Trumpalaikis badavimas sinergizuojasi su kieto vėžio terapija, stiprindamas priešnavikinį imunitetą
Mar 10, 2023
Paprasta santrauka:
Norint apskritai sėkmingai gydyti vėžį, svarbu skatinti mūsų organizmo imuninį atsaką kovojant su vėžiu. Siekiant toliau tobulinti dabartinę vėžio terapiją, ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad trumpalaikės nevalgiusios dietos padidina vėžio gydymo, pavyzdžiui, chemoterapijos, veiksmingumą. Trumpalaikės badavimo dietos yra mažai kaloringos ir mažai baltymų turinčios 3–5 dienas; paprastai jie daromi kas porą savaičių. Šioje apžvalgoje apibendrinami ikiklinikiniai ir klinikiniai badavimo dietų, sinergizuojančių su vėžio terapija, įrodymai, didinant priešnavikinį imunitetą.
Po tyrimų buvo nustatyta, kad Cistanche deserticola ekstraktas turi daug imuniteto ir priešvėžinio poveikio. Tsinghua universiteto Chemijos inžinerijos katedros Biocheminės inžinerijos institutas sukūrė naują feniletanoidinių glikozidų gamybos naudojant Cistanche ląstelių kultūrą technologiją, pateikė paraišką dėl šios technologijos nacionalinio išradimo patento ir užbaigė didelio masto ląstelių auginimo procesą ir feniletanoidinių glikozidų atskyrimas, gryninimo tyrimai, padidinti feniletanoidinių glikozidų (bendrojo glikozidų) kiekį iki maždaug 10 procentų sausos ląstelės masės.
Spustelėkite cistanche tubulosa pirkti
Santrauka:
Atrodo, kad trumpalaikis badavimas (STF), naudojant mažai kalorijų turinčią, mažai baltymų turinčią badavimą imituojančią dietą (FMD), yra perspektyvi strategija siekiant padidinti chemoterapija pagrįstą vėžio veiksmingumą ir kartu sumažinti toksiškumą. Ikiklinikiniai rezultatai rodo, kad galimi pagrindiniai mechanizmai yra sustiprintas naviko imunitetas ir sumažėjęs augimo signalas, sumažinus cirkuliuojančio insulino ir insulino augimo faktoriaus 1 (IGF{6}}) lygį. STF gali sustiprinti priešnavikinį atsaką, skatindamas naviko imunogeniškumą ir mažindamas vietinę imunosupresiją.
Šios išvados reikalauja tolesnių tyrimų, skirtų STF derinimui ne tik su chemoterapija, bet ir su imunoterapija, siekiant įvertinti visą STF naudą gydant vėžį. Čia apibrėžiame pagrindinius pasninko priešvėžinius mechanizmus. Mes apibendriname ikiklinikinius įrodymus, kad STF stiprina priešnavikinį imunitetą ir mažina imunosupresiją, taip pat klinikinius duomenis, pranešančius apie STF imunomoduliacinį poveikį įvairių vėžio gydymo būdų, įskaitant imunoterapiją, metu.
Raktiniai žodžiai:
trumpalaikis badavimas; badavimą imituojanti dieta; vėžio terapija; imunomoduliacija; imunitetas nuo vėžio; chemoterapija; imunoterapija
1. Įvadas
Vietinio imuninio atsako pobūdis yra stipriai susijęs su skirtingų vėžio gydymo būdų sėkme [1, 2]. Trumpalaikis badavimas (STF), kaip priedas prie vėžio gydymo, gali sustiprinti naviko imunitetą ir taip padidinti chemoterapijos bei imunoterapijos veiksmingumą. Galimi pagrindiniai mechanizmai yra padidėjęs naviko imunogeniškumas ir sumažėjusi naviko ir (arba) chemoterapijos sukelta imunosupresija [3, 4]. Ikiklinikiniais tyrimais įrodyta, kad prie vėžio gydymo pridedamas badavimas [5]. Tai apima sveikų ląstelių apsaugą nuo chemotoksiškumo, tuo pačiu metu jautrinant naviko ląsteles chemoterapijai, todėl progresavimas sulėtėja [3, 5, 6]. Vis daugiau klinikinių tyrimų įrodo STF naudą gydant vėžį, įskaitant chemotoksiškumo mažinimą [6–9].
Naujausiuose tyrimuose priešvėžinis badavimo poveikis taip pat buvo siejamas su pagerėjusiu priešnavikiniu imunitetu [3, 4, 10, 11]. Šie atradimai rodo, kad badavimas gali sustiprinti priešnavikinį atsaką, kai jis derinamas su chemoterapija, ir paskatinti toliau tirti derinius su kitais gydymo būdais, pavyzdžiui, imunoterapija.
Per pastarąjį šimtmetį ikiklinikiniai tyrimai patvirtino nuolatinio kasdieninio kalorijų kiekio ribojimo 30–60 procentų naudą sveikatai, palyginti su suvartojamu ad libitum kiekiu [12,13].
Tačiau nuolatinį kalorijų apribojimą sunku išlaikyti. Štai kodėl dabartiniuose tyrimuose pagrindinis dėmesys skiriamas biologiniam ir klinikiniam STF poveikiui kaip labiau įmanomai alternatyvai. Sveikiems žmonėms badavimas tik vandeniu yra saugus daugelį savaičių [6, 14], bet, be abejo, yra dar sunkesnis nei nuolatinis kalorijų ribojimas. Todėl badavimą imituojančios dietos (FMD) buvo sukurtos taip, kad imituotų jos molekulinį fiziologinį poveikį, tuo pačiu leidžiant vartoti (mažo kaloringumo) maistą, daugiausia sudarytą iš sudėtingų angliavandenių ir sveikųjų riebalų rūgščių [15]. FMD yra mažai kaloringos ir mažai baltymų turinčios dietos, apimančios maždaug 200–1100 kcal per dieną 3–5 dienas, dažnai kartojamos ciklais kas porą savaičių. Protarpinis badavimas gali būti apibrėžiamas kaip trumpi (1–2 dienų) badavimo arba mažai kalorijų suvartojimo laikotarpiai, kuriuos skiria 1–5 dienos įprasto maisto vartojimo [12]. Periodinis badavimas paprastai apibrėžiamas kaip 4 ar daugiau dienų iš eilės, kai vartojama mažai kalorijų, skiriant reguliaraus vartojimo savaites ar mėnesius. Valgymas ribotu laiku reiškia, kad valgymas ribojamas maždaug nuo 6 iki 10 ha per dieną. Laiku apribotas valgymas pirmiausia nėra skirtas apriboti suvartojimą ir gali būti izokaloriškas [16]. Mitybos apribojimas reiškia tam tikrų maistinių medžiagų grupių sumažinimą arba atsisakymą.
Galiausiai verta paminėti kalorijų ribojimo mimetikus, nes šie vaistai yra skirti farmakologiškai imituoti kalorijų ribojimo poveikį, kartu leidžiant reguliariai vartoti dietą [17]. Čia daugiausia dėmesio skiriame tyrimams, vertinantiems protarpinio / periodinio badavimo ir FMD poveikį, tačiau kartais remiamės kitų badavimo modulių rezultatais. Svarbu pažymėti, kad skirtingos badavimo dietos gali turėti skirtingą poveikį vėžio ar priešnavikinio imuniteto kontekste.
Yra žinoma, kad priešnavikinis imunitetas yra labai svarbus bet kokio vėžio gydymo sėkmei [1, 2]. Jį lemia pusiausvyra tarp imunogeniškumo ir naviko ląstelių imuninio vengimo [3,18]. Neoplastinės transformacijos pradžioje vėžio ląstelės sukelia imuninį atsaką, kurį skatina įgimtos imuninės sistemos citotoksinės ląstelės, tokios kaip natūralios žudančios ląstelės, neutrofilai ir citotoksiniai makrofagai, taip pat citotoksinės CD8 plius T ląstelės iš adaptyviosios imuninės sistemos. . CD4 plius T ląstelės atlieka palaikomąjį vaidmenį citotoksinio atakos metu. Deja, mažiau imunogeninės vėžio ląstelės išgyvena ir yra teigiamai atrenkamos, taip pat žinomos kaip kloninė atranka arba evoliucija. Augliui progresuojant ir vystantis, atsiranda sudėtingesnių imuninės sistemos vengimo manevrų, susijusių su aplinkinių stromos audinių pažeidimu, sukeliančiu vietinę imunosupresiją naviko mikroaplinkoje.
Šioje naratyvinėje apžvalgoje bus apibūdinti siūlomi pagrindiniai pasninko mechanizmai. Toliau bus apibendrinti ikiklinikiniai įrodymai, patvirtinantys, kad STF skatina priešnavikinį imunitetą ir palengvina imunosupresiją, taip pat klinikiniai duomenys apie STF sukeltą imunomoduliaciją įvairių vėžio gydymo, įskaitant imunoterapiją, metu. Galiausiai bus aptariamos kliūtys, esamos literatūros spragos ir būsimos tyrimų kryptys.
2. Metodai
PubMed duomenų bazėje buvo atlikta literatūros paieška, siekiant sistemingai rinkti literatūrą šiai naratyvinei apžvalgai, kuri 2021 m. lapkričio 6 d. davė 136 rezultatus ir buvo reguliariai tikrinama iki 2021 m. gruodžio 10 d. Terminai badavimas, kalorijų apribojimas, imuninės sistemos reiškiniai, imuninis moduliavimas, ir neoplazma buvo naudojami, be kita ko, kaip parodyta paieškos strategijoje, pateiktoje papildomame faile S1. Iš pradžių atranka buvo pagrįsta pavadinimų peržiūra, abstrakčia informacija ir leidinio tipu. Straipsniai buvo įtraukti, jei pagrindinis dėmesys buvo skiriamas vėžiui ir vėžio terapijai. Dėl to buvo atrinkti 28 straipsniai, kaip apibendrinti 1 paveiksle. Atitinkamos nuorodos iš šių straipsnių buvo renkamos naudojant sniego gniūžtės metodą.
2.1. Pasninkas sukelia medžiagų apykaitos perprogramavimą, skatina autofagiją ir gali padidinti imunogeninę ląstelių mirtį
Pasninkas sukelia maistinių medžiagų trūkumą sisteminiu lygmeniu, o tai lemia medžiagų apykaitos perprogramavimą ir autofagiją ląstelių lygiu per maistinių medžiagų jutimo kelius [15 Įdomu tai, kad badavimas skirtingai veikia sveikas ląsteles, palyginti su navikinėmis ląstelėmis. Viena vertus, badavimas padidina sveikų ląstelių atsparumą streso veiksniams, reiškinį, vadinamą diferenciniu atsparumu stresui (DSR) (6, 7, 19), kita vertus, jis įjautrina naviko ląsteles streso veiksniams, žinomas kaip diferencinis streso jautrinimas [5] ,7,19]. Dėl to nevalgius, reaguojant į chemoterapinę spinduliuotę, gali atsirasti ląstelių žūties forma, vadinama imunogenine ląstelių mirtimi (ICD) (5,20).
ICD yra specifinis ląstelių mirties tipas, dažnai sukeliantis priešnavikinį imuninį atsaką (21) Yra žinoma, kad kai kurios chemoterapijos sukelia TLK, pvz., mitoksantronas ir oksaliplatina (22, 23) TLK metu naviko ląstelės išskiria adenozino 5'-trifosfatą (ATP). ir kalretikulinas, tarp kitų paviršiaus baltymų (24). ATP, visų pirma, skatina dendritinių ląstelių pritraukimą (DC į naviko sluoksnį (24), o kalretikulinas stimuliuoja naviko antigeno absorbciją DC (21) Vadinasi, padidėjusi nuolatinės srovės infiltracija gali padidėti antigeno pateikimas ir vėliau sukelia navikui specifinį imuninį atsaką.
STF skatina medžiagų apykaitos perprogramavimą sistemingai mažindamas kelių maistinių hormonų koncentraciją plazmoje, pvz., gliukozės, insulino ir insulino augimo faktoriaus 1IGF-1). Tiesiogiai pasroviui nuo IGF-1 receptoriaus (IGF-1R), žinduolių rapamicino (mTOR) maistinių medžiagų jutimo kelias integruoja ląstelių augimo signalus su metaboliniais ir aplinkos ženklais per fosfoinozitido 3-kinazę. (PI3K) ir proteinkinazės B (Akt oi)[15.25-271.Todėl.AKsumažėjusi lhplazmos koncentracija sumažina ICF-IR-AKT-mTOR ir ciklinio adenozino monofosfato proteinkinazės A (CAMP-PKA) signalizaciją.Sumažėjęs mTOR kelio signalų perspėjimas. ląstelė apie išteklių trūkumą ir skatina medžiagų apykaitos perprogramavimą, kad išgyventų, sumažindama medžiagų apykaitos poreikį ir pakeisdama ląstelių metabolizmą į kitus energijos šaltinius, tokius kaip riebalų rūgštys [5,19]. Sumažėjęs metabolinis ir mitozinis aktyvumas gali trukdyti ląstelėms pasisavinti chemoterapinius toksinus ir apriboti tarpląstelinio pažeidimo indukciją sveikose ląstelėse (5191. Būtent šis esminis metabolinis jungiklis, per kurį badavimas skirtingai veikia naviko ląsteles ir sveikas ląsteles.
Auglio ląstelės yra mažiau pajėgios prisitaikyti prie STF sukelto maistinių medžiagų trūkumo [5,19].Taip yra todėl, kad dauguma naviko ląstelių ATP gamybai priklauso nuo anaerobinės glikolizės, vadinamos Warburgo efektu (28, 29). Šiai padidėjusiai metabolinei būklei reikia daug energijos ir statybinių blokų gliukozės ir glutamino pavidalu, kad būtų palaikomas naviko augimas ir proliferacija. navikogeninės savybės [30]. Net kai yra deguonies ir jų mitochondrijos veikia, naviko ląstelės nenaudoja mitochondrijų oksidacinio fosforilinimo, kad gautų energiją ATP [29]. Atrodo, kad STF sukelia anti-Warburg efektą naviko ląstelėse, pasižymi perėjimu prie oksidacinio fosforilinimo ir padidėjusio deguonies suvartojimo [26,31]. Šio anti-Warburg efekto metu kai kuriuose tyrimuose buvo pastebėtas padidėjęs reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) kaupimasis ir apoptozė [31]. Iš tiesų, STF naviko ląstelės tampa pažeidžiamesnės nuo kitų streso veiksnių, tokių kaip chemoterapija [5,19].
Sveikos ląstelės nevalgius yra metaboliškai perjungiamos, kad sukeltų autofagiją, stimuliuotų vidinius atstatymo procesus ir apsaugotų nuo toksinio chemoterapijos poveikio [6, 7, 19, 21, 26, 32]. STF sukelia autofagiją bent iš dalies per mažesnį mTOR reguliavimą. Autofagija yra lizosomų skilimo procesas, kuris vaidina svarbų vaidmenį ląstelių išlikimui reaguojant į praktiškai bet kokį stresą, įskaitant badą. Jis pašalina pažeistus organelius, netinkamai susilanksčiusius baltymus ir įsiveržusius patogenus. Skilimo produktai gali būti naudojami kaip kuras ir (arba) statybiniai blokai badaujančioms ląstelėms [15,26]. Autofagija taip pat verčia ląstelę teikti pirmenybę vidiniams atstatymo mechanizmams ir ilgainiui gali užkirsti kelią piktybinei transformacijai [15, 26, 33]. Be to, autofagija subalansuoja ROS gamybą, taip prisidedant prie ląstelių apsaugos nuo laisvųjų radikalų padarytos žalos [26]. Įdomu tai, kad vis daugiau įrodymų rodo, kad autofagija turi esminį vaidmenį prailginant gyvenimo ir sveikatos trukmę, kurią sukelia kalorijų apribojimas [33].
STF taip pat tiesiogiai sukelia autofagiją naviko ląstelėse [26]. Autofagijos vaidmuo sergant vėžiu yra sudėtingas. Jis kartais skatina naviko progresavimą, priklausomai nuo naviko tipo ir vystymosi stadijos [34]. Priešingai, taip pat yra įrodymų, kad autofagija gali slopinti naviko augimą, iš dalies išeikvodama naviko ląsteles acetil-CoA ir ATP [17], todėl jos tampa labiau pažeidžiamos chemoterapijai [35]. Be to, galbūt dar svarbiau, kad autofagija prisideda prie ICD [5, 7, 21, 24]. Taigi autofagijos vaidmuo sergant vėžiu (gydant) yra sudėtingas ir dar turi būti visiškai išaiškintas [21, 34, 35].
Apibendrinant galima pasakyti, kad STF gali apsaugoti sveikas ląsteles nuo šalutinio chemoterapijos poveikio, tuo pat metu jautrinant naviko ląsteles vėžio terapijai. Ši nauda daugiausia pasiekiama perprogramuojant metabolizmą ir stimuliuojant autofagiją. Dėl to padidėja naviko ląstelių ICD, dėl to gali sustiprėti priešnavikinis imunitetas.
2.2. Ikiklinikiniai įrodymai rodo, kad STF gali sumažinti imunosupresiją ir sustiprinti priešnavikinį imunitetą
Keletas ikiklinikinių tyrimų ištyrė imunomoduliacinius badavimo mechanizmus, taikant skirtingas nevalgius dietas, kaip parodyta 1 lentelėje [3,4,36]. Čia mes sutelksime dėmesį į T ląsteles ir makrofagus ir paaiškinsime, kaip badavimas veikia jų metabolizmą, mažina imunosupresiją, skatina regeneraciją ir galiausiai padidina priešnavikinį imunitetą, kaip parodyta 2 paveiksle.
T ląstelių metabolizmą STF veikia įvairiais trumpalaikiais ir ilgalaikiais būdais. Trumpalaikis STF turi neigiamą poveikį efektorinėms T ląstelėms, nes dėl didelio metabolinio poreikio jos priklauso nuo glikolizės. Todėl efektorinėms T ląstelėms STF metu sunkiau konkuruoti su vėžinėmis ląstelėmis naviko mikroaplinkoje dėl maistinių medžiagų [41]. Mažos gliukozės sąlygos yra susijusios su padidėjusia genų transkripcija, dėl kurios T ląstelės sutrinka [42]. Nepaisant to, T ląstelės, turinčios padidėjusį glikolitinį aktyvumą, kurioms būdingas padidėjęs mTOR kelio signalizavimas, gali parodyti mažą patvarumą, antigeno atkūrimo atsaką ir proliferacinį pajėgumą [39–41]. Ir atvirkščiai, buvo įrodyta, kad mTOR signalizacijos slopinimas rapamicinu padidina T ląstelių išlikimą [43].
Ilgainiui CD8 plius ir atminties T ląstelės gali prisitaikyti prie maistinių medžiagų apribojimo [44]. STF padidina adenozino monofosfatu aktyvintos baltymų kinazės (AMPK) aktyvumą, o tai gali skatinti ilgalaikį išgyvenimą ir linijos stabilumą per riebalų rūgščių oksidaciją [44, 45]. Be to, T ląstelės, turinčios mažą metabolinį aktyvumą, vėliau pasižymi padidėjusiu išlikimu ir padidėjusiu proliferaciniu pajėgumu [46]. Be to, Sukumaras ir kt. parodė, kad T ląstelės, turinčios mažą metabolinį aktyvumą, naudojamos melanomos pelių modelio įvaikinamoje perkėlimo terapijoje, tarpininkauja geresniam priešnavikiniam atsakui, o tai, be kita ko, patvirtina padidėjęs T ląstelių proliferacija ir geresnė naviko kontrolė [47]. Todėl dietos nevalgius yra įdomus būdas sumažinti mTOR ir padidinti AMPK signalus, kad ilgainiui pagerėtų T ląstelių sukeltas priešnavikinis atsakas.
2 pav.
Trumpalaikio badavimo [STF] imunomoduliaciniai mechanizmai priešvėžinio gydymo metu. STF sumažina imunosupresiją ir sustiprina priešnavikinį imunitetą šiais ikiklinikiniais tyrimais nustatytais mechanizmais: CD73 sumažėjęs reguliavimas vėžio ląstelėse sumažina adenozino išsiskyrimą, o tai savo ruožtu sumažina imunosupresinę M2- tipo makrofagų poliarizaciją. Vėžinių ląstelių (ir M2 makrofagų) sumažėjusi hemo oksigenazės-1 (HO-1) gamyba atpalaiduoja reguliuojančias T (Tregs) ląsteles ant CD8 ir citotoksinių T ląstelių tiesiogiai, taip pat tiesiogiai slopina HO{{ 7}}. Sumažėjusi glikolizė slopina makrofagų ir granulocitų kolonijas stimuliuojančio faktoriaus (M-CSF, G-CSF) sekreciją iš vėžinių ląstelių. Vadinasi, iš kaulų čiulpų mobilizuojama mažiau mieloidinių supresorių ląstelių. Įprastų limfoidinių pirmtakų (CLP), naivių T ląstelių kraujodaros kamieninių ląstelių regeneracija ir atminties T ląstelių kaupimasis stebimas centralizuotai. Po maitinimo stebimas periferinis CD8 plius ir CD4 plius T ląstelių padidėjimas ir gali papildyti išsekusias T ląsteles, taip pat padidinti naviko antigeno atpažinimo galimybę. Autofagijos indukcija stimuliuoja tumoricidinį M1 makrofagų diferenciaciją, kuri gali palaikyti priešnavikinį imunitetą. 2 paveikslas pritaikytas iš „Cancer Immunoediting“, kurį sukūrė BioRender.com (2022).
Be to, efektorinės T ląstelės mažiau slopina reguliuojančių T ląstelių (Tregs) imunosupresiją STF metu, kaip parodyta 2 paveiksle [48]. Ikiklinikiniame tyrime buvo pastebėtas trego (CD4 plus , CD25 plus , Foxp3 plus ) išeikvojimas naudojant kalorijų ribojimo mimetikus (hidroksicitratą, ATP citrato liazės inhibitorių) autofagijai kompetentingai plaučių vėžiui (TC-1 nesmulkiajai ląstelei) pelėms. modelis, gydomas TLK sukeliančia chemoterapija (mitoksantronu arba oksaliplatina) [3]. Be to, šis kombinuotas gydymas pagerino naviko augimo kontrolę sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu ir MCA205 fibrosarkomos modeliu. Be to, šiam junginio poveikiui reikėjo autofagijos indukcijos ir jį lėmė mažėjantis Tregs dažnis [3]. Įdomu tai, kad hidroksicitratu gydytų pelių autofagijos indukcijos lygis buvo panašus į 48 valandas nevalgiusių pelių [3]. Priešingai, hidroksicitrato ir cisplatinos derinys nepagerino MCA205 fibrosarkomos pelių modelio rezultatų, galbūt todėl, kad cisplatina ICD sukelia tik minimaliai [3, 49]. Kartu šie rezultatai rodo, kad tiek STF, tiek hidroksicitratas sinergizuojasi su ICD sukeliančia chemoterapija, kad pagerintų veiksmingumą, palyginti su gydymu vienu vaistu ar STF.
Kitas pelių tyrimas, kurį atliko Di Biase ir kt. parodė intratumorinių Treg sumažėjimą B16 melanomos ir 4T1 krūties vėžio modeliuose po 4 dienų FMD kas 2 savaites 2–3 ciklus, be chemoterapijos [4]. Dėl to padaugėjo CD8 ir į naviką infiltruojančių limfocitų (TIL) ir citotoksiškumo naviko lovoje, kaip parodyta 2 paveiksle, ir koreliavo su uždelstu naviko progresavimu. Tolesnė analizė parodė, kad pagerėjęs CD8 plius infiltracija ir citotoksiškumas priklausė nuo hemo oksigenazės -1 (HO-1) sumažėjimo. HO-1 yra fermentas, dalyvaujantis skaidant laisvąjį hemo [50]. Dažnai aprašoma, kad HO-1 moduliuoja naviko mikroaplinką ir skatina naviko progresavimą [51]. Pažymėtina, kad, be kitų ląstelių, Treg ląstelės gali ekspresuoti HO-1, kad susilpnintų T ląstelių priešnavikinį imunitetą [52], todėl HO-1 yra įdomus galimas gydymo taikinys.
Be to, Di Biase ir kt. nustatė, kad T ląstelės patiria kraujodaros regeneraciją po STF. Autoriai pastebėjo, kad kaulų čiulpuose padidėjo bendrųjų limfoidinių pirmtakų skaičius, kartu ir cirkuliuojančių negyvų CD3 plius /CD8 plius ląstelių skaičius sergant SNL [4]. Šis poveikis teoriškai gali padėti specifiniam priešnavikiniam T ląstelių sukeltam atsakui [4], nes šis naujas T ląstelių telkinys gali reaguoti į ankstesnius arba naujai susiformavusius naviko antigenus. Takakuwa ir kt. taip pat pastebėtas naivių T ląstelių (CD44-, CD8 plus , CD4 plus ) padidėjimas pelių kaulų čiulpuose po 48 valandų nevalgius [37].
Kiti tyrėjai, taikę 50 procentų kalorijų apribojimą 6 savaites nepertraukiamai pelių modeliuose, taip pat pranešė apie kaulų čiulpų skyriaus remodeliavimąsi [38], ypač apie atminties T ląstelių kaupimąsi. Taip pat buvo pastebėtas CD4 plius ir CD8 plius T ląstelių sumažėjimas periferiniame kraujyje ir antriniuose limfoidiniuose organuose. Limfocitų persiskirstymas prasidėjo po 1 savaitės kalorijų apribojimo ir išliko stabilus mažiausiai 6 savaites. CD4 plius ir CD8 plius T ląstelių skaičius kaulų čiulpuose žymiai padidėjo po 3 savaičių kalorijų apribojimo. Centrinės atminties T ląstelių kaupimasis kaulų čiulpuose kalorijų apribojimo metu buvo susijęs su padidėjusiu naviko imunitetu ir išgyvenimo nauda pelėms, gavusioms melanomai specifines CD8 ir T ląsteles po melanomos naviko užkrėtimo po 3 savaičių energijos apribojimo [38].
Be to, Cheng ir kt. stebėtas hematopoetinių kamieninių ląstelių regeneracijos poveikis pelėms, kurios nevalgė 48–12 0 val. po chemoterapijos ciklofosfamidu šešis ciklus per 12–14 dienų. Hematopoetinių kamieninių ląstelių regeneracija priklausė nuo sumažėjusio IGF-1/PKA signalizacijos reguliavimo, kuris yra svarbus endokrininis badavimo tęsinys [39]. Be to, pelių, nevalgiusių 48 valandas (n=10), mirtingumas dėl chemoterapijos buvo reikšmingai sumažintas (p < 0,01), palyginti su ad libitum maitinamomis pelėmis (n=10).
Priešingai, naviką skatinančios mieloidinės kilmės supresorinės ląstelės (MDSC) neturi naudos iš kraujodaros regeneracijos [40]. Vienas tyrimas parodė, kad MDSC (CD11b plus , Gr1 plus ) dažnis buvo panašus periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse (PBMC), bet sumažėjo blužnyje po dviejų 4-dienos FMD ciklų (su 50 ar 70 procentų kalorijų apribojimu). po to buvo taikoma 10-dieną ad libitum dieta 4T1 krūties vėžio pelių modeliui [40]. Be to, PBMC buvo nustatytas reikšmingas navikuose gyvenančių MDSC sumažėjimas ir padidėjęs T ląstelių ir MDSC santykis [53].
Panašūs rezultatai buvo gauti atliekant tyrimą su pertraukiamu badavimu 4T1 ir 4T07 ikiklinikiniuose navikų modeliuose, kur sumažėjęs granulocitinių MDSC kaupimasis blužnyje buvo susijęs su sumažėjusiu naviko augimu [54]. Kitas tyrimas parodė, kad glikolizės mažinimas 2-deoksi-D-gliukoze slopina granulocitų ir makrofagų kolonijas stimuliuojančių faktorių gamybą naviko ląstelėse, todėl MDSC buvo mažiau mobilizuotas 4T1 ikiklinikiniame modelyje, kaip parodyta 2 paveiksle [55]. ]. Šis poveikis buvo susijęs su pagerėjusiu T ląstelių imunitetu, naviko augimo slopinimu ir pailgėjusiu išgyvenimu [55].
Po to, kai MDSC mobilizuoja naviko ląstelės, jie gali diferencijuotis į heterogeninę su naviku susijusių makrofagų (TAM) grupę [56]. FMD metu šie makrofagai mažiau efektyviai diferencijuojasi į M2 fenotipą, kuris yra imunosupresiniai TAM [36, 57]. Kolorektalinio vėžio modelių tyrimas parodė, kad sergant SNL, CD73 ekspresija navikinėse ląstelėse sumažėja ir tai slopina adenozino išsiskyrimą į tarpląstelinę aplinką, taip užkertant kelią nuo JAK1/STAT3 signalizacijos priklausomam poslinkiui link M2 makrofagų [36]. Makrofagų poliarizacija link M1-auglį naikinančio fenotipo, o ne M2-imunosupresinio fenotipo gali būti tarpininkaujama per autofagiją [58]. Pasninkas gali sukelti autofagiją (bent iš dalies), sumažindamas mTOR signalizaciją. Todėl SNL sukeltas sumažintas mTOR reguliavimas gali iš dalies panašiai palengvinti TAM sukeltą imunosupresiją, nes mTOR ir PI3K taikiniai gali moduliuoti makrofagų sukeltą imunosupresiją [57, 59]. TAM moduliavimas nevalgius naudojant šiuos mechanizmus yra įdomi strategija, nes naviko mikroaplinka sudaro iki 50 procentų TAM kai kuriuose solidiniuose navikuose, o didelis TAM kiekis yra susijęs su nepalankia prognoze [57, 60].
Įdomu tai, kad kai kurie M{0}}kaip TAM pasižymi padidėjusia HO-1 ekspresija, kuri gali susilpninti priešnavikinį imunitetą [50,61,62]. Aukštas HO-1 ekspresijos lygis naviko ar stromos ląstelėse yra susijęs su antiapoptoziniu poveikiu, atsparumu terapijai ir prasta prognoze [63]. Ikiklinikiniais tyrimais buvo ištirtas HO-1 taikymas priešvėžinėje terapijoje. Pavyzdžiui, Alaluf ir kt. parodė, kad mieloidiniam specifiniam HO-1 ištrynimas padidino specifinį antigenui CD8 ir citotoksiškumą po terapinės imunizacijos su timomos (EG7/OVA) pelės modeliu [50].
Kitas tyrimas rodo, kad alavo mezoporfirino naudojimas slopinant HO-1 ekspresiją imunosupresiniuose TAM (fibroblastų aktyvinimo baltymas alfa plius) pelėse, turinčiose auglių (LL2/OVA), leido geriau kontroliuoti naviko augimą [61]. Muliaditanas ir kt. naudojo alavo mezoporfiriną kartu su 5-fluorouracilu, kad pakeistų imunosupresiją dėl mieloidinio HO-1 aktyvumo spontaniško krūties vėžio pelių modelyje [62]. Be to, imunologinė naviko augimo kontrolė buvo pranašesnė, palyginti su imuninės kontrolės taško slopinimu, galbūt dėl sustiprintos CD8 ir T ląstelių efektoriaus funkcijos [62]. Todėl, atsižvelgiant į šiuos rezultatus, HO-1 taikymas su FMD gali būti perspektyvi strategija imunosupresijai mažinti ir priešnavikiniam imunitetui stiprinti [4,26].
2.3. Klinikiniai badavimo ir vėžio gydymo tyrimai
Klinikiniai tyrimai parodė teigiamą STF poveikį vėžio gydymui, pvz., sumažino DNR pažeidimo padidėjimą PBMC po chemoterapijos [8, 9, 11, 64–67] ir klinikinio šalutinio poveikio sumažėjimą bei galbūt pagerėjusią gyvenimo kokybę (QoL). ), kaip parodyta 2 lentelėje [8,65]. Svarbu pažymėti, kad šie tyrimai yra nedideli ir turėtų būti patvirtinti didesniais tyrimais.
Iš pradžių Safdie ir kt. bylų serija. pranešta apie pacientus (n=10), kuriems diagnozuotas įvairių tipų vėžys ir kurie nevalgė tik vandens 48–140 valandų prieš chemoterapiją ir (arba) 5–56 valandas po chemoterapijos [9]. Pacientai buvo kontroliuojami, nes kai kurie chemoterapijos ciklai buvo kartu su badavimu, o kiti ne. Šeši iš dešimties pacientų nevalgius pranešė apie mažiau chemoterapinių šalutinių poveikių, tokių kaip mažesnis nuovargis, silpnumas ir virškinimo trakto sutrikimai. Vienam pacientui sumažėjo mielosupresija. Šie rezultatai rodo, kad STF gali sumažinti chemoterapijos sukeltą toksiškumą.
Panašius rezultatus pranešė Dorff ir kt. kitame galimybių bandyme. Dvidešimt pacientų, sergančių įvairiais piktybiniais navikais, buvo suskirstyti į tris grupes: nevalgė tik vandens (1) 24 valandas arba (2) 48 valandas prieš arba (3) 48 valandas prieš ir 24 valandas (iš viso 72 valandas) po platinos chemoterapijos. 66]. Be to, 48 valandos nevalgius arba lygus jai, buvo susijęs su sumažėjusiu DNR pažeidimu leukocituose (p=0.08), įvertinus COMET tyrimu. Taip pat buvo nereikšminga tendencija, kad 3 ar 4 laipsnio neutropenija buvo mažesnė 48 ir 72- valandų grupėse, palyginti su 24-val. nevalgiusia grupe (p=0,17).
Be to, Bauersfeld ir kt. 34 ginekologiniu vėžiu sergantys pacientai nustatė požymių, kad 60 valandų nevalgius tik vandeniu apie chemoterapijos skyrimą buvo susijęs su aukštesniu QoL balu ir mažesniu nuovargiu [65]. Šiame nedideliame kryžminiame tyrime pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į pirmąją chemoterapijos ciklų pusę badauti, o po to antroje pusėje laikytis įprastos dietos arba atvirkščiai (NCT01954836).
Atsitiktinių imčių bandomasis tyrimas, kurį atliko de Groot ir kt. (NCT01304251) buvo įtraukta 13 ankstyvos stadijos krūties vėžiu sergančių pacientų, iš kurių pusė nevalgė 24 valandas prieš ir po chemoterapijos [67]. Rezultatai rodo, kad badavimas tik vandeniu gali sumažinti chemoterapijos sukeltos DNR pažeidimo indukciją ir (arba) pagreitinti sveikų PBMC atsigavimą, įvertinus y-H2AX intensyvumą CD45 plius ir CD3 plius T limfocituose [66]. Šie rezultatai rodo, kad badavimas gali apsaugoti sveikas ląsteles nuo chemoterapijos sukeltos DNR pažeidimo [66,67].
Šią išvadą patvirtina mūsų atsitiktinių imčių 2 fazės DIRECT tyrimo (Dietary Restriction, kaip priedas prie neoadjuvantinės chemoterapijos gydant HER2-neigiamą krūties vėžį) rezultatai, į kurį buvo įtrauktos atsitiktinės atrankos pacientės tarp SNL ir įprastų dietų 3 dienas prieš ir po jos. neoadjuvantinės chemoterapijos dieną, o tai rodo, kad FMD sumažino DNR pažeidimą T-limfocituose po chemoterapijos, palyginti su įprastos dietos grupe (p=0.045) [8].
Nors tyrimą dėl praktinių ir statistinių priežasčių teko nutraukti įpusėjus, visiškas ar dalinis naviko radiologinis atsakas pasireiškė dažniau pacientams, vartojusiems SNL (OR 3,168; PI 1,062–9,446; p=0,039). Be to, patologinio atsako analizė pagal protokolą atskleidė, kad 90–100 procentų naviko ląstelių nykimo tikimybė buvo didesnė SNL grupėje (OR 4,109; 95 procentų PI 1,297–13,02; p=0,016). . Nepastebėjome jokio skirtumo tarp 3 ar 4 laipsnio toksiškumo dviejose gydymo grupėse, nors verta paminėti, kad FMD grupėje toksiškumui mažinti skirtas deksametazonas buvo praleistas. Galiausiai, pacientų, sergančių SNL, gyvenimo kokybė ir ligos suvokimo sritys pagerėjo [68]. Siekdami remtis šiais rezultatais, ruošiame DIRECT2 tyrimą, kad patvirtintume rezultatus didesnėje pacientų grupėje (suteiktos dotacijos).
Neseniai Vernieri ir kt. paskelbė stebėjimo tyrimo rezultatus, kuriuose buvo įvertintas 5-dienos FMD ciklo kas 3–4 savaites poveikis pacientams (n=101), sergantiems įvairių tipų vėžiu [11]. PBMC srauto citometrinė analizė (n=38) atskleidė periferinių MDSC pogrupių (CD14 ir HLA-DRneg, CD14 plius užprogramuoto ląstelių mirties baltymo 1 ligando plius (PD-L1) ir CD15 plius) ir CD3 plius CD25 sumažėjimą. plius T ląstelės po kiekvieno FMD ciklo.
Be to, SNL sukėlė citolitinių natūralių žudikų (NK) ląstelių aktyvumo padidėjimą, taip pat CD4 plius ir CD8 plius TIL aktyvumo padidėjimą, nulemtą užprogramuoto ląstelių mirties baltymo 1 (PD-1) ir CD69 koekspresijos. Šiuos stebėjimus lydėjo pakitusi intratumorinė imuninė sudėtis, tiksliau CD8 plius T ląstelių skaičius, padidėjo aktyvuotų DC ir NK ląstelių skaičius, taip pat sistemiškai gama interferoną aktyvuojantys imuniniai parašai, kurie paprastai yra susiję su geresne vėžio prognoze. 18 krūties vėžiu sergančių pacientų pogrupyje, kuriems buvo atlikta operacija, rezekcijos mėginys parodė reikšmingą IGF-1R dažymo sumažėjimą ir padidino CD8 ir TIL, palyginti su suporuota biopsija prieš FMD.
Be to, transkriptominių parašų RNR-seq duomenų analizė parodė, kad M1- tipo makrofagai padaugėjo, o M2 makrofagai po SNL reikšmingai nepasikeitė. Šiuos duomenis patvirtino CD8 plius TIL, CD68 plius ląstelių, perforino 1, granzimo B, IGF-1R ir fosforo-IGF-1R imunohistochemija. Kartu šie duomenys patvirtina teoriją, kad badavimas stiprina priešnavikinį imunitetą, ir reikalauja tolesnio badavimo priešnavikinio veiksmingumo tyrimo atliekant didesnius atsitiktinių imčių klinikinius tyrimus.
2.4. Pasninkas gali būti sinergizuojamas su kitais vėžio gydymo būdais, įskaitant endokrininę, spindulinę ir imunoterapiją
Keletas transliacinių tyrimų derino badavimą su kitais vėžio gydymo būdais nei chemoterapija, tokiais kaip endokrininė terapija, spindulinė terapija, imunoterapija ir tikslinė terapija [10,69–71].
Caffa ir kt. iškėlė hipotezę, kad nevalgius gali padėti endokrininė terapija, nes 75 procentai visų krūties vėžio atvejų yra teigiami hormonų receptorių (HR plus ) ir IGF-1, o insulino signalizacija per ašį PI3K-Akt-mTOR sustiprina šio hormono receptoriaus aktyvumą, todėl endokrininis atsparumas [69]. Autoriai įrodė, kad FMD padidina fulvestranto ir tamoksifeno veiksmingumą HR ir krūties vėžio pelių modelyje, padidindamas ankstyvo augimo atsaką 1 (EGR1), kuris sutapo su sumažėjusiu PI3K-Akt-mTOR signalizavimu.
Be to, autoriai parodė, kad nuo ciklino priklausomas kinazės 4/6 inhibitorius palbociklibas kartu su fulvestrantu ir periodiniais FMD ciklais pailgino naviko kontrolę ir pakeitė įgytą atsparumą vaistams in vivo (n=18). Šie stebėjimai buvo patvirtinti pacientams, sergantiems HR ir krūties vėžiu (n=36), kurie buvo gydomi įvairiais endokrininiais vaistais. Sumažėjęs cirkuliuojančio insulino, IGF-1 ir leptino kiekis buvo išmatuotas vidutiniškai po 5–6 5 dienų SNL ciklų atlikus galimybių tyrimą. Šie IGF{11}} ir leptino metaboliniai pokyčiai išliko 1–3 savaites po FMD. Keturi pacientai gavo endokrininę terapiją ir palbociklibą kartu su FMD ir parodė daug žadančius rezultatus, pavyzdžiui, ilgesnį išgyvenamumą be ligos progresavimo [69].
Manukian ir kt. tyrė imunomoduliacinį kalorijų apribojimo poveikį trigubai neigiamam krūties vėžiui su pelėmis, gydomomis spinduline terapija (RT) [70]. Nors RT skatino ICD, jis taip pat padidino CD4 ir CD25 bei Foxp3 ir T ląstelių procentą tarp TIL. Priešingai, CD8 plius T ląstelių ir Treg santykis TILs buvo padidintas keturis kartus pelėms, kurių kalorijų kiekis ribojamas (1,11 proc. RT grupėje, palyginti su 4,2 proc. riboto kalorijų kiekio plius RT grupėje; p < 0,002). Kalorijų apribojimo sukeltą naviko kontrolę bent iš dalies lėmė CD8 ir T ląstelės, nes jų anti-CD8- antikūnų išeikvojimas kalorijų apribojimo metu lėmė greitą naviko augimą ir sumažino vidutinį išgyvenamumą. Be to, PD-1 ekspresija padidėjo atliekant auglį infiltruojančių CD3 ir CD8 plius T ląstelių imunofluorescencinę analizę pelėms, kurių kalorijų kiekis ribotas, palyginti su pelėmis, maitinamomis ad libitum, o tai greičiausiai atspindi padidėjusį T ląstelių aktyvavimą.
Iš tiesų, pelių, gydomų RT kartu su kalorijų apribojimu, naviko imunitetas buvo sustiprintas ir Treg skaičius sumažėjo [70]. Pažymėtina, kad ankstyvosios stadijos krūties vėžiu pacientėms, kurioms buvo taikomas RT ir kurios gavo 75 procentus pradinės dietos kalorijų (n=28), pasireiškė sumažėjusios sisteminės imunosupresijos požymiai, apibrėžiami kaip sumažėjęs IL2-receptorių kiekis serume. IL10 receptorius , TGF- 2 ir TGF- 3, lyginant su pacientais, gydomais tik RT (n=10) [70].
Eksperimentinis nesmulkialąstelinio plaučių vėžio tyrimas su keliais singeninių navikų modeliais parodė, kad trumpalaikis badavimas 48–72 valandas padidina naviko ląstelių jautrumą imuninės kontrolės taško blokadai antikūnais prieš PD-1 [10]. Trumpalaikis badavimas ir anti-PD{8}} imunoterapija slopino krūties ir melanomos vėžio progresavimą ir metastazes. Šis priešnavikinis poveikis priklausė nuo CD8 plius ląstelių. Be to, gydymo derinys padidino intratumorinį CD8 plius / Treg santykį ir sustiprino naviko specifinį imunitetą.
Ir atvirkščiai, autoriai praneša, kad anti-PD-1/terapinis atsparumas yra susijęs su dideliu IGF-1 kiekiu plazmoje arba didele naviko IGF-1 receptorių ekspresija nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu sergančių pacientų organizme. , o tai iš esmės rodo, kad IGF-1 mažinimas naudojant STF gali būti naudingas. Kitame ikiklinikiniame pelės modelyje Lévesque ir kt. naudojo trigubą ICD sukeliančios chemoterapijos strategiją (mitoksantroną ir oksaliplatiną), kartu su nevalgius ar kalorijų ribojimo mimetikais (hidroksicitratu arba spermidinu) ir imuninės kontrolės taško inhibitoriais, nukreiptais į PD-1 ir jo ligando sąveiką [71]. Ši strategija išgydė daugumą auglių turinčių pelių, nustatydama nuo T ląstelių priklausomą naviko augimo kontrolę, o TLK sukelianti chemoterapija be badavimo ar kalorijų apribojimo mimetikų tik nežymiai padidino naviko jautrumą gydymui vien PD-1 blokada [71]. ].
Šie transliacijos rezultatai rodo sinerginį potencialą derinant chemoimunoterapiją su badavimo režimais. Kartu su įrodymais, patvirtinančiais imunomoduliuojantį STF poveikį, klinikiniai tyrimai, tiriantys badavimo ar SNL derinį su (chemo) imunoterapija arba tiksline terapija, yra pagrįsti.
3. Diskusija
Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad STF, kaip priedas prie įvairių vėžio gydymo būdų, gali pagerinti priešnavikinį imunitetą, mažindamas imunosupresiją ir sustiprindamas CD8 ir citotoksiškumą. Be to, STF stimuliuoja kraujodaros kamieninių ląstelių regeneraciją ir atminties T ląstelių kaupimąsi kaulų čiulpų skyriuje vaistu gydytų vėžio pelių modeliuose, o tai kai kuriuose tyrimuose buvo susijusi su padidėjusiu negyvų T ląstelių skaičiumi [4,38,72]. Be to, nevalgius sukeltas naviko sukeltos imunosupresijos sumažėjimas buvo susijęs su geresne prognoze in vivo. Šios išvados patvirtina nevalgius ir kitų vėžio gydymo būdų sinergiją. Keli transliaciniai tyrimai sėkmingai ištyrė derinių su chemoimunoterapija, tiksline, spinduline ir endokrinine terapija sinerginį potencialą. Būsimi tyrimai gali būti grindžiami šiais kertiniais akmenimis.
Kelių klinikinių tyrimų metu buvo pastebėtas teigiamas STF poveikis neigiamam chemoterapijos poveikiui [9,65]. Remiantis šiais pastebėjimais, deksametazono praleidimas nepadidėjo šalutinio poveikio krūties vėžiu sergančioms pacientėms, vartojusioms FMD DIRECT tyrimo metu, nepaisant priešvėžinių vaistų toksiškumo [8]. Be to, PBMC šiems pacientams turėjo mažiau chemoterapijos sukeltų DNR pažeidimų, o tai rodo, kad FMD apsaugojo nuo chemotoksiškumo [8]. Šie atradimai patvirtina DSR paradigmą, kuri numato, kad sveikos ląstelės ir audiniai yra geriau apsaugoti nuo STF chemotoksiškumo [6, 19]. Galiausiai, mūsų DIRECT tyrimas parodė tam tikrą teigiamą FMD pridėjimo prie neoadjuvantinės chemoterapijos poveikį klinikiniam atsakui [8]. Nepaisant to, reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų patvirtintos ikiklinikinės išvados, taip pat preliminarus teigiamas klinikinis STF poveikis priešvėžiniam gydymui.
Klinikinėje praktikoje badavimo iššūkiu išlieka atitiktis. Gali padėti mitybos variantų ir skonio skirtumai, taip pat mitybos specialisto ar dietologo parama. Į būsimus tyrimus turėtų būti įtrauktos šios ir kitos priemonės, siekiant optimizuoti atitiktį. Pacientai bus dar labiau motyvuoti laikytis mitybos taisyklių, kai bus patvirtinti veiksmingumo įrodymai, kaip ir ikiklinikiniais tyrimais. Galiausiai, reikia geriau suprasti imuninės sistemos ir priešnavikinio imuniteto STF ir FMD. Šiuo metu inicijuojame FIND tyrimą (nevalgius imituojančios dietos poveikis imuninei sistemai: tiriamasis tyrimas; NCT04833439), kad nuodugniai ištirtume imunomoduliacinį SNL poveikį sveikiems asmenims, naudojant RNA NanoString analizę PBMC, surinktų prieš ir po. du 4-dienos FMD ciklai. Šio nedidelio tiriamojo tyrimo rezultatai padės geriau suprasti SNL imunomoduliuojančio poveikio kryptį, o tai savo ruožtu padės atlikti būsimus klinikinius tyrimus, pvz., DIRECT-2 tyrimą (numatomas įdarbinimas 2022 m.) .
4. Išvados
Ikiklinikiniuose modeliuose STF gali palaikyti priešnavikinį imunitetą didindamas imunogeniškumą ir sumažindamas imunosupresiją. Šie įrodymai pateisina klinikinius tyrimus, kuriuose tiriamas badavimo ar STF derinys su chemoimunoterapija ir kitais vėžio gydymo būdais, nagrinėjant STF poveikį imuninei sistemai. Ateityje būtina atlikti didelius 3 fazės klinikinius tyrimus, siekiant įvertinti, ar ir kokių tipų vėžio terapija STF pagerina terapinį veiksmingumą.
5. Pagrindiniai pranešimai
• Ikiklinikiniai įrodymai rodo, kad STF gali sumažinti nepageidaujamus reiškinius ir pagerinti priešnavikinį chemoterapijos poveikį.
• Ikiklinikiniai įrodymai rodo, kad STF gali sustiprinti priešnavikinį imunitetą, iš dalies sustiprindamas imunogeniškumą ir palengvindamas naviko sukeltą imunosupresiją.
• Klinikiniai tyrimai rodo, kad trumpalaikis badavimas po chemoterapijos yra saugus pasirinktai tinkamų pacientų grupei ir gali padidinti chemoterapijos veiksmingumą.
• (Iki)klinikiniai įrodymai rodo, kad badavimo režimai gali sumažinti imunosupresinį chemoterapijos poveikį.
• Reikia atlikti daugiau tyrimų, siekiant patvirtinti, kad STF padidina vėžio gydymo, pvz., chemoterapijos ir imunoterapijos, veiksmingumą, stiprindama naviko imunitetą.
Autoriaus indėlis:
Visi autoriai prisidėjo prie šio rankraščio rengimo. Rašymas – originalus juodraštis ir redagavimas, NdG; vizualizacija – paveikslėlis ir lentelė, NdG; rašymas – peržiūra ir redagavimas, JRK, HP ir SHvdB Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.
Finansavimas:
Šis tyrimas negavo išorės finansavimo.
Interesų konfliktai:
Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.
Santrumpos
AKT, Akt baltymų kinazė B
AMPK adenozino monofosfato aktyvuota baltymų kinazė
ATP adenozino 50 -trifosfatas
cAMP-PKA ciklinė adenozino monofosfato baltymų kinazė A
CLP bendras limfoidinis pirmtakas
CP ciklofosfamidas
CR pilnas atsakymas
CT chemoterapija
DC dendritinės ląstelės
DSR diferencinis atsparumas įtempiams
DXR doksorubicinas
ECM tarpląstelinė matrica
EGR1 ankstyvas augimo atsakas 1
FMD badavimą imituojanti dieta
G-CSF granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius
HER2 žmogaus epidermio augimo faktoriaus receptorius 2
HO-1 hemo oksigenazė-1
HR plius hormonų receptorių teigiamas
ICD imunogeninė ląstelių mirtis
IFN gama interferonas
IGF-1 insulino augimo faktorius 1
IGF1R insulino augimo faktoriaus 1 receptorius
M-CSF makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius
MDSC mieloidinės kilmės slopinančios ląstelės
mTOR žinduolių rapamicino taikinys
MTX mitoksantronas
NK natūrali žudiko ląstelė
OX oksaliplatina
PBMC periferinio kraujo mononuklearinė ląstelė
PD1 užprogramuotas ląstelių mirties baltymas 1
PD-L1 užprogramuotas ląstelių mirties baltymo 1 ligandas
PI3K fosfoinozitido 3-kinazė
PR dalinis atsakymas
QoL gyvenimo kokybė
ROS reaktyviosios deguonies rūšys
RT spindulinė terapija
STF trumpalaikis badavimas
TAC docetakselis/doksorubicinas/ciklofosfamidas
Su TAM naviku susiję makrofagai
TIL naviką infiltruojantis limfocitas
Tregs reguliuojančias T ląsteles
Nuorodos
1. Žitvogelis, L.; Apetoh, L.; Ghiringhelli, F.; Kroemer, G. Imunologiniai vėžio chemoterapijos aspektai. Nat. Rev. Immunol. 2008, 8, 59–73. [CrossRef] [PubMed]
2. Andrė, F.; Dieci, MV; Dubskis, P.; Sotiriou, C.; Curigliano, G.; Denkertas, C.; Loi, S. Molekuliniai keliai: imuninių takų įtraukimas į krūties vėžio terapinį atsaką ir pasekmes. Clin. Cancer Res. Išjungta. J. Am. doc. Cancer Res. 2013, 19, 28–33. [CrossRef] [PubMed]
3. Pietrocola, F.; Polas J.; Vacchelli, E.; Rao, S.; Enotas, DP; Baracco, EE; Levesque, S.; Castoldi, F.; Jacquelot, N.; Yamazaki, T.; ir kt. Kalorijų ribojimo mimetikai stiprina priešvėžinę imuninę priežiūrą. Vėžio ląstelė 2016, 30, 147–160. [CrossRef] [PubMed]
4. Di Biase, S.; Lee, C.; Brandhorstas, S.; Manesas, B.; Buono, R.; Cheng, CW; Cacciottolo, M.; Martinas-Montalvas, A.; de Cabo, R.; Wei, M.; ir kt. Nevalgius imituojanti dieta sumažina HO-1 ir skatina T ląstelių sukeliamą naviko citotoksiškumą. Vėžio ląstelė 2016, 30, 136–146. [CrossRef]
5. Lee, C.; Raffaghello, L.; Brandhorstas, S.; Safdie, FM; Bianchi, G.; Martinas-Montalvas, A.; Pistoia, V.; Wei, M.; Hwang, S.; Merlino, A.; ir kt. Pasninko ciklai sulėtina navikų augimą ir jautrina įvairių tipų vėžio ląsteles chemoterapijai. Sci. Vertimas Med. 2012, 4, 124ra27. [CrossRef]
6. Lee, C.; Safdie, FM; Raffaghello, L.; Wei, M.; Madia, F.; Parrella, E.; Hwang, D.; Cohenas, P.; Bianchi, G.; Longo, VD; ir kt. Sumažėjęs IGF-I lygis užtikrina skirtingą normalių ir vėžinių ląstelių apsaugą nevalgius ir pagerina chemoterapinį indeksą. Cancer Res. 2010, 70, 1564–1572. [CrossRef]
7. De Groot, S.; Pijl, H.; van der Hoevenas, JJM; Kroep, JR Trumpalaikio badavimo poveikis vėžio gydymui. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2019, 38, 209. [CrossRef]
8. De Groot, S.; Lugtenbergas, RT; Cohenas, D.; Welters, MJP; Ehsanas, I.; Vreeswijk, MPG; Smit, VT; de Graaf, H.; Heijns, JB; Portielje, JEA; ir kt. Nevalgius imituojanti dieta kaip krūties vėžio neoadjuvantinės chemoterapijos priedas daugiacentriame atsitiktinių imčių 2 fazės DIRECT tyrime. Nat. Komun. 2020, 11, 3083. [CrossRef]
9. Safdie, FM; Dorfas, FT; Quinn, D.; Fontana, L.; Wei, M.; Lee, C.; Cohenas, P.; Longo, VD Badavimas ir vėžio gydymas žmonėms: atvejų serijos ataskaita. Senėjimas 2009, 1, 988–1007. [CrossRef]
10. Ajona, D.; Ortiz-Espinosa, S.; Lozano, T.; Exposito, F.; Calvo, A.; Valensija, K.; Redrado, M.; Remírez, A.; Lecanda, F.; Alignani, D.; ir kt. Trumpalaikis badavimas sumažina IGF-1 lygį, kad plaučių navikai būtų jautrūs PD-1 imuninės kontrolės taško blokadai. Nat. Vėžys, 2020, 1, 75–85. [CrossRef]
11. Vernieri, C.; Fuca, G.; Ligorio, F.; Huberis, V.; Vingiani, A.; Iannelis, F.; Raimondi, A.; Rinchai, D.; Frige, G.; Belfiore, A.; ir kt. Badavimą imituojanti dieta yra saugi ir keičia vėžiu sergančių pacientų medžiagų apykaitą bei priešnavikinį imunitetą. Vėžio atradimas. 2022, 12, 90–107. [CrossRef] [PubMed]
12. Longo, VD; Mattson, MP Pasninkas: molekuliniai mechanizmai ir klinikiniai pritaikymai. Ląstelės metab. 2014, 19, 181–192. [CrossRef] [PubMed]
13. Kerndt, PR; Naughton, JL; Driscoll, CE; Loxterkamp, DA Pasninkas: istorija, patofiziologija ir komplikacijos. West J. Med. 1982, 137, 379–399.
14. Finnell, JS; Saulius, pr. Goldhamer, AC; Myers, TR Ar pasninkas saugu? Nepageidaujamų reiškinių, atsiradusių medikų prižiūrimo, nevalgius tik vandeniu, apžvalga. BMC papildymas. Altern. Med. 2018, 18, 67. [CrossRef] [PubMed]
15. Brandhorstas, S.; Choi, IY; Wei, M.; Cheng, CW; Sedrakyan, S.; Navarrete, G.; Dubeau, L.; Pen Yap, L.; Parkas, R.; Vinciguerra, M.; ir kt. Periodinė dieta, imituojanti badavimą, skatina daugelio sistemų regeneraciją, geresnį pažinimo našumą ir sveikatingumą. Ląstelės metab. 2015, 22, 86–99. [CrossRef] [PubMed]
16. Patterson, RE; Sears, DD Protarpinio pasninko metabolinis poveikis. Annu. Nutr. 2017, 37, 371–393. [CrossRef]
17. Madeo, F.; Pietrocola, F.; Eizenbergas, T.; Kroemer, G. Kalorijų apribojimo mimetikai: link molekulinės apibrėžties. Nat. Drug Discov. 2014, 13, 727–740. [CrossRef]
18. Turbitt, WJ; Demark-Wahnefried, W.; Petersonas, CM; Norian, LA Tikslas gliukozės metabolizmas stiprinti imunoterapiją: atsirandantys įrodymai apie protarpinį badavimą ir kalorijų ribojimo mimetikus. Priekyje. Immunol. 2019, 10, 1402. [CrossRef]
19. Raffaghello, L.; Lee, C.; Safdie, FM; Wei, M.; Madia, F.; Bianchi, G.; Longo, VD Nuo bado priklausomas diferencinis atsparumas stresui apsaugo normalias, bet ne vėžines ląsteles nuo didelių dozių chemoterapijos. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 2008, 105, 8215–8220. [CrossRef]
20. Kroemeris, G.; Galluzzi, L.; Kepp, O.; Zitvogel, L. Imunogeninė ląstelių mirtis vėžio terapijoje. Annu. Rev. Immunol. 2013, 31, 51–72. [CrossRef]
21. Eriau, E.; Paillet, J.; Kroemeris, G.; Pol, JG Metabolinis perprogramavimas sumažinus kalorijų suvartojimą arba farmakologinius kalorijų ribojimo mimetikus, siekiant pagerinti vėžio imunoterapiją. Cancers 2021, 13, 1260. [CrossRef] [PubMed]
22. Tesnierė, A.; Schlemmer, F.; Boige, V.; Kepp, O.; Martins, I.; Ghiringhelli, F.; Aymeric, L.; Michaud, M.; Apetoh, L.; Barault, L.; ir kt. Imunogeninė gaubtinės žarnos vėžio ląstelių mirtis, gydoma oksaliplatina. Oncogene 2010, 29, 482–491. [CrossRef] [PubMed]
23. Obeid, M.; Tesnierė, A.; Ghiringhelli, F.; Fimia, GM; Apetoh, L.; Perfettini, J.-L.; Castedo, M.; Mignot, G.; Panaretakis, T.; Casaresas, N.; ir kt. Kalretikulino ekspozicija lemia vėžio ląstelių mirties imunogeniškumą. Nat. Med. 2007, 13, 54–61. [CrossRef] [PubMed]
25. Michaud, M.; Martins, I.; Sukkurwala, AQ; Adjemianas, S.; Gegužė.; Pelegatti, P.; Shen, S.; Kepp, O.; Scoazec, M.; Mignot, G.; ir kt. Nuo autofagijos priklausomi priešvėžiniai imuniniai atsakai, kuriuos pelėms sukelia chemoterapiniai vaistai. Mokslas 2011, 334, 1573–1577. [CrossRef]
25. De Groot, S.; Röttgering, B.; Gelderblomas, H.; Pijl, H.; Szuhai, K.; Kroep, JR, atskleidžiantis atsparumą IGF kelio slopinimui sergant Ewingo sarkoma. Vėžiai, 2020, 12, 3568. [CrossRef]
26. Nencionis, A.; Caffa, I.; Cortellino, S.; Longo, VD Pasninkas ir vėžys: molekuliniai mechanizmai ir klinikinis taikymas. Nat. Vėžys, 2018 m., 18, 707–719. [CrossRef]
27. Chi, H. MTOR signalizacijos reguliavimas ir funkcija T ląstelių likimo sprendimuose. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef]
28. Warburg, O. Karcinomos ląstelių metabolizmas. J. Cancer Res. 1925, 9, 148–163. [CrossRef]
30. Liberti, MV; Locasale, JW. Warburgo efektas: kuo jis naudingas vėžio ląstelėms? Tendencijos Biochem. Sci. 2016, 41, 211–218. [CrossRef]
30. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Warburg efekto supratimas: medžiagų apykaitos poreikiai ląstelių proliferacijai. Mokslas 2009, 324, 1029–1033. [CrossRef]
31. Bianchi, G.; Martella, R.; Ravera, S.; Marini, C.; Capitanio, S.; Orengo, A.; Emionite, L.; Lavarello, C.; Amaro, A.; Petras, A.; ir kt. Pasninkas sukelia anti-Warburg efektą, kuris padidina kvėpavimą, bet sumažina ATP sintezę, kad paskatintų apoptozę gaubtinės žarnos vėžio modeliuose. Oncotarget 2015, 6, 11806–11819. [CrossRef] [PubMed]
33. Sadeghianas, M.; Rahmani, S.; Khalesi, S.; Hejazi, E. Pasninko poveikio vėžio atsakui į chemoterapiją apžvalga. Clin. Nutr. 2020, 40, 1669–1681. [CrossRef] [PubMed]
33. Baghernija, M.; Butleris, AE; Barreto, GE; Sahebkar, A. Pasninko arba kalorijų ribojimo poveikis autofagijos indukcijai: literatūros apžvalga. Aging Res. Rev. 2018, 47, 183–197. [CrossRef]
34. Yamazaki, T.; Bravo-San Pedro, JM; Galluzzi, L.; Kroemeris, G.; Pietrocola, F. Autofagija vėžio ir imuniteto dialoge. Adv. Narkotikų Deliv. Rev. 2021, 169, 40–50. [CrossRef]
35. Sharifi, MN; Šienapjovės, EE; Drake'as, LE; Collier, C.; Chen, H.; Zamora, M.; Mui, S.; Macleod, KF Autofagija skatina židinio adhezijos išardymą ir metastazavusių navikų ląstelių judrumą per tiesioginę Paxillin sąveiką su LC3. Cell Rep. 2016, 15, 1660–1672. [CrossRef] [PubMed]
36. Saulė, P.; Wang, H.; Jis, Z.; Chen, X.; Wu, Q.; Chen, W.; Saulė, Z.; Weng, M.; Zhu, M.; Piktas.; ir kt. Pasninkas slopina gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio augimą, sumažindamas su naviku susijusių makrofagų M2 poliarizaciją. Oncotarget 2017, 8, 74649–74660. [CrossRef] [PubMed]
37. Takakuwa, T.; Nakašima, Y.; Koh, H.; Nakane, T.; Nakamae, H.; Hino, M. Trumpalaikis badavimas sukelia ląstelių ciklo sustabdymą nesubrendusiose kraujodaros ląstelėse ir padidina naivių T ląstelių skaičių pelių kaulų čiulpuose. Acta Hematol. 2019, 141, 189–198. [CrossRef]
38. Collinsas, N.; Hanas, SJ; Enamorado, M.; Nuoroda, VM; Huangas, B.; Moseman, EA; Kištonas, RJ; Shannon, JP; Dixit, D.; Schwab, JP; ir kt. Kaulų čiulpai apsaugo ir optimizuoja imuninę atmintį dietos ribojimo metu. Ląstelė 2019, 178, 1088–1101.e15. [CrossRef]
39. Cheng, CW; Adamsas, GB; Perinas, L.; Wei, M.; Džou, X.; Lam, BS; Da Sacco, S.; Mirisola, M.; Quinn, DI; Dorfas, TB; ir kt. Ilgai nevalgius, sumažėja IGF-1/PKA, kad būtų skatinama kraujodaros kamieninių ląstelių regeneracija ir atvirkštinė imunosupresija. Cell Stem Cell 2014, 14, 810–823. [CrossRef]
For more information:1950477648@gmail.com
