Natrio gliukozės kotransporteris{0}} inhibitoriai: atkreipiamas dėmesys į teigiamą poveikį klinikiniams rezultatams, išskyrus diabetą Ⅲ

10. Nepageidaujamas poveikis

SGLT 2 slopinimasarba nebuvimas taip pat gali turėti didelę riziką. Pelėms, kurioms trūko SGLT2, diabeto kontrolė buvo geresnė nei laukinio tipo kontrolės, tačiau jų mirtingumas ir infekcijos dažnis labai padidėjo. Tai buvo proporcinga genų praradimui; heterozigotų rezultatas buvo palankesnis nei homozigotų. Taip pat buvo padidėjęs magnio ir kalcio netekimas su šlapimu šių saldžiųjų šlapinimų pelėms ir tam tikra tendencija padidinti fosfato išsiskyrimą [142]. Neatitikimas tarp šių pelių ir pacientų, kuriems yra SGLT2 slopinimas, yra ryškus; tačiau šios pelės turi labai gerų rezultatų, nebent joms buvo duota streptozotocino, kad jos sirgtų diabetu. Ši sąlyga nepalyginama su2 tipo diabetas. Homozigotinės pelės išskirdavo didžiulį kiekį šlapimo ir gliukozės. Akivaizdu, kad toks iššūkis homeostazei negali būti palaikomas ilgą laiką. Žmonėms yra labai mažai gyvybei pavojingų šalutinių poveikių, susijusių su dehidratacija [40],diabetinė ketoacidozė(dažnai euglikemija),amputacijos rizika, Urogenitalinės infekcijos ir lūžiai yra ryškiausi.

KIEK TRUNKA, KAD CISTANCHE VEIKTI INKSTU LIGOS LIGOMS?

SGLT2 padidinaketoninių kūnų koncentracijair gali sukeltieuglikeminė diabetinė ketoacidozė, ypač pacientams, kurių sistemoje trūksta pakankamai insulino [143]). Kadangi taip nėra pacientams, nesergantiems cukriniu diabetu, šioje populiacijoje ketoacidozės atvejų nebuvo pranešta [10]. Be žinomų pavojų, yra dar vienas, tikriausiai nepakankamai praneštas, šalutinis ketoacidozės poveikis: jis gali sukelti aritmijas. Tačiau tam tikriausiai prieštarauja sumažėjęs simpatinis aktyvumas, atsirandantis dėlgydymas gliflozinu. Neseniai buvo paskelbta labai išsami apžvalga šia tema [144]. Peržiūrėjus Maisto ir vaistų administracijos pranešimo apie nepageidaujamus reiškinius sistemai pranešimus, nustatyta mažiauprieširdžių virpėjimasSGLT2 inhibitorių vartojusiems pacientams, palyginti su kitais vaistais nuo diabeto [145].

Urogenitalinės infekcijosdažniau pasitaiko pacientams, gydomiems SGLT2 inhibitoriais, o tai nenuostabu [38,41,42,146]. Yra keletas tyrimų, kuriuose nebuvo pranešta apie šį šalutinį poveikį. Jie taip pat žymiai dažnesni diabetu nesergantiems pacientams [10]. Tačiau dažniausiai tai yra nesudėtingi ir dažniausiai pavieniai epizodai [147,148]. Taip pat susirūpinimą kelia kaulų homeostazė. Nustatyta, kad padidėjusi lūžių rizika yra reikšminga vartojant daugiau vaistų nuo diabeto grupių, įskaitant SGLT2 inhibitorius [53]. Tačiau daugumoje didelių tyrimų nepadaugėjo lūžių. Metaanalizės nėra visiškai įtikinamos. Vienam iš jų nustatytas reikšmingas lūžių padažnėjimas po kanagliflozino [149]; naujesniame tyrime nerasta jokio statistinio reikšmingumo, palyginti su placebu [150].

CANVAS tyrime [5] nurodyta didesnė galūnių amputacijų rizika kėlė susirūpinimą. Tačiau daugumoje didelių tyrimų nenustatyta padidėjusios rizikos, o neseniai atlikta metaanalizė patvirtino, kad jungtoje 63 716 pacientų grupėje amputacijų nepadaugėjo [151]. Šie įrodymai atitiko skirtingų tipų SGLT2 inhibitorius, pradines populiacijas ir gydymo trukmę. Analizėje, apimančioje CANVAS programą ir CREDENCE tyrimus, ankstesnės amputacijos istorija buvo stipriausias būsimos amputacijos pranašas [152]; taigi ryšys su gydymu nebūtinai buvo priežastinis. Kita vertus, eksperimentinėms diabetinėms pelėms, gydomoms kanagliflozinu [69], buvo nustatytas sutrikęs atsigavimas po užpakalinių galūnių išemijos, todėl šią riziką reikia nuolat stebėti ir atlikti daugiau eksperimentinių tyrimų.

Buvo pranešta apie keletą įdomių ir neintuityvių išvadų, kai gliflozinai buvo derinami su treniruotėmis ir kitais gyvenimo būdo pakeitimais. Dapagliflozinas sumažino ištvermės pratimų sukeltą jautrumo insulinui pagerėjimą [153]. Konsultavimo mitybos klausimais poveikį taip pat apsunkino tas pats vaistas [154]. Kita vertus, kitame tyrime intensyvi mankšta + dapagliflozinas sumažino kamieno riebalų masę [155]. Tačiau kontrolinės grupės buvo gydomos tik dapagliflozinu, o treniruojant be gydymo kontrolės nebuvo.

Aprašytų nepageidaujamų poveikių nebuvo daug ir jie nebuvo pakankamai sunkūs, kad panaikintų pirmiau nurodytų tyrimų teigiamus rezultatus.

11. Išvados

Gliflozinai mažina druskos ir vandens kiekį organizme, o tai mažina širdies apkrovą. Padidėjęs ketoninių kūnų prieinamumas ir energijos suvartojimo perėjimas nuo gliukozės prie kitų šaltinių pagerina jo mitybą. Theinkstų darbo krūvistaip pat sumažėja, nes panaikinama hiperfiltracija ir mažesnė natrio bei gliukozės reabsorbcija, todėl sumažėja energijos poreikis. Abiem organams naudinga geresnė kraujotaka ir geresnis deguonies tiekimas, padidėjus hematokritui. Geresnė mitochondrijų funkcija taip pat prisideda prie geresnio energijos ir deguonies panaudojimo ląstelėse. Sumažėjęs simpatinis aktyvumas gali reikšmingai prisidėti prie abiejųnauda inkstams ir širdžiai. Šis poveikis yra greitas ir gali iš dalies paaiškinti teigiamą poveikį, pastebėtą trumpalaikio stebėjimo metu.

Geresnis diabeto ar kraujospūdžio kompensavimas tikriausiai yra susijęs su geresniais ilgalaikiais rezultatais po SGLT2 slopinimo. Be to, gliflozinai taip pat gali palengvinti „taupaus genotipo“ naštą [156]. Mažiau kalorijų ir druskos organizmas gauna net ir nepakeitus mitybos įpročių. Šis poveikis skiriasi nuo mažai angliavandenių turinčios dietos, nes gliflozinai padeda išskirti ne tik suvartotą gliukozę, bet ir gliukozę, gaunamą iš kitų maistinių medžiagų ir gliukoneogenezės. Padidėjusi baltųjų riebalų lipolizė turi papildomos naudos kitiems organams, pavyzdžiui, kepenims. Supaprastinta grafinė teigiamo SGLT2 inhibitorių poveikio santrauka pateikta 1 paveiksle.

1 pav. Naudingas SGLT2 inhibitorių poveikis inkstams, širdies ir kraujagyslių sistemai ir kepenims.

Neaišku, ar kiekvienas iš aukščiau aprašytų medžiagų apykaitos pokyčių prisideda prie teigiamo poveikio ir kokiu mastu. Sumažėjęs uždegimas ir aterosklerozė tikriausiai suteiks dar daugiau naudos, kai bus galima ilgai stebėti. Tačiau ilgalaikė lūžių rizika taip pat gali padidėti. Kaip ir vartojant visus naujus vaistus, būtina nuodugniai ir pareigingai stebėti nepageidaujamą poveikį. SGLT2 inhibitoriai sulaukė didžiulio susidomėjimo, kuris šiuo metu tikriausiai yra didžiausias. Daugelis jų teigiamų poveikių pagerina mūsų ginkluotę nuo civilizacijos ligų naštos. Jei šalutinis poveikis yra kruopščiai tikrinamas ir kontroliuojamas, jų nauda yra didžiulė. Kadangi kiekvienas veikiantis žmogaus inkstas filtruoja gliukozę, diabetu nesergantys žmonės taip pat gali pasinaudoti šios grupės vaistų poveikiu, kaip buvo ne kartą parodyta.

Autoriaus indėlis: V. ˇC.C. ir OZ vienodai suplanavo darbą, iš turimų įrodymų ištraukė informaciją ir įvertino jų tinkamumą darbui. V. ˇC.C. parašė referatą. Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas: Šis tyrimas buvo finansuojamas iš Bendrosios universiteto ligoninės tyrimų projekto RVO-VFN64165.

Interesų konfliktai: autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto, susijusio su šio straipsnio turiniu.