Simetrinės ir asimetrinės sinapsės, skatinančios neurodegeneracinius sutrikimus, 2 dalis

2.2. Katijono ir chlorido kotransporteriai

Jonotropinį GABAerginį signalizavimą pirmiausia palaiko chlorido jonų gradientas, esantis per plazminę membraną [57]. Brandžiuose neuronuose reguliarus GABAA perduodamas perdavimas sukelia hiperpoliarizaciją, nes leidžia patekti į Cl− jonus, kurie padidina chlorido ([Cl−]i) koncentraciją ląstelėse (2 pav.) [26,57].

Naujausi tyrimai parodė, kad tarpląstelinio chlorido koncentracijos ir atminties yra glaudus ryšys. Chlorido jonai yra tam tikros rūšies jonai, kurie dažniausiai randami organizmuose. Jo intracelulinės koncentracijos lygis gali paveikti neuronų aktyvumą ir sinapsinį perdavimą. Todėl normaliam neuronų funkcionavimui būtina palaikyti tinkamą tarpląstelinio chlorido koncentraciją.

Šis atradimas gali būti labai svarbus norint suprasti atminties formavimo ir saugojimo mechanizmą. Mokantis ir įsimenant naujų dalykų neuronų veiklos modeliai, ypač sinapsinio perdavimo efektyvumas ir plastiškumas, labai pasikeis. Jei tarpląstelinio chlorido koncentracija yra nestabili, šių pokyčių atsiradimas gali būti sutrikdytas, o tai gali sukelti problemų, tokių kaip atminties sutrikimas.

Todėl tinkamos tarpląstelinio chlorido koncentracijos palaikymas gali paskatinti normalų neuronų funkcionavimą ir pagerinti atminties lygį. Atitinkamų eksperimentinių tyrimų rezultatai parodė, kad reguliuojant chlorido jonus galima efektyviai pagerinti pažinimo funkciją, mokymosi ir atminties gebėjimus.

Trumpai tariant, tarp ląstelių chlorido koncentracijos ir atminties yra glaudus ryšys. Tinkamo chlorido koncentracijos lygio palaikymas gali paskatinti normalų neuronų funkcionavimą ir pagerinti atminties lygį. Šis atradimas suteikia mums naują perspektyvą, kaip suprasti atminties formavimo ir saugojimo mechanizmą, taip pat suteikia naujų idėjų, kaip ateityje gydyti neurologines ligas, tokias kaip atminties sutrikimas. Matyti, kad turime gerinti atmintį, o Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes turi antioksidacinį, priešuždegiminį ir senėjimą stabdantį poveikį, kuris gali padėti sumažinti oksidaciją ir uždegimines reakcijas smegenyse ir taip apsaugoti žmogaus sveikatą. nervų sistema. Be to, Cistanche taip pat gali skatinti nervų ląstelių augimą ir taisymą, taip pagerindamas neuroninių tinklų ryšį ir funkciją. Šis poveikis gali padėti pagerinti atmintį, mokymosi gebėjimus ir mąstymo greitį, taip pat gali užkirsti kelią pažinimo sutrikimams ir neurodegeneracinėms ligoms.

Spustelėkite žinokite būdus, kaip pagerinti smegenų veiklą

[Cl−] I palaikymas daugiausia priklauso nuo katijonų ir chlorido kotransporterių, kur Na+-K+-2Cl− kotransporteriai (NKCC) ir K+-Cl− kotransporteriai (KCC) yra svarbiausias CNS [26,58].

Izoforma NKCC1 yra vienintelė, išreikšta CNS, ir jos funkcija yra padidinti [Cl−]i. Priešingai, izoforma KCC2 yra pagrindinė, atsakinga už [Cl−] I sumažėjimą brandžiuose neuronuose [26,58].

Buvo gerai dokumentuota, kad esant kai kurioms patologinėms sąlygoms, Cl; gali būti nereguliuojamas, o tai sukelia depoliarizacijos efektą, kurį sąlygoja GABAA receptoriai (2 pav.) [59] Tai visų pirma skatina aukšta NKCCl ekspresija ir maža KCC2 ekspresija, dėl kurios padidėja [Cl-]; palyginti su ekstraląsteline chlorido (Clle) koncentracija [57,58,60.

Pagrindinė ląstelių kaskada, susijusi su NKCCl ir KCC2 reguliavimu po osmosinio streso (mažas [Cl-];), yra be lizino (K) (WNK) kelias, kuris galiausiai fosforilina ir NKCC1, ir KCC2 su priešingomis pasekmėmis: NKCC1 aktyvuojamas. tuo tarpu KCC2 slopinamas (2 pav.) [61,62].

Yra įtikinamų įrodymų, rodančių, kad iš karto po išeminio insulto padidėja neuronų NKCC1 ekspresija – įvykis, kuris prisideda prie ląstelių padidėjusio jaudrumo ir ląstelių mirties [45, 60, 63–66]. Wang ir kolegos [60] parodė, kad NKCC1 yra žymiai padidintas žievės neuronuose nuo 3 iki 48 valandų po židininės smegenų išemijos žiurkės modelyje.

Ūminis farmakologinis gydymas bumetanidu, NKCC1 inhibitoriumi, atskleidė neuroprotekcinį poveikį padidindamas neuronų išgyvenamumą pagal insulto modelį in vitro [45]. Tai sutampa su ankstesniais in vivo rezultatais, rodančiais infarkto tūrio ir išeminės nekrozinės ląstelės žūties sumažėjimą, ypač pastebėjus, kai bumetanidas buvo naudojamas prieš sužalojimą [60, 63, 67, 68].

Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad NKCC1 slopinimas nuo 7 dienos po insulto sustiprino aksonų dygimą iš nepažeistų neuronų, todėl labai pagerėjo elgesys [66]. Kaip parodyta anksčiau, insultas suaktyvina WNK signalizacijos kelią, dėl kurio suaktyvėja ir NKCC1, ir slopinamas. KCC2 per fosforilinimą (2 pav.) [62,69].

Iš tiesų, WNK signalizacijos kelio aktyvavimas reikšmingai padidino NKCC1 aktyvumą žievės ir striataliniuose neuronuose praėjus 6 ir 24 valandoms po išeminio insulto pelėms [65]. Šios išvados rodo, kad WNK kaskados aktyvavimo blokavimas yra naujas terapinis tikslas, siekiant pagerinti rezultatus po insulto, nukreipiant į NKCC1 aktyvaciją [62, 69–72].

Priešingai nei buvo pastebėta NKCC1 atveju, tiek žiurkių, tiek pelių išeminio insulto modeliuose KCC2 kiekis tiek mRNR, tiek baltymų lygiu buvo sumažintas [45,64,66,73,74]. Įdomu tai, kad KCC2 kiekis plazmos membranoje pastebimai sumažėja praėjus 3 valandoms po išemijos [74], laipsniškai mažėja bendro KCC2 lygis, atsižvelgiant į tai, kad jis reikšmingas 1 ir 7 dienomis po insulto, bet ne praėjus 2 valandoms po traumos [64].

Todėl buvo pasiūlytas ryšys tarp išlaikomos KCC2 ekspresijos laikui bėgant ir ilgalaikio neuronų išgyvenimo rodiklio [64], kuris neseniai buvo patvirtintas [26,74]. Šiame tyrime hipokampo piramidiniai neuronai turėjo reguliarų KCC2 ir neuronų lygį. nerodė žalos signalų praėjus 6 valandoms po insulto, tačiau jie pradėjo degeneruotis, kai KCC2 lygis sumažėjo praėjus 48 valandoms po insulto [26].

Panašiai, ūmus prieš srovę esančių kelių, slopinančių KCC2, blokavimas parodė padidėjusį neuronų išgyvenamumą po pelių išeminio incidento [74]. Todėl atrodo, kad visi šie įrodymai rodo, kad KCC2 kaip terapinis taikinys, apsaugantis nuo insulto sukeltos ląstelių mirties, yra padidėjęs.

Tačiau, panašiai kaip manipuliuojant GABA signalizavimu, sunku iššifruoti laiką tarp ūminio ir atsigavimo fazių žmonėms, taigi ir rasti tinkamą tašką, kuriame KCC2 ekspresija / aktyvumas būtų pakeistas iš padidintos į sumažintą, kad būtų pasiektas tolesnis funkcinis rezultatas po to. išeminis insultas [26]. Apibendrinant galima pasakyti, kad NKCC1 blokavimas per pirmąją valandą po insulto turi nepaprastą poveikį neuronų baigčiai, nes sumažina nekrozinę mirtį.

Panašiai didėjantis KCC2 lygis yra naudingas bent jau ūminės fazės metu, todėl kyla įdomus klausimas, kas atsitiktų, jei KCC2 būtų manipuliuojamas poūminės / lėtinės fazės metu, nes didesnis KCC2 lygis sukeltų GABA sukeltą hiperpoliarizaciją, dėl kurios susidarytų tonizuojančios srovės. panašus efektas.

3. Alzheimerio liga

Alzheimerio liga (AD) kliniškai apibūdinama kaip progresuojantis atminties ir pažinimo sutrikimų sutrikimas ir yra labiausiai paplitęs pagyvenusių žmonių neurodegeneracinis sutrikimas išsivysčiusiose šalyse.

Du klasikiniai AD požymiai yra amiloidinės plokštelės (tarpląstelinės amiloido-peptido sankaupos [A ]) ir neurofibriliniai raizginiai (NFT, viduląsteliniai gijiniai tau agregatai) [75], tau patologija labiau susijusi su neurodegeneracija ir pažinimo sutrikimais. [76].

Nors tau daugelį metų buvo laikomas su aksoniniais mikrotubuliais susijusiu baltymu [77], naujausi pasiekimai parodė, kad tau vaidina svarbų sinapsinio baltymo vaidmenį, nes jo struktūros ar ekspresijos pokyčiai turi įtakos sinapsiniam plastiškumui [78–82].

Vienas iš būdingiausių AD simptomų yra atminties praradimas [83]. Hipokampas yra pagrindinė sritis, atsakinga už atminties saugojimą, priežiūrą ir apdorojimą, kur sinaptinis plastiškumas, tiek LTP, tiek LTD, atlieka esminį vaidmenį [84]. Čia apžvelgsime naujausius tau vaidmens pasiekimus asimetrinėse sinapsėse tiek sveikatos, tiek patologinėmis sąlygomis.

3.1. Fiziologinis Tau sinapsėse

Nors iš pradžių buvo manoma, kad tau dendrituose ir sinapsėse atsiranda tik neuronų vystymosi metu arba esant patologinėms sąlygoms [85], vis daugiau įrodymų praneša apie fiziologinį tau dendrituose ir postsinapsėse [78, 79, 83, 86, 87], įskaitant žmogaus smegenis [88].

Ši tau vieta somatodendritiniame domene gali būti siejama su vietiniu vertimu [89] arba difuzija iš aksoninio domeno [90]. Įdomu tai, kad po LTP taip pat vyksta natūralus tau perkėlimas iš dendritų į postsinapsinę asimetrinių sinapsių sritį [91]. Tau taip pat gali būti pernešamas iš priešsinapsinių terminalų į postsinapsinius neuronų aktyvumo metu tiek fiziologinėmis, tiek patologinėmis sąlygomis [92–94].

Kaip minėta anksčiau, sinapsinis tau atlieka skirtingus vaidmenis, be mikrotubulių dinamikos ir aksonų pernešimo, yra susijęs su sinapsių formavimu, palaikymu ir plastiškumu, taip pat su neuronų signalizacija [86, 95–97]. Iš tiesų, tau yra pagrindinis tarpininkas padidinant stuburo tankį, kurį skatina smegenų kilmės neurotrofinis faktorius (BDNF) [95].

Svarbi fiziologinė svarba yra kompleksas, kurį tau sudaro tiek kinaze Fyn, tiek PSD{0}}, nes jis gali sąveikauti su NMDA arba AMPA receptoriais, sujungdamas tau su glutamaterginiais receptoriais [86,87,98–100]. Nefosforilintas tau prisideda prie LTP indukcijos [79, 91, 101]. Tau vyksta įvairios potransliacinės modifikacijos (pvz., fosforilinimas arba acetilinimas) skirtingose ​​reguliavimo vietose, kurios turi įtakos baltymo funkcijai [102].

Glikogeno sintazės kinazė-3 beta (GSK3) yra viena ryškiausių tau kinazių, o jos funkcijai didelę įtaką daro neuronų aktyvumo modeliai, kurie galiausiai sukelia sinapsinį plastiškumą.

Yra dvikryptis kelias, pagal kurį fiziologinis GSK3 tarpininkaujantis tau fosforilinimas reikalingas hipokampo LTD indukcijai [79], tačiau LTD indukuojantys dirgikliai sukelia GSK3 -tarpininkaujantį tau fosforilinimą priklausomai nuo NMDA receptorių [78, 79, 87 ].

Konkrečiai, tau turi pagrindinę įtaką NMDA sukeltam AMPA receptorių perdavimui iš sinapsių, skatindamas jų internalizavimą per GSK3 /baltymą, sąveikaujantį su C kinazės -1 (PICK1) keliu, kuris yra esminis LTD indukcijai [79, 103–105].

Tai rodo, kad tik LTD indukcija yra susijusi su tau, kaip GSK3 aktyvumo pasroviui taikiniu, fosforilinimu, nes tau funkcijos praradimo eksperimentai blokavo LTD, bet ne LTP indukciją [78], o GSK3 aktyvumas yra slopinamas LTP indukcijos metu. [106].

3.2. Patogeninis Tau sinapsėse

Nors tau yra būtinas postsinapsinėje srityje, jis taip pat veikia kaip su AD susijusių sinapsinių trūkumų tarpininkas [107]. Neseniai atliktas proteominis tyrimas su AD sergančių pacientų pomirtiniais audiniais atskleidė, kad hiperfosforilintas tau tiesiogiai sąveikauja su baltymais, reguliuojančiais sinapsinį plastiškumą [108]. Tačiau šias su tau susijusias sinapsines patologijas galima pastebėti dar prieš susiformuojant NFT [109, 110] ir gali atsirasti dėl skirtingų mechanizmų.

Tau hiperfosforilinimas sukelia daugumą patologinių sinapsinių ypatybių, pastebėtų sergant AD, padidindamas tau klaidingą lokalizaciją iš aksoninio skyriaus į somatodendritinį skyrių, kur jis agreguojasi į oligomerus [80, 111]. Iš tiesų, ADbrains rodo sumažėjusį baltymo fosfatazės 2 (PP2A), fosfatazės, susijusios su AMPAR reguliavimu membranoje, kiekį.

Atitinkamai, gydymas, padidinantis PP2A lygį, pagerina AD gyvūnų modelių funkcinius rezultatus [110]. Inhiperfosforilinto tau padidėjimas dendrituose sukelia skirtingus patologinės sinapsės susilpnėjimo kelius. Pavyzdžiui, buvo pranešta, kad yra specifinis asimetrinių sinapsių genėjimas, kurį atlieka mikroglijos ir sukelia hiperfosforilintas tau [80, 82].

Be to, aberrantinis tau yra labai svarbus NMDA ir AMPAR apyvartai ir prekybai, susijusiai su asimetrinės LTP blokada. Tau tarpininkauja NMDAR šoniniam judėjimui iš sinapsių į ekstrasinapsines sritis [112], o tau hiperfosforilinimas serine 396 buvo pasiūlytas kaip šios difuzijos stipriklis [79, 113].

Taip pat skirtingi nenormalūs tau tipai sumažina tiek NMDA, tiek AMPA receptorių sinapsinę sankaupą [101, 114–117]. Pastaruoju metu masių spektrometrijos naudojimas leido aptikti reikšmingą AMPAR ir NMDAR, esančių PSD frakcijoje, sumažėjimą AD pelės modelyje [80]. Apskritai, LTP indukcija asimetrinėse sinapsėse yra pažeista, o tai galiausiai baigiasi dendritinių spyglių praradimu [118].

Naujas tyrimas iš Mijalkov ir kt. [81] atskleidė, kad AD individų dendritinių spyglių praradimas vyksta sugrupuotose vietose, o ne kaip atsitiktinis praradimas. Šis faktas, sumažintas miniatiūrinių sužadinimo postsinapsinių srovių (mEPSC) dėl postsinapsinio AMPA klasterizacijos sumažėjimo [114], sukelia pažeistą asimetrinį sinapsinį perdavimą.

Pagrindinis šio hiperaktyvaus LTD veiksnys vėlgi yra GSK3 , dėl kurio tau fosforilinamas nenormalus somatodendritinis skyrius, o ne aksone, kaip buvo manyta iš pradžių [87 119 120]. Naujausias ir stebinantis pasiekimas buvo atliktas Parko ir bendradarbių [100] tyrime. jie aprašė ryšį tarp NMDAR, tau/PSD-95 komplekso ir neuronalinio azoto oksido sintazės, dėl kurios hiperfosforilintas tau sutrikdo šią asociaciją ir sukelia endotelio disfunkciją.

Šis tyrimas pabrėžia tauopatijų, įskaitant AD, sudėtingumą, kai daugelis baltymų, susijusių su sinapsės susilpnėjimu, taip pat gali atlikti kitus vaidmenis, sukeliančius smegenų disfunkciją. Šiuo metu keli epigenominiai žmogaus AD audinio tyrimai atskleidė, kad skirtinguose smegenų regionuose, paveiktuose tau patologijos, vyksta acetilo pokyčiai, kurie sutrikdo transkripciją [108, 121, 122].

Vadovaujantis šiomis linijomis, kita nauja ir daug žadanti tyrimų linija rodo ryšį tarp tauagregatų ir skirtingų RNR molekulių, nes juos galima rasti kartu citozolyje ir branduolyje [123]. Didelės tau oligomerų koncentracijos turi tiesioginį poveikį branduolinėms dėmėms, pakeisdamos jų sudėtį, organizaciją ir dinamiką [123], o tai atveria naują langą tirti, kaip šie tau sąlygoti RNR apdorojimo pokyčiai gali paveikti neurotransmiterių receptorių dinamiką [124].

Kitas mechanizmas, galintis sukelti klaidingą tau susilankstymą ir vėlesnį jo patogeninės versijos susidarymą, yra tarpląstelinis A nusėdimas [125]. Įspūdingas Fani ir kolegų tyrimas [126] parodė, kad tarpląsteliniai A oligomerai iš esmės gali suaktyvinti ekstrasinapsinius NMDAR, bet ir mažesniu mastu AMPAR.

Tai atliekama sąveikaujant su lipidine membrana, kuri trikdo jos mechanines savybes, todėl pasikeičia receptorių mechaninis jautrumas (3 pav.) [126]. Kadangi GSK3 kinazę gali suaktyvinti NMDAR [87], nebūtų keista spėlioti, kad šis mechaninio jautrumo sąlygotas NMDAR aktyvinimas gali padidinti GSK3 aktyvumą ir skatinti tau hiperfosforilinimą (3 pav.).

GSK3 kinazė taip pat yra pagrindinis veiksnys, jungiantis tarpląstelinį A su tarpląsteliniu tau, nes GSK3 slopinimas blokuoja fosforilinto tau padidėjimą ir todėl apsaugo nuo A sukelto LTP pažeidimo [101, 127]. Panašiai, kaip aprašyta aukščiau, gydymas A oligomerais padidina fosforilinto tau dendritinę/sinapsinę vietą [91], bet tik tada, kai tau jau yra fosforilintas [128].

Kitos kinazės taip pat gali būti susijusios su nenormalia oftau funkcija, kurią sukelia A. Pavyzdžiui, Wu ir kt. [129] gavo proteominius duomenis, rodančius, kad A aktyvuoja nuo ciklino priklausomą kinazę 5 (CDK5), kuri galiausiai fosforilina tau asinapsines vietas.

Tau agregatai gali įdarbinti ir klaidingai sulankstyti naivią monomerinį tau, todėl jie sugadina sveiką tau, paskleisdami neuronų pažeidimus procese, vadinamame sėjimu (3 pav.) [130]. Šis procesas yra labai svarbus, nes neseniai buvo nustatyta, kad sinapsinio tau sėjimas prasideda daug anksčiau, nei galima aptikti patologiją žmogaus AD smegenyse [94, 131].

Įdomu tai, kad Dujardin ir kt. [132] neseniai nustatė, kad didesnis sėjos aktyvumas nerimą keliantis ryšys su klinikinio AD progresavimo greičiu. Be to, šis sėjimo aktyvumas buvo reikšmingai susijęs su fosforilinimu keliose vietose, kaip rodo masės spektrometrijos rezultatai [132].

Sugadinto tau plitimas yra susijęs su dviem pagrindiniais būdais: (1) judėjimas tarp neuronų per sinapses ir (2) tiesioginis perkėlimas į tarpląstelinę erdvę, kertantį plazmos membraną [94,125,133].

Panašiai kaip ir tarpląsteliniai A oligomerai, ekstraląsteliniai tau oligomerai sukelia sėją ir sukelia monomerinio intracelulinio tau agregaciją ir jo užpakalinį netinkamą vietą somatodendritiniame skyriuje [134]. Šis mechanizmas greičiausiai yra susijęs su dideliu hipokampo LTP slopinimu, kurį pastebėjo Ondrejcak ir kt. [135].

Daug žada, kad naujas farmakologinis gydymas skatina tarpląstelinių tau oligomerų įsiskverbimą į mikrogliją ir todėl blokuoja tau patologijos plitimą neuronuose [82]. Šis pasiekimas atveria naujas tyrimo linijas, skirtas pašalinti aberrantinio tau sklaidos blokavimą, kai jis patenka į tarpląstelinę erdvę.

Tau acetilinimo reguliavimas yra naujas mechanizmas, skatinantis AD sergančių pacientų pažinimo nuosmukį [136]. Įvairių lizinų acetilinimas gali būti susijęs su skirtingais patologiniais mechanizmais, tokiais kaip toksinių tau formų kaupimasis ir sustiprėjusi tau oligomerizacija, o tai, be kitų rezultatų, gali turėti reikšmingos įtakos nuo hipokampo priklausančios atminties kodavimui [119, 136].

Pavyzdžiui, konkrečių likučių, tokių kaip K280/K281, acetilinimas turi dvejopą ir neigiamą rezultatą: prarandama mikrotubulų reguliavimo funkcija ir padidėja nenormalios tau agregacijos [137]. įdomus Caballero ir bendradarbių tyrimas [138] atskleidė, kad acetilinimas sumažina taudegradaciją ir padidina jo ekstraląstelinę vietą AD smegenyse.

4. Parkinsono liga

Parkinsono liga (PD) yra lėtinė neurodegeneracinė liga, apimanti nigrinių dopaminerginių neuronų mirtį dėl įvairių veiksnių, pvz., aplinkos, genetikos, oksidacinio streso ir (arba) senėjimo, derinio [139–141].

Laipsniškas DAmoduliacijos išnykimas baziniuose ganglijose (BG) sukelia būdingus PD motorinius simptomus, ty akineziją, bradikineziją, ramybės tremorą ir standumą [141]. Prisitaikantys pokyčiai sinapsiniame lygyje po DA išeikvojimo vaidina pagrindinį vaidmenį vystant šiuos simptomus.

BG susideda iš tarpusavyje susijusių subkortikinių regionų, dalyvaujančių įvairiose smegenų funkcijose, tokiose kaip motorinis programavimas ir vykdymas bei veiksmų pasirinkimas [142].

Žinduolių BG sudaro striatumas (STR), išoriniai ir vidiniai globus pallidus segmentai (atitinkamai GPe ir GPi), subthalamicnucleus (STN) ir substantia nigra pars compacta ir pars reticulate (atitinkamai SNc ir SNr) (pav. 4) [142]. SNc neuronų teikiamos DAerginės inervacijos yra būtinos kontroliuojant BG funkcijas, pvz., sinaptinių savybių moduliavimą (4 pav.) [143].

Todėl DA neuronų degeneracija sukelia sinapsinius pokyčius, lemiančius PD motorinių simptomų atsiradimą [143, 144]. Skirtinguose BG branduoliuose yra ir simetrinės, ir asimetrinės sinapsės, kurias moduliuoja DAerginiai terminalai.

Po DA denervacijos abi sinapsės patiria didelių pokyčių, kurie yra PD motorinių simptomų pagrindas. Čia pateiksime sinapsinę simetriją skirtinguose BG branduoliuose ir kaip ji keičiasi po DAneuronų mirties.

For more information:1950477648nn@gmail.com