciroze?“, Clinical Laboratory, t. 60, Nr. 5, p. 791–798, 2014 m.

[20] P. Vallance ir J. Leiper, "Asimetrinio dimetilarginino širdies ir kraujagyslių biologija: dimetilarginino dimetilaminohidrolazės kelias", Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, t. 24, Nr. 6, p. 1023–1030, 2004 m.

[21] RJ MacAllister, H. Parry, M. Kimoto ir kt., "Azoto oksido sintezės reguliavimas dimetilarginino dimetilaminohidrolaze", British Journal of Pharmacology, t. 119, Nr. 8, 1533–1540 p., 1996 m.

[22] G. Orasanu ir J. Plutzky, "Patologinis diabetinės kraujagyslių ligos tęstinumas", Journal of American College of Cardiology, t. 53, Nr. 5, l. S35–S42, 2009 m.

[23] AM Mahmoud, OM Ahmed, MB Ashour ir A. Abdel Moneim, "In vivo ir in vitro antidiabetinis citrusinių flavonoidų poveikis; veikimo mechanizmo tyrimas", International

Diabeto žurnalas besivystančiose šalyse, t. 35, Nr. 3, 250–263 p., 2015 m.

[24] C.-C. Hsu, M. Linas, J.-T. Cheng ir M. Wu, „Diosminas, citrusinių vaisių maistinė medžiaga, aktyvina imidazolino receptorius, kad sumažintų gliukozės ir lipidų kiekį kraujyje 1- tipo diabetu sergančioms žiurkėms“, „Nutrients“, t. 9, Nr. 7, p. 684, 2017 m.

[25] S. Jia, Y. Hu, W. Zhang ir kt., "Neohesperidino, gauto iš Citrus aurantium L., hipoglikeminis ir hipolipideminis poveikis diabetikams KK-Aymice", Food & Function, t. 6, Nr. 3, p. 878–886, 2015 m.

[26] M. Staszowska-Karkut ir M. Materska, "Juodųjų serbentų (Ribes nigrum l.), aviečių (Rubus idaeus) ir aronijų (Aronia melanocarpa) lapų ekstraktų fenolio sudėtis, mineralų kiekis ir naudingas biologinis aktyvumas" Maistinės medžiagos, t. 12, Nr. 2, p. 463, 2020 m.

[27] B. Sun, L. Wu, Y. Wu ir kt., "Therapeutic potencial of Centella Asiatica and its triterpenes: a review", Frontiers in Pharmacology, vol. 11, straipsnis 568032, 2020 m.

[28] T. Komoriya, Y. Terashima, M. Ogawa, M. Moriyama ir H. Kohno, "Didelio jautrumo latekso reagento kūrimas C-reaktyvaus baltymo aptikimui", Journal of Immunological Methods, t. 373, Nr. 1-2, p. 63–66, 2011 m.

[29] P. Trinder, "Gliukozės kiekio kraujyje nustatymas naudojant oksidazės peroksidazės sistemą su nekancerogeniniu chromogenu", Journal of Clinical Pathology, t. 22, Nr. 2, 158–161 p., 1969 m.

[30] P. Fossati ir L. Prencipe, „Serumo trigliceridai, nustatyti kolorimetriškai naudojant fermentą, gaminantį vandenilio peroksidą“, Clinical Chemistry, t. 28, Nr. 10, 2077–2080 p., 1982 m.

[31] JN Mount, EM Kearney, M. Rosseneu ir BM Slavin, "Imunoturbidimetriniai serumo apolipoproteinų A1 ir B tyrimai naudojant Cobas Bio centrifugal analizatorių", Journal of Clinical Pathology, t. 41, Nr. 4, p. 471–474, 1988 m.

[32] HU Bergmeyer, M. Hørder ir R. Rej, "Tarptautinės klinikinės chemijos federacijos (IFCC) mokslinis komitetas, analizės skyrius: patvirtinta rekomendacija (1985) dėl IFCC metodų, skirtų fermentų katalizinei koncentracijai matuoti. 3 dalis. IFCC metodas alanino aminotransferazei (L-alaninas: 2-oksoglutarato aminotransferazė, EC 2.6.1.2)," Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry, vol. 24, Nr. 7, p. 481–495, 1986 m.

[33] E. Schwedhelm, J. Tan-Andresen, R. Maas, U. Riederer, F. Schulze ir RH Böger, "Skysčių chromatografijos-tandemo masės spektrometrijos metodas asimetrinio dimetilarginino analizei žmogaus plazmoje", Clinical Chemistry , t. 51, Nr. 7, p. 1268–1271, 2005. [34] MZ Gad, SI Hassanein, SM Abdel-Maksoud, GM Sha ban, K. Abou-Aisha ir HA Elgabarty, "Asimetrinio dimetilarginino, simetrinio dimetilarginino ir simetrinio dimetilarginino koncentracijos serume įvertinimas l-argininas sergant vainikinių arterijų liga“, „Biomarkers“, t. 15, Nr. 8, 746–752 p., 2010 m.

[35] F. Andrade, M. Llarena, S. Lage ir L. Aldámiz-Echevarría, "Arginino ir jo metilintų darinių kiekybinis nustatymas sveikiems vaikams naudojant skysčių chromatografijos tandeminę masės spektrometriją", Journal of Chromatographic Science, t. 53, Nr. 5, p. 787–792, 2015 m.

[36] H. Esterbauer, H. Puhl, M. Dieber-Rotheneder, G. Waeg ir H. Rabl, "Antioksidantų poveikis oksidaciniam LDL modifikavimui", Annals of Medicine, t. 23, Nr. 5, p. 573–581, 1991 m.

[37] M. Spanakis, S. Kasmas ir I. Niopas, "Flavonoidinių aglikonų diosmetino ir hesperetino nustatymas žmogaus plazmoje ir šlapime vienu metu patvirtintu GC/MS metodu: in vivo metabolinis diosmetino redukavimas į hesperetiną", Biomedical Chromatography, t. 23, Nr. 2, 124–131 p., 2009 m.

[38] G. Mishra, V. Kumar Srivastava ir A. Tripathi, "Diosmino ir hesperidino analizės metodo kūrimas ir patvirtinimas kombinuotoje tablečių formoje RP-HPLC", International Journal of Pharmacy & Life Sciences, t. 4, 2834–2839 p., 2013 m.

[39] M. Jianshe, Y. Zhang, M. Zhang ir kt., "Trokserutino nustatymas triušio plazmoje LC-ESI-MS ir jo taikymas farmakokinetiniam tyrimui", Latin American Journal of Pharmacy, t. 30, 613–618 p., 2011 m.

[40] A. Magenta, S. Greco, MC Capogrossi, C. Gaetano ir F. Martelli, "Azoto oksidas, oksidacinis stresas ir sąveika diabetinėje endotelio disfunkcijoje", Biomed Research International, t. 2014, Nr. 2014 m., Straipsnio ID 193095, 2014 m.

[41] M. Joshi, SR Kotha, S. Malireddy ir kt., „Diabetinės kardiomiopatijos patogenezės galvosūkis: kraujagyslių endotelio disfunkcijos, reaktyviųjų deguonies rūšių ir mitochondrijų vaidmuo“, Molecular and Cellular Biochemistry, t. 386, Nr. 1-2, p. 233–249, 2014 m.

[42] LB Bailey, PJ Stover, H. McNulty ir kt., "Mitybos biologiniai žymenys vystymosi ir folio rūgšties apžvalgai", The Journal of Nutrition, vol. 145, Nr. 7, p. 1636S–1680S, 2015 m.

[43] LRB Weitzel, WJ Mayles, PA Sandoval ir PE Wisch Meyer, "Farmakoelementų poveikis ląstelių disfunkcijai ir mikrocirkuliacijai esant kritinėms ligoms", Current Opinion in Anesthesiology, vol. 22, Nr. 2, 177–183 p., 2009 m.

[44] V. Leiss, K. Flockerzie, A. Novakovic ir kt., "Arginino stimuliuojama insulino sekrecija ir jo metabolitai-ornitinas priklauso nuo G i2", American Journal of Physiology. Endokrinologija ir metabolizmas, t. 307, Nr. 9, p. E800–E812, 2014 m.

[45] JP Cooke, „Pagrindinis azoto oksido vaidmuo kraujagyslių sveikatai“, „The Canadian Journal of Cardiology“, t. 20, 7B–15B p., 2004 m.

[46] PR Myers, Q. Zhong, JJ Jones, MA Tanner, HR Adams ir JL Parker, "EDRF ir NO išsiskyrimas in ex vivo perfuzuota aorta: slopinimas in vivo E. coli endotoksemija", American Journal of Physiology- Širdies ir kraujotakos fiziologija, t. 268, Nr. 3, p. H955–H961, 1995 m.

[47] R. Muniyappa ir MJ Quon, "Insulino veikimas ir atsparumas insulinui kraujagyslių endotelyje", Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, t. 10, Nr. 4, p. 523–530, 2007 m.

[48] ​​MA Vincent, M. Montagnani ir M. J. Quon, "Insulino molekuliniai ir fiziologiniai veiksmai, susiję su azoto oksido gamyba kraujagyslių endotelyje", Current Diabetes Reports, t. 3, Nr. 4, 279–288 p., 2003 m.

[49] RH Böger, „L-arginino farmakodinamika“, „The Journal of Nutrition“, t. 137, Nr. 6, p. 1650S–1655S, 2007 m.

[50] J. Karppi, JA Laukkanen, TH Mäkikallio, K. Ronkainen ir S. Kurl, „Serum – karotenas ir staigios širdies mirties rizika vyrams: populiacija pagrįstas stebėjimo tyrimas“, Atherosclerosis, vol. 226, Nr. 1, 172–177 p., 2013 m.

[51] G. Walldius, I. Jungner, I. Holme, AH Aastveit, W. Kolar ir E. Steiner, „Didelis apolipoproteino B kiekis, mažas apolipoproteino AI ir mirtino miokardo infarkto prognozės pagerėjimas (AMORIS tyrimas): perspektyvinis tyrimas“, – Lancet, t. 358, Nr. 9298, 2026–2033 p., 2001 m.

[52] G. Walldius, AH Aastveit ir I. Jungner, "Insulto mirtingumas ir apo B/apo AI santykis: AMORIS perspektyvinio tyrimo rezultatai", Journal of Internal Medicine, vol. 259, Nr. 3, 259–266 p., 2006 m.

[53] RM Krauss, „Aterogeninio lipoproteino fenotipo ir dietos genų sąveika“, „The Journal of Nutrition“, t. 131, Nr. 2, p. 340S–343S, 2001 m.

[54] CA Gleissner, P. Von Hundelshausen ir K. Ley, "Trombocitų chemokinai kraujagyslių ligose", Arteriosclerosis, thrombosis ir Vascular Biology, t. 28, Nr. 11, 1920–1927 p., 2008 m.

[55] E. d'Alessandro, C. Becker, W. Bergmeier ir kt., „Trombo uždegimas sergant širdies ir kraujagyslių ligomis: ekspertų sutarimo dokumentas iš trečiosios Mastrichto konsensuso konferencijos dėl trombozės“, „Thrombosis and Haemostasis“, t. 120, Nr. 4, p. 538–564, 2020 m.

[56] R. Rolla, C. Puricelli, A. Bertoni ir kt., „Trombocitai: „Kelių pasirinkimų“ efektoriai imuniniame atsake ir jų reikšmė COVID{1}} trombozės uždegiminiam procesui“, International Journal of Laboratory Hematologija, t. 43, Nr. 5, p. 895–906, 2021 m.