Nukreipti į vėžį skatinantį uždegimą – ar priešuždegiminės terapijos paseno? 1 dalis

Abstraktus

Imuninė sistema vaidina lemiamą vaidmenį vystant ir gydant vėžį. Kadangi adaptyvus imunitetas gali užkirsti kelią vėžiui arba jį apriboti taikant imuninę priežiūrą, įgimtas imunitetas ir uždegimas dažnai skatina auglių atsiradimą ir piktybinį besiformuojančio vėžio progresavimą. Pastarąjį dešimtmetį žinios, gautos iš ikiklinikinių priešnavikinio imuniteto tyrimų, buvo paverstos kliniškai veiksmingomis, patvirtintomis vėžio imunoterapijomis.

Priešingai, vis dar laukiama sėkmingo gydymo, skirto su vėžiu susijusiam uždegimui, įgyvendinimo. Priešuždegiminiai vaistai gali ne tik užkirsti kelią vėžio atsiradimui arba jį atitolinti, bet ir pagerinti įprastų terapijų bei naujos kartos imunoterapijos veiksmingumą. Čia apžvelgiame dabartinę klinikinę pažangą ir eksperimentinius rezultatus, patvirtinančius priešuždegiminio metodo naudą gydant solidžius piktybinius navikus. Geresnis mechaninis priešuždegiminių medžiagų veikimo būdo supratimas ir veiksmingesnių gydymo derinių sukūrimas paskatintų klinikinį šio gydymo metodo taikymą.

Tarp priešuždegiminių vaistų ir imuniteto yra glaudus ryšys. Pagrindinė imuninės sistemos funkcija yra apsaugoti organizmą nuo svetimų patogenų ir žalingų medžiagų. Priešuždegiminiai vaistai yra imuninės sistemos atsako metodas. Infekcijos ar sužalojimo atveju imuninė sistema išskiria daugybę uždegiminių veiksnių, kurie sukelia uždegiminį atsaką, kad susidorotų su patogenu ar žalinga medžiaga. Šis uždegiminis atsakas naikina patogenus ir pašalina žalingą medžiagą, tačiau taip pat gali sukelti uždegiminius audinių pažeidimus.

Paprastai imuninė sistema ir uždegiminis atsakas susilpnėja po darbo. Tačiau kai kuriais atvejais uždegiminis atsakas gali būti hiperaktyvus arba lėtinis, todėl gali išsivystyti lėtinis uždegimas ir susilpnėti imuninė funkcija. Todėl žmogaus sveikatai labai svarbu palaikyti normalią imuninės sistemos veiklą ir priešuždegiminio atsako balansą. Kai kurie tyrimai parodė, kad laikydamiesi sveikos gyvensenos, įskaitant dietą, mankštą ir gerą miegą, galite pagerinti imuninės sistemos veiklą ir reguliuoti uždegiminį atsaką, taip sustiprindami organizmo gebėjimą atsispirti ligoms. Todėl imuniteto stiprinimui turime skirti ypatingą dėmesį. Cistanche gali sustiprinti imunitetą, o mėsoje esantys polisacharidai gali reguliuoti žmogaus imuninės sistemos imuninį atsaką, pagerinti imuninių ląstelių atsparumą stresui ir sustiprinti imuninių ląstelių baktericidinį poveikį.

Click cistanche tubulosa privalumai

Uždegimas yra įgimto imuninio atsako į pavojaus signalus, audinių pažeidimus ir (arba) infekciją dalis. Laikinas ir tinkamai nutrauktas uždegimas yra naudingas, tačiau lėtinis uždegimas padidina vėžio riziką1. Daugybė aplinkos veiksnių, įskaitant kancerogeninius mikrobus, teršalus, audinius žalojančią spinduliuotę, tabako dūmus, dyzelino išmetamąsias dujas, kietąsias daleles ir mitybos veiksnius, gali sukelti lėtinį daugelio organų sistemų uždegimą, ypač tose, kurios yra veikiamos išorinės aplinkos.

Neišspręstos lėtinės uždegiminės reakcijos gali paskatinti naviką1. Su naviku susijęs uždegimas, sukeliantis sudėtingą epitelio ir stromos ląstelių sąveiką, kai kuriais atvejais gali sukelti epigenetinius pokyčius, kurie skatina piktybinį progresavimą ir netgi inicijuoja naviko atsiradimą.

Tačiau apskritai dėl lėtinio uždegimo susidaro augimo faktoriai, skatinantys naujai atsiradusių navikų vystymąsi ir priverčiantys juos elgtis kaip „negyjančios žaizdos“2. Todėl uždegimą mažinančios chemoprevencinės strategijos, kurios slopina nuolatinio uždegimo pradžią arba plitimą, gali užkirsti kelią vėžio atsiradimui arba jį atitolinti3. Buvo pranešta, kad vaistai nuo infekcijų, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) ir kiti dažnai naudojami vaistai, galintys sumažinti uždegimą, pvz., statinai ir metforminas, mažina vėžio riziką ir dažnumą4-8.

Vėžio ląstelėms būdingi arba gydymo sukelti mechanizmai, įskaitant medžiagų apykaitos pokyčius, ląstelių stresą ir ląstelių mirtį, taip pat yra svarbūs su naviku susijusio uždegimo šaltiniai1. Nuolatinė įvairių citokinų, chemokinų ir augimo faktorių gamyba naviko mikroaplinkoje (TME) palaiko vėžinių ląstelių dauginimąsi, evoliuciją ir išgyvenimą, taip pat naviko vaskuliarizaciją ir imuninės sistemos disreguliaciją – visa tai prisideda prie naviko progresavimo, invazijos, metastazių ir atsparumo gydymui. Taigi, priešuždegiminių vaistų vartojimas atskirai arba kartu su citotoksiniais vaistais ir tikslinėmis terapijomis yra patraukli strategija gydant uždegimo sukeltą vėžį. Šis metodas yra veiksmingas naudojant įvairius gyvūnų modelius9-11, nors žmonių vėžio ir jų ekosistemos sudėtingumas ir plastiškumas yra didelės kliūtys, kurias reikia įveikti, kad priešuždegiminis gydymas būtų tikrai sėkmingas.

Pavyzdžiui, uždegimo slopinimas dažniausiai sulėtina naviko augimą, o ne žudo vėžines ląsteles, todėl jį reikia derinti su vėžiui specifiniais citotoksiniais vaistais, kad navikai būtų visiškai išnaikinti. Be to, dėl bendrų išgyvenamumo faktorių išeikvojimo, priešuždegiminiai vaistai gali sukelti pašalinį poveikį ne vėžiniams audiniams, o tai savo ruožtu gali sukelti ne tik TME remodeliavimąsi ir atsparumą terapijai, bet ir padidėjusį nepiktybinių ląstelių jautrumą. iki nespecifinio citotoksiškumo, kuris gali sukelti toksiškumą12,13.

Per pastarąjį dešimtmetį atsirado veiksmingų gydymo būdų, pagrįstų priešnavikinio imuninio atsako aktyvavimu, pavyzdžiui, naudojant imuninės kontrolės taško inhibitorius (ICI) arba genetiškai modifikuotas T ląsteles14. Tokios imunoterapijos sukelia ilgalaikį atsaką pacientų pogrupyje; tačiau pirminis arba įgytas atsparumas terapijai pasireiškia didžiajai daugumai pacientų.

Daugeliu atvejų atsparumas imunoterapijai yra siejamas su priešuždegiminiu ir imunosupresiniu TME15 (1 langelis). Šiame kontekste priešuždegiminiai vaistai, nukreipti į imunosupresines ląsteles arba citokinus, gali padaryti vėžį jautresnį imuninės sistemos sukeltam atmetimui. Be to, kaip ir gydant autoimunines ligas, selektyvus taikymas į pagrindinius imunoterapijos sukelto uždegimo veiksnius gali padidinti atsako ir toksiškumo santykį ir taip pagerinti gydymo rezultatus. Todėl priešuždegiminio gydymo ir imunoterapijos derinys gali tapti sėkmingu metodu, leidžiančiu apeiti kliūtis, susijusias su dabartiniais gydymo būdais.

Kaip kanoninis vėžio požymis16, uždegimas turi įtakos visiems vėžio vystymosi ir gydymo etapams. Centriniai uždegimo mediatoriai, reguliuojantys autonominį vėžio tarpląstelinį moduliavimą ir tarpląstelinį ryšį TME, buvo aprašyti keliose apžvalgose1, 17-21. Čia mes remiamės pažanga, pabrėžiant priešuždegiminių medžiagų naudojimą kietų piktybinių navikų prevencijai ir (arba) gydymui, atskirai arba kartu su kitais gydymo būdais.

Užuot nagrinėję visus su vėžiu susijusius uždegiminius požymius ir tarpininkus, aptariame, kas, mūsų manymu, yra ypatingos priešuždegiminių metodų galimybės ir pavojai. Antiangiogeniniai vaistai ir daugelio kinazių inhibitoriai, kai kurie iš jų turi priešuždegiminį poveikį, jau užima nusistovėjusias vietas priešvėžiniame ginkluote ir nebus įtraukti į šią apžvalgą.

Priešuždegiminiai vaistai nuo vėžio

Antiinfekcinės medžiagos

Kelios infekcinės ligos, sukeliančios lėtinį uždegimą, buvo patikimai susijusios su vėžio atsiradimu2. Atitinkamai, antiinfekciniai agentai atlieka svarbų vaidmenį mažinant su uždegimu susijusių vėžio naštą (1 pav.).

Antivirusinis gydymas.

Šiuo metu hepatito B viruso (HBV) arba hepatito C viruso (HCV) infekcijos tebėra pagrindinės kepenų ląstelių karcinomos (HCC) priežastys5. Be tiesioginio onkogeninio poveikio22, HBV arba HCV infekcijos gali sukelti vėžį skatinantį uždegimą. Vakcinacija nuo HBV labai sumažino pasaulinę HCC naštą ir toliau tai daro; populiacinio tyrimo duomenys rodo, kad HCC dažnis vakcinuotų gimimų kohortose yra 75 procentais mažesnis nei neskiepytose grupėse23.

Apskaičiuota, kad infekuotiems asmenims gydymas interferonu, nukleozidų ar nukleotidų analogai ir tiesioginio veikimo antivirusiniai vaistai, slopinantys HBV arba HCV replikaciją ir (arba) skatinantys jų imuninį klirensą, sumažina HCC riziką 50–80 proc. 5. Antivirusinis gydymas taip pat veiksmingas mažinant ligos pasikartojimą ir pagerinant pacientų, sergančių HCC, išgyvenamumą po operacijos24-26.

Tačiau vien gydomojo antivirusinio HBV arba HCV infekcijos gydymo nepakanka, kad būtų visiškai išvengta HCC atsiradimo ar pasikartojimo, galbūt dėl ​​cirozės, diabeto, per didelio alkoholio vartojimo, sutrikusios kepenų funkcijos ar kitų paciento savybių (pvz., amžiaus, lyties, gyvenimo būdo). ir kiti)27-30.

Similarly, >90 procentų gimdos kaklelio vėžio atvejų gali būti siejami su 16, 18, 31, 33, 45, 52 arba 58 tipų žmogaus papilomos viruso (ŽPV) infekcija (NUORODA 31). Tarptautinių atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų (RCT) rezultatai parodė didelį ŽPV vakcinų veiksmingumą nuo gimdos kaklelio ikivėžinių pažeidimų (gimdos kaklelio intraepitelinės neoplazijos 2 laipsnio plius ).

Pagal 2019 m. pateiktą plataus masto metaanalizę (REF.32), 5–9 metų populiacinė vakcinacija ne tik sumažino ŽPV infekcijos paplitimą, bet ir 51 proc. sumažino gimdos kaklelio 2 laipsnio intraepitelinės neoplazijos paplitimą. patikrintų 15–19 metų merginų, o 20–24 metų moterų – 31 proc.

Visai neseniai Švedijoje visos šalies mastu atlikto tyrimo rezultatai parodė, kad bendras gimdos kaklelio vėžio atvejų skaičius sumažėjo nuo 94 atvejų 100, 000 moterų, kurios nebuvo skiepytos, iki 47 atvejų 100, 000 moterims. buvo paskiepyti keturvalente ŽPV vakcina (taikoma 6, 11, 16 ir 18 ŽPV tipams) 10–30 metų amžiaus33. Todėl įvairiose šalyse ŽPV skiepijama gimdos kaklelio vėžio profilaktikai keliose amžiaus grupėse. Didelė gyventojų skiepijimo apimtis greičiausiai lemtų gimdos kaklelio vėžio pašalinimą6, nors specifinių antivirusinių vaistų, skirtų nustatytoms ŽPV infekcijoms gydyti, vis dar trūksta.

Epstein-Barr virusas (EBV), pirmasis naviko virusas, nustatytas žmonėms, yra susijęs su skrandžio vėžiu, nosiaryklės vėžiu ir limfoma34. Tačiau šiuo metu, nepaisant intensyvių tyrimų pastangų, nėra patvirtintų gydymo būdų, kaip užkirsti kelią EBV infekcijai ar ją gydyti.

Antibakterinis gydymas.

Helicobacter pylori, bakterija, kurią nešioja ~50 procentų pasaulio gyventojų, yra didžiausias skrandžio vėžio rizikos veiksnys, todėl PSO ją priskyrė I klasės kancerogenams35. RCT duomenys rodo, kad H. pylori išnaikinimas plataus veikimo spektro antibiotikais ne tik apsaugo nuo skrandžio vėžio asmenims, sergantiems besimptome infekcija arba tiems, kuriems nėra ikivėžinių pažeidimų, bet ir sumažina metachroninio skrandžio vėžio išsivystymo dažnį pacientams, sergantiems ankstyvos stadijos skrandžio vėžiu arba didelio laipsnio adenoma35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 metai 38.

Nustatyta, kad komensalinės bakterijos, pvz., Fusobacterium nucleatum, padidina gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio (CRC) išsivystymo riziką ir skatina šios ligos progresavimą39-42. Be to, kompiuteriniai bioinformatikos tyrimai nustatė mikrobų genetinius parašus kraujyje arba naviko audiniuose, pagal kuriuos pacientai, sergantys skirtingais vėžio tipais, buvo atskirti nuo vėžiu nesergančių asmenų; šie parašai suteikia didelės skiriamosios gebos su vėžiu susijusių mikrobų kraštovaizdį43. Tačiau norint nustatyti, ar šios bakterijos sukelia vėžį skatinantį uždegimą, reikia atlikti tolesnius tyrimus.

Plataus spektro antibiotikų priešnavikinis poveikis buvo įrodytas gyvūnų modeliuose, ypač virškinimo trakto vėžio modeliuose41,44,45; tačiau dabartinis rūšiai specifinių antibiotikų trūkumas ir žalingos komensalinės disbiozės pasekmės apribojo terapinį mikrobų moduliavimo potencialą vėžiu sergantiems pacientams46. Būsimas metodas galėtų apimti specifinių bakteriofagų naudojimą kancerogeninėms arba naviką skatinančioms bakterijoms selektyviai pašalinti47. Taip pat būtų galima apsvarstyti galimybę skiepytis nuo specifinių vėžį skatinančių mikrobų, tačiau antibakterinės vakcinos yra retos ir dažniausiai buvo neveiksmingos.

Priešgrybelinis gydymas.

Grybelinės infekcijos yra susijusios su stemplės plokščiųjų ląstelių karcinoma (ESCC) tiek pacientams, sergantiems autoimunine poliendokrinopatija-kandidoze-ektodermine distrofija, kuriems padidėjęs jautrumas lėtinėms grybelinėms infekcijoms, tiek asmenims, nesergantiems autoimuninėmis ligomis48. Šios išvados rodo, kad priešgrybelinis gydymas gali būti naudojamas siekiant sumažinti ESCC dažnį; iš tiesų, toks gydymas turėjo priešvėžinį poveikį autoimuninės poliendokrinopatijos kandidozės ir ektoderminės distrofijos sukeltos ESCC48 pelės modelyje.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo

NVNU plačiai naudojami kaip karščiavimą mažinantys, analgetikai ar antitrombocitai (trombocitų agregacijos inhibitoriai) širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) profilaktikai, slopindami ciklooksigenazės (COX) aktyvumą. Remiantis klinikinių ir epidemiologinių tyrimų duomenimis24, vienas iš tokių NVNU, aspirinas, buvo nustatytas kaip plataus spektro vėžio prevencinis agentas24 (1 pav.). Nuo 2015 m. JAV prevencinių tarnybų darbo grupė rekomendavo reguliariai vartoti aspiriną ​​CRC profilaktikai 50–59 metų asmenims, kuriems yra didelė ŠKL rizika ir maža kraujavimo rizika49. Iki 2019 m. kovo paskelbta sisteminė aspirino vartojimo ir virškinimo trakto vėžio stebėjimo tyrimų apžvalga ir metaanalizė atskleidė, kad nuolatiniai vartotojai turėjo 27 procentais mažesnę CRC riziką (45 tyrimai), 33 procentais mažesnę ESCC riziką (13 tyrimų). , 39 procentais mažesnė stemplės ir skrandžio kardijos adenokarcinomos rizika (10 tyrimų), 36 procentais mažesnė skrandžio vėžio rizika (14 tyrimų), 38 procentais mažesnė kepenų ir tulžies pūslės vėžio rizika (5 tyrimai) ir 22 procentais mažesnė rizika. kasos vėžio atvejų (15 tyrimų) nei nevartojantys7.

Tačiau kituose didelės kohortos perspektyviniuose tyrimuose reguliarus aspirino vartojimas nebuvo susijęs su statistiškai reikšmingu kasos vėžio rizikos sumažėjimu, išskyrus asmenis, sergančius cukriniu diabetu arba didesniu pradiniu sisteminio uždegimo lygiu50. Nepaisant to, dėl priešuždegiminių aspirino savybių jis yra gyvybingas chemoprevencinis vaistas tiems, kuriems yra padidėjusi su uždegimu susijusio vėžio rizika. Dviejuose šalies mastu vykdomuose stebėjimo kohortiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys lėtiniu virusiniu hepatitu Švedijoje arba Taivane51,52, ilgalaikis mažų aspirino dozių vartojimas (atitinkamai 160 arba 100 mg ar mažiau per parą, 90 dienų arba lygi) sumažino HCC riziką atitinkamai 31 proc. ir 29 proc., nepadidinant kraujavimo iš virškinimo trakto rizikos. Panašu, kad aspirinas taip pat naudingas pacientams, kuriems yra paveldima vėžio rizika: dvigubai aklu RCT tyrimo metu Lyncho sindromu sergantiems pacientams, kuriems buvo paskirtas gydymas aspirinu, rizika susirgti CRC buvo 37 procentais mažesnė, palyginti su tais, kurie vartojo placebą53.

Dviejų didelės kohortos perspektyvinių stebėjimo tyrimų, atliktų JAV, duomenų analizė atskleidė, kad reguliarus aspirino vartojimas mažiausiai 6 metus sumažino bendrą sergamumą virškinimo trakto vėžiu 15 proc., o CRC – 19 proc., tačiau neturėjo jokio poveikio krūtims. , sergamumas prostatos ar plaučių vėžiu54. Be to, apibendrinti RCT rezultatai ŠKL profilaktikos srityje (8 tinkami tyrimai, kuriuose dalyvavo 25 570 pacientų ir 674 mirties nuo vėžio) parodė, kad kasdienis aspirino vartojimas sumažino tolimų metastazių ir mirčių nuo tam tikrų vėžio formų, ypač adenokarcinomų (ypač tų, kurios diagnozuojant nebuvo metastazavusios). )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 metų) be ŠKL, demencijos ar fizinės negalios60-62

Celekoksibas ir rofekoksibas, du selektyvūs COX2 inhibitoriai, buvo veiksmingi kolorektalinių adenomų (arba adenomatinių polipų) profilaktikai, tačiau jie nėra reguliariai rekomenduojami tokioms indikacijoms dėl rimtos ŠKL rizikos63-65. Atsitiktinių imčių II fazės tyrimas atskleidė, kad celekoksibo pridėjimas prie chemoradioterapijos nepagerino bendro išgyvenamumo (OS) ar išgyvenamumo be progresavimo (PFS) pacientams, sergantiems neoperuojamu III stadijos nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu66. Tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys CRC, priešoperacinis gydymas celekoksibu nepagerino atsako į neoadjuvantinę imunoterapiją su anti-PD-1 ir anti-CTLA4 antikūnais67, nors ikiklinikinio tyrimo rezultatai rodo, kad prostaglandino E2 (PGE2) slopinimas. sintezė (pavyzdžiui, per genetinę COX ekspresijos abliaciją) gali įveikti imuninį vengimą kai kuriuose pelių vėžio modeliuose68.

Terapinės reikšmės turi tai, kad intraoperacinis ketorolako, COX1 ir COX2 inhibitorių, vartojimas sumažino krūties vėžiu sergančių pacienčių, ypač tų, kurių KMI padidėjęs (didesnis arba lygus 25 kg/m2) ligos pasikartojimo dažnį. Kitų ne aspirino NVNU, pvz., ibuprofeno, vartojimas taip pat buvo susijęs su sumažėjusia CRC rizika, tačiau būtina toliau tirti bendrą jų terapinę vertę vėžio profilaktikai ir (arba) gydymui70.

Lipidų kiekį mažinantys vaistai

Aukštas MTL, baltymų komplekso, kuriame yra cholesterolio, kiekis serume gali sukelti žalingą uždegimą. Statinai yra {{0}}hidroksi-3-metilglutarilkofermento A (HMG-CoA) reduktazės inhibitoriai, blokuojantys cholesterolio biosintezę ir profilaktiškai naudojami ŠKL gydymui. Statinai taip pat turi menkai suprantamų priešuždegiminių savybių, kurios yra svarbios jų apsauginiam aktyvumui nuo ŠKL ir apie juos nebuvo pranešta gydant kitus cholesterolio kiekį mažinančius vaistus71. Ankstyvieji statinų vartojimo ir CRC rizikos ryšio stebėjimai buvo gauti iš RCT, kai buvo nustatyta CVD71. Atliekant populiaciją pagrįstą CRC molekulinės epidemiologijos tyrimą72, savarankiškai praneštas statinų vartojimas mažiausiai 5 metus buvo reikšmingai susijęs su mažesne CRC rizika (AR 0.50, 95 proc. PI). 0.40–0.63), net ir pakoregavus, atsižvelgiant į hipercholesterolemijos buvimą ar nebuvimą, taip pat vartojant NVNU, be kitų veiksnių (AR 0,53,95 proc. PI 0,38– 0,74). Retrospektyvus kohortos tyrimas atskleidė, kad ankstesnis statinų vartojimas gali sumažinti CRC dažnį po kolonoskopijos 73. Tačiau RCT metaanalizės ir kitų kohortinių tyrimų rezultatai rodo tik nedidelį statinų apsauginį poveikį CRC74-76.

7 657 pacientų, kuriems naujai diagnozuota CRC, grupėje statinų vartojimas po diagnozės buvo susijęs su sumažėjusiu mirštamumu nuo vėžio (visiškai pakoreguotas ŠSD 0,71, 95 proc. PI 0,61–{{9). }}.84)77. Nepaisant to, atsižvelgus į papildomus klaidinančius kintamuosius, nei populiaciniai kohortiniai tyrimai, nei stebėjimo, epidemiologijos ir galutinių rezultatų (SEER) – Medicare duomenų bazė nepateikė įrodymų, patvirtinančių pagerėjusį statinų vartotojų išgyvenamumą nuo vėžio 78, 79.

Panašiai kaip ir kiti HCC chemoprevencijos metodai, pacientams, sergantiems virusiniu hepatitu, cukriniu diabetu ar kepenų ciroze, buvo pastebėtas didžiulis teigiamas statinų vartojimo poveikis, tačiau bendroje populiacijoje statistiškai reikšmingo poveikio nepastebėtas mažesnis arba jo nebuvo{0}}. Pažymėtina, kad su statinais susijusi nauda buvo didesnė Azijos populiacijose nei Vakarų populiacijose. Stebėjimo tyrimai ir klinikiniai tyrimai taip pat atskleidė, kad statinai gali apsaugoti nuo su H. pylori susijusio skrandžio vėžio tiek Azijos, tiek Vakarų populiacijose88. Norint toliau patvirtinti statinų chemoprevencinį aktyvumą, reikalingi gerai suplanuoti, perspektyvūs, daugiacentriai tyrimai.

Metforminas

2 tipo cukrinis diabetas (T2DM) buvo susijęs su padidėjusiu sergamumu ir mirtingumu nuo daugelio vėžio rūšių, įskaitant gaubtinės ir tiesiosios žarnos, kasos, kepenų, tulžies pūslės, krūties ir endometriumo vėžį89. Metforminas yra geriamasis biguanidas, naudojamas pirmosios eilės T2DM gydymui. Epidemiologinių tyrimų ir metaanalizės duomenys parodė ryšį tarp metformino vartojimo ir sumažėjusio kasos, kepenų ląstelių, plaučių, storosios žarnos ir krūties vėžio atvejų pacientams, sergantiems T2DM89. Pažymėtina, kad sisteminga apžvalga, apimanti 10 tyrimų, kuriuose iš viso dalyvavo 334 307 T2DM sergantys pacientai, atskleidė, kad metformino vartojimas buvo susijęs su 50 procentų mažesne HCC rizika90-92. Konkrečiai, šis ryšys buvo pastebėtas atliekant stebėjimo tyrimų (n=8) metaanalizę, koregavus galimus trikdančius veiksnius, pvz., vartojant kitus vaistus nuo diabeto; tačiau įrodymų vis dar nepakanka, kad būtų galima rekomenduoti chemoprevenciją naudojant metforminą pacientams, kuriems yra didelė HCC rizika90-92. Todėl reikia atlikti papildomus perspektyvinius tyrimus arba stebėjimo tyrimus, įvertinančius metformino gebėjimą sumažinti HCC riziką.

Daugiacentrio, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo 151 cukriniu diabetu nesergantis pacientas, kuriems anksčiau buvo endoskopiniu būdu pašalintos vienos arba kelios gaubtinės ir tiesiosios žarnos adenomos arba polipai, rezultatai patvirtina galimą metformino vaidmenį CRC profilaktikoje93. Šioje grupėje, gydant maža metformino doze (250 mg per parą), žymiai sumažėjo metachroninių polipų (RR 0.67, 95 proc. PI 0.47). –0.97) arba adenomos (RR 0.60, 95 proc. PI 0,40-0,92)93.

Atsižvelgiant į mažą kainą ir gerą saugumo profilį (sunkiausia komplikacija yra pieno rūgšties acidozė, kurios dažnis yra apie 3–10 atvejų 100, 000 asm. per metus)94, metforminas buvo plačiai ištirtas kaip galimas gydymo ir chemoprevencinis agentas skirtingose ​​vėžio situacijose95 (1 pav.). Metformino priešvėžinis aktyvumas vertinamas daugelyje vykstančių II ir III fazės tyrimų (1 papildoma lentelė).

Pavyzdžiui, tiriamas metformino ir mažų aspirino dozių derinys tretinei profilaktikai (siekiant išvengti ligos pasikartojimo) po I–III stadijos CRC rezekcijos (NCT03047837) 96. Drąsina tai, kad atvirame II fazės tyrime įtraukiant pacientus, sergančius pažengusios stadijos EGFR mutantiniu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu97, metformino pridėjimas prie gydymo EGFR tirozino kinazės inhibitoriais reikšmingai pailgino PFS (vidutiniškai 13,1 mėnesio, palyginti su 9,9 mėnesio, kai buvo vartojami vien EGFR tirozino kinazės inhibitoriai; P {{14} }.03) ir OS (atitinkamai 31,7 mėnesio mediana, palyginti su 17,5 mėnesio; P=0,02).

Tiksliniai priešuždegiminiai vaistai

IL-1 antagonistai.

Dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo III fazės CANTOS tyrimo metu, kurio pagrindinis tikslas buvo ištirti anti-IL-1 antikūno kanakinumabo veiksmingumą užkertant kelią pasikartojančiai ŠKL, buvo nustatyta, kad šis priešuždegiminis gydymas turi nenumatytą poveikį. užkertant kelią plaučių vėžiui98. CANTOS tyrime dalyvavo 10 061 pacientas, sirgęs ateroskleroze, anksčiau patyręs miokardo infarktą ir aukštą didelio jautrumo C reaktyviojo baltymo (CRP; didesnis arba lygus 2 mg/l) kiekį serume, bet neturėjo. anksčiau diagnozuotas vėžys. Pažymėtina, kad gydymas kanakinumabu sumažino nuo dozės priklausomą CRP ir IL-6 kiekį kraujyje. Vidutinė stebėjimo trukmė – 3,7 metų, kanakinumabas (300 mg po oda kas 3 mėnesius) buvo susijęs su plaučių vėžio dažnio sumažėjimu 67 proc. (P < 0,0001), o vartojant 150 mg dozę – 39 proc. (P =0.034), taip pat 77 proc. sumažėjo mirtingumas nuo plaučių vėžio (P=0.0002), palyginti su placebu. Tačiau mirtinos infekcijos ar sepsis dažniau pasireiškė vartojant kanakinumabą nei vartojant placebą, todėl reikia būti atsargiems. Vykdomi kiti tyrimai, specialiai skirti kanakinumabo veiksmingumui vėžio prevencijai ir gydymui įvertinti (1 papildoma lentelė).

Pirmasis klasėje anti-IL-1 monokloninis antikūnas MABp1 buvo sukurtas sisteminiam vėžio uždegimui nukreipti. I–III fazių tyrimų duomenys rodo, kad MABp1 yra gerai toleruojamas, dozę ribojančio toksiškumo nepastebėta, todėl gali stabilizuotis ligos ir simptomai (liesa kūno masė ir (arba) skausmas, nuovargis ar anoreksija) pacientams, kuriems taikomas įvairus gydymas. - ugniai atsparūs pažengusios stadijos solidiniai navikai99 100. Šio agento III fazės tyrimo 99 100 tyrėjai, kuriuose konkrečiai dalyvavo pacientai, sergantys CRC, atsparūs oksaliplatinai ir irinotekanui, padarė išvadą, kad MABp1 yra naujas pažengusios stadijos CRC valdymo standartas.

TNF kelio blokada.

Taip pat buvo ištirtas monokloninių antikūnų pagrindu veikiančių agentų, nukreiptų į TNF (infliksimabą) arba jo receptorių (etanerceptą), toleravimas ir biologinis aktyvumas pacientams, sergantiems pažengusia vėžio stadija; pastebėtas terapinis poveikis buvo nedidelis, nors TNF signalizacijos blokada gali prisidėti prie ligos stabilizavimo101-105. ICI dažniausiai siejami su su imunitetu susijusiais nepageidaujamais reiškiniais (irAE), tokiais kaip vidutinio sunkumo ar sunkus kolitas106. Infliksimabas buvo rekomenduotas gydyti irAE, kurie yra atsparūs gliukokortikoidams107. Be to, pažengusios stadijos melanomos gydymas infliksimabu arba certolizumabu (kitu monokloninių antikūnų pagrindu veikiančiu anti-TNF vaistu), kurių kiekvienas skiriamas kartu su anti-CTLA4 antikūnu ipilimumabu ir anti-PD{14}} antikūnu nivolumabu. šiuo metu vertinamas Ib fazės tyrime (NCT03293784). Pažymėtina, kad gydymas anti-TNF gali būti neįmanomas pacientams, sergantiems hepatitu, atsižvelgiant į nepakeičiamą TNF-TNFR1 signalizacijos vaidmenį kepenų regeneracijoje108.

Anti-IL-6 agentai.

IL-6 yra vienas iš svarbiausių citokinų, jungiančių vėžį skatinančius uždegimus ir imunosupresiją109. Anti-IL-6 vaistai, kurie įprastai naudojami autoimuninėms ligoms gydyti, buvo išbandyti priešvėžinėse srityse. Tačiau keliose I–II klinikinių tyrimų fazėse pacientų, sergančių prostata, klinikinis atsakas į anti-IL-6R antikūną tocilizumabą arba anti-IL-6 antikūnus kanakinumabą ir siltuksimabą buvo silpnas. plaučių ar krūties vėžys, daugybinė mieloma arba su vėžiu susijusi kacheksija (anksčiau peržiūrėta 109 110). Taigi, monoterapija su vaistais, nukreiptais į IL-6, gali turėti ribotą aktyvumą prieš solidinius navikus nesluoksniuotiems pacientams, nors gydymas anti-IL-6 yra veiksmingas siekiant panaikinti imunoterapijos sukeltus irAE111. Visų pirma, tocilizumabas buvo patvirtintas citokinų atpalaidavimo sindromui (CRS), susijusiam su chimerinių antigenų receptorių (CAR) T ląstelių terapija, gydyti112.

TGF signalizacijos slopinimas.

Vėžiui gydyti taip pat buvo svarstomos transformuojančios į augimo faktorius (TGF) nukreiptos terapijos. Įrodyta, kad galunisertibas, mažos molekulės TGF R1 kinazės inhibitorius, yra saugus pacientams, sergantiems įvairiomis vėžio formomis113. Vartojant kartu su gemcitabinu pacientams, sergantiems neoperuojama kasos latakų adenokarcinoma (PDAC), arba su sorafenibu pacientams, sergantiems pažengusia HCC, alisertibas turėjo nedidelį gydomąjį poveikį114 115. Laukiant bandymų su alisertibu rezultatų, buvo sukurti stipresni ir specifiškesni mažų molekulių TGF R1 inhibitoriai, kurie yra bandomi kartu su chemoterapija arba naujais imunoterapijos būdais (1 papildoma lentelė). Be to, izoformai specifiniai anti-TGF, pan-TGF arba dvifunkciniai anti-PD-L1-TGF R2 antikūnai yra tiriami atliekant I fazės tyrimus su skirtingomis priešvėžinėmis indikacijomis116.

Tiksliniai citokinai, tarpininkaujantys TAM ir MDSC.

Antikūnai arba kiti antagonistai, nukreipti į kolonijas stimuliuojančio faktoriaus 1 receptorių (CSF1R), CC-chemokinų receptorių 2 (CCR2) arba CCR5, kurie gali išeikvoti su naviku susijusius makrofagus (TAM) arba kitaip panaikinti jų imunosupresinį uždegiminį aktyvumą, yra saugūs ir toleruotini. I fazės bandymuose117-120. Nors anti-CSF1R antikūnai nepasižymėjo stipriu priešvėžiniu aktyvumu nei vieni, nei kartu su chemoterapija117,118, CCR2 (REF.119) ir CCR5 (REF.120) antagonizmas lėmė objektyvų klinikinį atsaką pacientams, sergantiems pažengusia PDAC arba CRC, atitinkamai. Dėl savo imunomoduliacinio potencialo šie į TAM nukreipti agentai taip pat tiriami dėl galimos sinergijos su ICI121.

CXC-chemokino receptorius 1 (CXCR1) ir CXCR2 antagonistas SX-682, kurie buvo sukurti siekiant sutrikdyti mieloidinių supresorių ląstelių (MDSC) judėjimą į navikus, yra tiriami kartu su pembrolizumabu (anti-PD). -1 antikūnų) I/II fazės tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys metastazavusia melanoma (NCT03161431). Be to, COMBAT tyrimo (NCT02826486) duomenys rodo, kad CXCR4 antagonistas BL-8040 išeikvoja MDSC ir padidina CD8 ir T ląstelių infiltraciją navikuose, o įrodymai taip pat rodo, kad šis agentas gali bendradarbiauti su pembrolizumabu, kad pagerintų priešnavikinį imuninį atsaką. ir chemoterapijos veiksmingumas pacientams, sergantiems PDAC122.

Natūralūs priešuždegiminiai papildai

Be aukščiau aptartų vaistų, kai kurie natūralūs junginiai taip pat gali padėti kontroliuoti uždegimą ir vėžį. Kaip antioksidantas ir priešuždegiminis maisto papildas, vitaminas C buvo plačiai ištirtas dėl galimo priešvėžinio poveikio. Tačiau šiuolaikiniai duomenys rodo, kad farmakologinis vitaminas C gali sustiprinti vėžio ląstelių citotoksiškumą ir terapinį jautrumą tik tada, kai leidžiamas į veną didelėmis dozėmis, ir kad jis turi priešvėžinį poveikį pirmiausia dėl prooksidacinio, o ne antioksidacinio aktyvumo123.

Vitaminas D gali reguliuoti šeimininko imuninę sistemą, kad sustiprintų imuninį atsaką, taip pat susilpnintų kenksmingas uždegimines reakcijas124. Kelių perspektyvių stebėjimo tyrimų rezultatai rodo, kad pagrindinės cirkuliuojančios vitamino D formos 25-hidroksivitamino D kiekis plazmoje yra atvirkščiai susijęs su CRC ir prostatos vėžio rizika125-127. Prieš gydymą vitamino D kiekis taip pat buvo susijęs su PFS ir OS pacientams, sergantiems pažengusia CRC arba Hodžkino limfoma, kuriems buvo taikyta pirmosios eilės chemoterapija128 129. Tačiau vitamino D papildų profilaktinė nauda išlieka abejotina.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >Atitinkamai 55 metų amžiaus), vitamino D papildai (2,000 TV per dieną) vidutiniškai 5,3 metų nebuvo susiję su mažesniu invazinio vėžio dažniu, palyginti su placebu131.

52 RCT, kuriuose dalyvavo 75 454 dalyviai, metaanalizės išvados rodo, kad vitamino D papildai gali sumažinti su vėžiu susijusių mirčių riziką 16 procentų 132. Vis dėlto dvigubai aklo II fazės SUNSHINE tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys pažengusia stadija, rezultatai. CRC, didelės dozės (8,000 TV per dieną 14 dienų, po to 4,000 TV per dieną), palyginti su standartine doze (400 TV per dieną), vitamino D pridėjimas prie standartinio. chemoterapija nesukėlė statistiškai reikšmingo PFS skirtumo (nors statistiškai reikšmingas PFS skirtumas buvo pastebėtas atliekant daugiamatę analizę)133. Taip pat atsitiktinių imčių vieno centro AMATERASU tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys virškinamojo trakto vėžiu, pooperacinis vitamino D papildymas nepagerino 5-metų išgyvenamumo be atkryčio ar OS, palyginti su placebu134. Atsižvelgiant į vitamino D priešuždegimines savybes, šio vitamino vartojimas buvo susijęs su sumažėjusia su ICI susijusio kolito rizika135.

Ilgos grandinės omega{1}} riebalų rūgščių, priešuždegiminių maisto papildų, kurie dažnai tiriami kartu su vitaminu D, vartojimas nėra veiksmingas vėžio prevencijai136 137. Tačiau omega-3 papildų vartojimas buvo susijęs su sumažėjusia gaubtinės ir tiesiosios žarnos adenomų rizika tarp asmenų, kurių plazmoje tokių riebalų rūgščių kiekis pradžioje buvo mažas, ir afroamerikiečių populiacijoje (AR 0.59, 95 proc. CI 0.35– 1.{13}})137. Panašiai, seAFOod polipų prevencijos tyrimas neatitiko savo pirminės baigties (pagerėjo adenomos aptikimo dažnis), tačiau parodė, kad omega-3 polinesočiųjų riebalų rūgštis eikozapentaeno rūgštis turi chemoprevencinį poveikį mažinant pasikartojančių adenomų dažnį138. Pažymėtina, kad bandymuose, kuriuose buvo tiriami kiti maisto papildai, įskaitant karotiną, tokoferolį (vitaminą E), seleną, vitaminą B12 ir folio rūgštį, gauti prieštaringi rezultatai, kai kurie iš jų netgi buvo susiję su padidėjusia vėžio rizika arba sumažėjusiu chemoterapijos atsaku38, 137, 139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 metai nesumažino sergamumo skrandžio vėžiu, bet reikšmingai sumažino mirtingumą nuo šios ligos (ŠSD 0,66, 95 proc. PI 0.43–1.00)38.

Kaip augalinės kilmės natūralus alkaloidas, turintis antioksidacinių ir antimikrobinių savybių, berberinas gali turėti platų gydomąjį poveikį pacientams, sergantiems virškinimo sistema ar medžiagų apykaitos ligomis. Dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo RCT tyrimo metu berberinas po 0,3 g du kartus per parą reikšmingai sumažino gaubtinės ir tiesiosios žarnos adenomos ir polipoidinių pažeidimų pasikartojimo dažnį po polipektomijos (RR 0,77, 95 proc. PI { {8}}.66–0.91; P=0.001)144. Atsižvelgiant į gana trumpą šio tyrimo stebėjimo trukmę (2 metai), dar reikia nustatyti berberino gebėjimą užkirsti kelią pažengusioms gaubtinės ir tiesiosios žarnos adenomoms arba CRC.

For more information:1950477648nn@gmail.com