Nukreipti į vėžį skatinantį uždegimą – ar priešuždegiminės terapijos paseno? 2 dalis

Priešuždegiminės terapijos mechanizmai

Onkogeninių takų slopinimas

Nukreipimas į naviko ląstelėms būdingus kelius. COX2-PGE2 signalizacija gali tiesiogiai suteikti epitelio ląstelėms protumorogeninių požymių, taip palengvinant uždegimo sukelto vėžio vystymąsi (2 pav.). COX2 gali suaktyvinti AKT, mTOR ir NF-κB kelius, kad palaikytų vėžio ląstelių proliferaciją tiesiogiai arba per PGE2 signalizaciją. Nuosekliai aspirinas ir selektyvūs COX2 inhibitoriai turi proapoptotinį ir antiproliferacinį poveikį COX{10}}per daug ekspresuojančioms vėžio ląstelėms145. Be to, PGE2 nutildo naviko slopinimo genus, sustiprindamas jų promotoriaus metilinimą per EP4 – DNR metiltransferazės kelią146.

Atitinkamai, kombinuotas gydymas celekoksibu ir decitabinu veiksmingai sumažina žarnyno naviko vystymąsi ApcMin / plus pelėse146. Be to, kepenų COX2 ekspresija sukelia spontanišką HCC vystymąsi pelėms, sumažindama metilcitozino dioksogenazės TET1 (DNR demetilazės) ekspresiją, todėl padidėja DNR metilinimas, epigenetinis naviko slopinimo genų nutildymas ir onkogeninių kelių aktyvavimas, kurį galima pakeisti. gydant celekoksibu40. Gydymas NVNU taip pat gali neutralizuoti su senėjimu susijusį uždegiminį atsaką, kuris skatina p53-trūkumo žarnyno ląstelių augimą ir invaziškumą ir taip užkerta kelią gaubtinės ir tiesiosios žarnos kancerogenezei147.

Auglio ląstelių susidarymas ir augimas iš dalies susijęs su organizmo imuninės sistemos disbalansu. Todėl gerinant organizmo imuninės sistemos imunitetą galima išvengti navikų ir juos gydyti. Gydymo metodas, nukreiptas į naviko ląsteles, yra naudoti vaistus ar vakcinas, nukreiptas į tam tikras molekules, kurios tiesiogiai veiktų vėžio ląsteles, stabdytų jų augimą ir plitimą, o kartu paskatintų šeimininko imuninę sistemą reaguoti ir pagerinti jų imunitetą. Todėl nukreipimas į naviko ląsteles ir organizmo imuniteto gerinimas gali papildyti vienas kitą, kad būtų pasiektas geresnis gydomasis poveikis. Tuo pačiu metu kasdieniame gyvenime turime atkreipti dėmesį į savo imunitetą. Cistanche gali žymiai pagerinti imunitetą. Mėsos pelenuose yra įvairių biologiškai aktyvių komponentų, tokių kaip polisacharidai, du grybai, Huang Li ir kt. Šie komponentai gali Stimuliuoti įvairias imuninės sistemos ląsteles ir padidinti jų imuninį aktyvumą.

Spustelėkite cistanche naudą sveikatai

Keista, bet PGE2 taip pat skatina storosios žarnos regeneraciją ikiklinikiniuose kolito modeliuose, aktyvuodamas transkripcijos reguliatorių YAP1, kuris gali sukelti naviko atsiradimą; atitinkamai, NVNU indometacino arba EP4 antagonisto vartojimas paūmina kolitą, bet gali užkirsti kelią gaubtinės žarnos augliui pelėms148.

Konkurenciškai slopindami HMG-CoA reduktazę, greitį ribojantį mevalonato fermento fermentą, statinai gali suaktyvinti AMPK ir p38 MAPK kelius arba slopinti MYC fosforilinimą, sukeldami ląstelių ciklo sustabdymą ir apoptozę149-151. Panašiai metforminas pagerina jautrumą insulinui netiesiogiai aktyvuodamas AMPK, kuris slopina mTOR komplekso 1 (mTORC1) aktyvumą, todėl sustabdomas ląstelių augimas ir atsiranda platus vėžio chemoprevencinis poveikis152. Metforminas taip pat gali slopinti ciklino D1 ekspresiją ir uždegiminius atsakus, susijusius su kamieninių ląstelių aktyvacija152-154.

Atsižvelgiant į ryšį tarp diabeto ir vėžio, hiperglikemija pablogina AMPK sukeltą TET2 fosforilinimą ir stabilizavimą, todėl vyksta pasaulinė DNR demetilacija ir pelių auglio augimo slopinimas; metformino priešvėžinis poveikis taip pat gali priklausyti nuo vėžiui palankaus epigenomo perprogramavimo aktyvuojant šį AMPK-TET2 kelią155. Panašiai buvo įrodyta, kad metforminas integruoja metabolinį ir epigenetinį signalizavimą per AMPK – SETD2 – EZH2 ašį, taip slopindamas prostatos vėžio metastazes156.

Įdomu tai, kad metforminas slopina naviko augimą tik tuo atveju, jei pelėms skiriamas nevalgius sukeltos hipoglikemijos laikotarpiais157. Mechaniškai CIP2A slopinimas metforminu kartu su PP2A B subvieneto izoformos B56δ reguliavimu esant mažam gliukozės kiekiui aktyvina GSK3 signalizaciją, o tai sumažina išgyvenimą skatinančio baltymo MCL1 kiekį ir galiausiai vėžio ląstelių mirtį157 (2 pav.). .

Nukreipimas į naviko ląstelių išorinius veiksnius.

Ankstyvieji dietilnitrozamino sukelto HCC tyrimai su pelėmis parodė, kad nekrozinių hepatocitų išskiriamas IL-1 veikia kaip uždegiminis jungiklis, kuris palaiko kompensacinių ląstelių proliferaciją ir HCC vystymąsi, o tai gali būti neutralizuota naudojant IL-1R antagonistą. anakinra158. IL-6 yra vienas iš centrinių uždegimo ir vėžio sąsajos organizatorių, kuris tiesiogiai padidina vėžio ląstelių proliferacinį ir metastazinį pajėgumą159. Pelių modeliai atskleidė vaistų, nukreiptų į IL-6 arba jo receptorius, terapinį potencialą, tačiau apmaudu, kad tocilizumabas, kanakinumabas ir siltuksimabas turėjo ribotą terapinį poveikį pacientams, sergantiems vėžio kacheksija109.

Naujas IL-6 šeimos narys, leukemiją slopinantis faktorius (LIF), buvo nustatytas kaip pagrindinis naviką skatinantis parakrininis faktorius, kurį išskiria aktyvuotos kasos žvaigždžių ląstelės; LIF blokada naudojant monokloninį antikūną apribojo PDAC progresavimą pelėms ir padidino atsaką į chemoterapiją, paversdama vėžio ląsteles į mažiau agresyvią ir jautresnę vaistams būseną9. Sergant žmonių ir pelių prostatos vėžiu, MDSC gaminamas IL-23 gali sustiprinti androgenų receptorių (AR) aktyvumą vėžio ląstelėse, taip skatindamas kastracijai atsparų fenotipą10. Atitinkamai, anti-IL-23 antikūnas panaikino atsparumą androgenų trūkumo terapijai prostatos vėžio pelių modelyje10.

Branduolinio faktoriaus-κB (RANK) signalizacijos receptorių aktyvatorius reguliuoja osteoklastogenezę ir kaulų rezorbciją ir buvo ištirtas kaip terapinis taikinys pacientams, sergantiems krūties ar prostatos vėžio kaulų metastazėmis11. Įdomu tai, kad RANK ligandą (RANKL) gaminančios reguliuojančios T ląstelės taip pat skatina RANK ekspresuojančių pieno liaukos karcinomos ląstelių plitimą į plaučius pelių modeliuose160. Atitinkamai, antagonistinio RANK-Fc sulieto baltymo skyrimas šiuose modeliuose iš esmės sumažina plaučių metastazes160. Iš mieloidinių ląstelių gautas užkrūčio liaukos stromos limfopoetinas skatina naviko ląstelių išgyvenimą indukuodamas antiapoptotinę molekulę BCL-2, o neutralizuojantis antikūnas prieš užkrūčio liaukos stromos limfopoetiną slopina tiek pirminių navikų, tiek metastazių plaučiuose augimą pelėms161.

CXCR4 yra chemokino receptorius, paprastai ekspresuojamas kelių tipų navikinių ląstelių; jo ligandas CXCL12 yra uždegiminio TME komponentas ir gali pagerinti naviko ląstelių išgyvenimą ir migraciją. Sisteminis CXCR4 antagonisto pleriksaforo (AMD3100) vartojimas slopina intrakranijinių glioblastomos ir medulloblastomos ksenografų augimą pelėms, sumažindamas ERK ir AKT signalizacijos takų aktyvavimą162. Be to, CXCR4 slopinimas motiksafortidu (BL-8040) riboja pelių neuroblastomų augimą per naviką slopinančias mikroRNR miR-15a ir miR-16-1, kurios nutildo BCL-2 ir ciklino D1 ekspresija163. Taip pat žinoma, kad integrinai, lektinai ir neuregulinai prisideda prie uždegiminio TME, todėl gali pasirodyti vertingi terapiniai taikiniai164-166, jei jų onkogeninį pajėgumą galima slopinti naudojant atitinkamus antagonistus.

Dietinis vitaminas D3 ir jo analogas kalcitriolis reguliuoja daugybę genų, jungdamiesi prie branduolinio vitamino D receptoriaus (VDR), kuris yra ligandais aktyvuotų transkripcijos faktorių steroidų-skydliaukės-retinoidų receptorių superšeimos narys. Teoriškai vitaminas D ir kalcitriolis gali slopinti uždegimą, vėžio ląstelių dauginimąsi, invaziją ir metastazes; toks priešvėžinis poveikis buvo patvirtintas pelių ksenografijos modeliuose, bet, deja, žmonėms jis nebuvo nuosekliai įrodytas125.

Sutrinka naviką palaikanti stroma

Nukreipimas į uždegimo pasiuntinius.

Kai kurie tirpūs faktoriai veikia kaip pasiuntiniai, judėdami tarp naviko ir jo stromos, todėl yra svarbūs priešuždegiminio gydymo taikiniai (3 pav.). Pirmiau minėtame dietilnitrozamino sukeltame HCC modelyje per didelė reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) gamyba uždegiminėse stromos ląstelėse sukelia oksidacinį DNR pažeidimą, hepatocitų mirtį ir kompensuojamųjų ląstelių proliferaciją167. Atitinkamai, peroralinis cheminio antioksidanto butilinto hidroksianizolio arba vitamino E vartojimas sumažina ROS gamybą ir apsaugo nuo dietilnitrozamino sukeltos HCC167.

Panašiai butilintas hidroksianizolas susilpnina ROS sukeltą TNF ir IL-1 gamybą Kupffer ląstelėse ir gali užkirsti kelią iki piktybiniams cholangioceliuliniams pažeidimams intrahepatinės cholangiokarcinomos pelių modeliuose168. Be to, antioksidantas N-acetilcisteinas apsaugo nuo ROS sukeltos T-ląstelių mirties po kepenų steatozės ir sulėtina HCC vystymąsi pelėms169 (3a pav.).

IL-17 yra susijęs su nealkoholinio steatohepatito (NASH) ir alkoholinio steatohepatito patogeneze, įskaitant ryšius su kepenų uždegimu, fibrogeneze ir kancerogeneze. Pelėms taikymas į IL-17 arba jo induktorių prieš srovę IL-23 žymiai slopino su NASH ar alkoholiniu steatohepatitu susijusio HCC170,171 vystymąsi. Įdomu tai, kad CD4 ir T ląstelių gautas IL{10}} sumažina chemoterapinių preparatų priešvėžinį veiksmingumą pelėms ir šio poveikio galima išvengti blokuojant IL-1 IL-1R kelią172 ( 3b pav.).

3 komplemento komponentas (C3) yra sureguliuotas pelių ir žmogaus leptomeningealinėse metastazavusiose ląstelėse ir gali suaktyvinti C3a receptorių (C3aR) signalus choroidinio rezginio epitelyje, o tai savo ruožtu gali pakeisti smegenų skysčio sudėtį taip, kad būtų skatinamas naviko augimas173. Atitinkamai, C3aR antagonistas yra veiksmingas mažinant krūties ir plaučių vėžio leptomeningines metastazes pelėms173 (3c pav.).

Glikozaminoglikano hialuronano (HA), pagrindinio tarpląstelinės matricos komponento, gausu lėtinių uždegiminių ligų mikroaplinkoje, taip pat kai kuriuose piktybiniuose navikuose. Genetiškai modifikuotame PDAC pelės modelyje (GEMM) nustatyta, kad HA yra esminis naviko kraujagyslių funkcijos modifikatorius ir fermentinis HA išeikvojimas, naudojant PEGilintą žmogaus rekombinantinę PH20 hialuronidazę (PEGPH20), žymiai pagerinęs vaistų tiekimą ir terapinį veiksmingumą su sulėtėjusiu naviko augimu174 ( 3d pav.). Deja, buvo nustatyta, kad PEGPH20 pridėjimas prie standartinės chemoterapijos padidino vaistų toksiškumą ir taip sumažina gydymo trukmę pacientams, sergantiems šia liga175.

Nukreipimas į uždegimines ląsteles.

Makrofagai yra dominuojantys vėžį skatinančių uždegiminių signalų organizatoriai, o TAM gausa siejama su aukšto laipsnio navikais ir prasta prognoze176. Citokinas CSF1 vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant makrofagų pritraukimą ir funkciją per CSF1R signalizaciją (3e pav.).

CSF1R slopinimas gali konkrečiai išeikvoti TAM ir slopinti gliomos progresavimą177 ir plaučių vėžio smegenų metastazes178 pelių modeliuose. Pacientams, sergantiems prostatos vėžiu, gydytiems radioterapija arba androgenų trūkumo terapija, pastebėta padidėjusi CSF1 ekspresija; pelių modeliuose šis CSF1 reguliavimas baigiasi įgytu atsparumu gydymui, kurį galima pakeisti slopinant CSF1R179, 180. Kitame modelyje CSF1R slopinimas neturi įtakos pieno liaukos naviko augimui ar metastazėms, o veikiau jautrina navikus chemoterapijai181. Chemokinai ir chemokinų receptoriai buvo susiję su makrofagų infiltracija naviku. Atitinkamai, antikūnai, nukreipti į CCL2 arba CCL5, trukdo naviko augimui ir plitimui keliuose ikiklinikiniuose modeliuose176.

Pelės modelyje su pernelyg dideliu komplemento aktyvavimu, komplemento komponento C5a anafilatoksino chemotaktinio receptoriaus (C5aR) antagonistas susilpnina makrofagų sukeltą uždegimą ir naviko atsiradimą182. Su G baltymu susietas receptorius 109A (GPR109A) turi priešuždegiminį poveikį storosios žarnos makrofagams ir dendritinėms ląstelėms (DC) ir yra būtinas IL-18 ekspresijos indukcijai storosios žarnos epitelyje; GPR109A agonistai niacinas (vitaminas B3) ir butiratas veiksmingai slopina uždegimo sukeltus ir ApcMin/ plus žarnyno navikus pelėms183.

Neutrofilai dažnai kaupiasi tiek pirminiuose navikuose, tiek prieš metastazavusiose nišose, reaguojant į įvairias uždegimines aplinkas184. Be to, neutrofilus ardantis antikūnas anti-Ly6G veiksmingai apsaugo nuo naviko ląstelių plitimo į tolimus pelių organus185 (3e pav.). Priešuždegiminės molekulės, pvz., didelio mobilumo grupės 1 dėžutė (HMGB1), IL-1, IL-17 ir G-CSF, padeda formuoti naviką skatinančius neutrofilų fenotipus; taigi, šių veiksnių neutralizavimas arba slopinimas ikiklinikiniuose modeliuose veiksmingai mažina metastazes186,187. Be to, farmakologinis leukotrieną generuojančio fermento arachidonato 5-lipoksigenazės arba su neutrofilų tarpląsteliniu gaudymu susijusių signalų (pastarieji naudojant antiCCDC25 antikūnus) slopinimas daugeliu atvejų trukdo metastazavusioms neutrofilų funkcijoms188-190.

Fibroblastai paprastai yra gausiausias stromos komponentas kietuose navikuose ir šios ląstelės gali suaktyvėti audinių uždegimo ir fibrogenezės metu. Iš esmės su vėžiu susiję fibroblastai (CAF) yra neatsiejami nuo vėžį skatinančių uždegimų. Į CAF nukreiptos terapijos, įskaitant fibroblastų aktyvinimo baltymus neutralizuojančius antikūnus, CXCL12 – CXCR4 kelio antagonistus, all-trans retinoinę rūgštį, VDR ligandą kalcipotriolį ir imunomoduliuojančią bei priešuždegiminę medžiagą ursodeoksicholio rūgštį, parodė priešvėžinį aktyvumą ikiklinikiniuose modeliuose 91, 1921. (3e pav.)

Manoma, kad trombocitai skatina naviko ląstelių sklaidą. Pavyzdžiui, trombocitų kaupimasis ir naviko angiogenezė yra labai slopinami naudojant antitrombocitus arba antiIL{0}} antikūnus, o tai padidina terapinį paklitakselio veiksmingumą kiaušidžių vėžio pelių modelyje193. Be to, trombocitų aktyvacijos ir agregacijos slopinimas naudojant aspiriną ​​ir klopidogrelį gali panaikinti su HBV arba NASH susijusį uždegimą ir kancerogenezę194,195 (3e pav.).

Priešnavikinio imuniteto skatinimas

Vartoti įprastus priešuždegiminius vaistus.

Daugėjantys ikiklinikinių tyrimų duomenys rodo, kad įprasti vaistai nuo uždegimo atlieka imunomoduliacines funkcijas (3f, g pav.). Pažymėtina, kad COX slopinimas sinergizuojasi su PD-1 slopinimu naikinant pelių navikus68 196. Mechaniškai iš naviko gautas PGE2 pablogina natūralų žudikų ląstelių sukeltą įprastų 1 tipo DC pritraukimą, todėl baigiasi naviko imuninės sistemos vengimu, kurį būtų galima panaikinti gydant aspirinu arba celekoksibu68,196 (3g pav.). Atsižvelgiant į imunosupresines savybes, senstančių kepenų žvaigždžių ląstelių gaminamas PGE2 tiesiogiai pažeidžia T ląstelių funkciją pelėms, turinčioms HCC, kurią sukelia riebi dieta197. Atitinkamai, EP4 antagonistas atkuria priešnavikinį imunitetą ir susilpnina HCC vystymąsi šiame modelyje197. PGE2 taip pat buvo susijęs su makrofagų M2 poliarizacija198.

Metforminas sukelia AMPK aktyvavimą ir dėl to nutildo hipoksijos sukeliamą faktorių, kuris yra labai svarbus transkripcijos faktorius skatinant CD39 ir CD73 ekspresiją MDSC; CD39 ir CD73 tarpininkauja imunosupresinio faktoriaus adenozino gamybai; todėl šių baltymų ekspresijos slopinimas metforminu atgaivino CD8 plius T ląstelių priešnavikinį aktyvumą pacientams, sergantiems kiaušidžių vėžiu199 (3g pav.). Įdomu tai, kad metformino sukeltas AMPK aktyvinimas gali tiesiogiai sukelti PD-L1 fosforilinimą, dėl kurio atsiranda nenormalus glikozilinimas, endoplazminio tinklelio kaupimasis ir su endoplazminiu tinklu susijusio baltymo degradacija, taip pasireiškiantis potencialus mechanizmas, didinantis T ląstelių aktyvumą, taigi ir imunoterapijos veiksmingumas. 3f). Be to, pacientams, sergantiems ESCC, vartojantiems mažą metformino dozę201, pastebėtas padidėjęs CD8 plius T ląstelių ir kitų imuninių ląstelių infiltracija į TME.

Cholesterolio metabolizmo moduliavimas taip pat gali sustiprinti T ląstelių receptorių signalizaciją ir užkirsti kelią T ląstelių išsekimui. Tiksliau, cholesterolio esterinimo sutrikimas naudojant acil-CoA cholesterolio aciltransferazės 1 inhibitorių avasimibą sustiprina priešnavikinį PD -1 slopinimo poveikį ikiklinikiniuose modeliuose202, 203. Be to, įprastiniai antitrombocitai vaistai gali pagerinti T ląstelėmis pagrįstą terapiją pelių modeliuose, kuriuose trombocitai riboja T ląstelių sukeltą priešvėžinį imunitetą per glikoproteino A pasikartojimus (GARP) – TGF ašį204 (3g pav.).

Naudojant tikslines priemones.

Tiksliniai priešuždegiminiai agentai taip pat gali panaudoti šeimininko imuninę sistemą kovai su vėžiu ir daugelis šių agentų priklauso nuo manipuliavimo mieloidinių ląstelių plastiškumu (3 pav.). CSF1R slopinimas tiesiogiai išeikvoja arba perprogramuoja imunosupresinius TAM ir dėl to pagerina priešnavikinį imuninį atsaką daugelyje ikiklinikinių modelių205-208. TAM taip pat gali atlikti svarbų vaidmenį gydant antikūnais pagrįstą vėžio terapiją per nuo antikūnų priklausomą ląstelių fagocitozę. Stebėtina, kad fagocituojant naviko DNR, TAM sukelia imunosupresiją, padidindami PD-L1 ir indoleamino 2, 3-dioksigenazės (IDO) ekspresiją, kuri priklauso nuo uždegimo aktyvacijos ir IL{10}} gamybos; todėl gydymas anti-IL-1 antikūnais iš esmės pagerina anti-HER2 terapijos veiksmingumą imunokompetentingoms pelėms, turinčioms HER2 ir krūties vėžio ląstelių209.

Kitame krūties vėžio modelyje210 genetinis IL-1 ekspresijos trūkumas padidina intratumorinį DC ir makrofagų santykį, o anti-IL-1 antikūnai sinergizuojasi su anti-PD-1 gydymu naviko pašalinimo metu. Reaguodamos į uždegiminę stimuliaciją arba chemoatrakciją, CD11b plius Gr1 plius mieloidinės ląstelės dažnai įsiskverbia į naviko vietas ir įvairiuose pelių modeliuose daro imunosupresinį poveikį; šių ląstelių (kurios paprastai vadinamos MDSC) farmakologinis išeikvojimas arba atskyrimas nuo navikų, naudojant atitinkamai anti-Gr1 antikūną arba CXCR1/2 antagonistą, atkūrė priešnavikinį imunitetą211-214. Pažymėtina, kad per didelė IL-1 ekspresija paskatino MDSC mobilizaciją ir aktyvavimą ankstyvoje skrandžio kancerogenezės stadijoje, todėl gydymas anti-IL-1 gali užkirsti kelią vėžio vystymuisi, skatindamas imunosupresinės neoplastinės aplinkos apykaitą. audiniai215 .

Pažymėtina, kad tyrimai, naudojant žmogaus CRC mėginius, atskleidė, kad uždegiminiai DC gali sukelti IL-17-gaminančius δT (δT17) ląsteles, priklausomai nuo IL-23-216. Be IL-17, šios δT17 ląstelės taip pat išskiria TNF, IL-8 ir GM-CSF, kurie visi gali pritraukti MDSC ir palaikyti jų imunosupresinį aktyvumą, kuris yra grįžtamas naudojant IL-23 neutralizavimas216 (3g pav.). Be to, atliekant uždegiminio plaučių vėžio GEMM, bendra IL-23 ir CCL9 blokada panaikino MYC sukeltą imuninę atskirtį ir naviko progresavimą217.

C5a – C5aR ašis prisideda prie mieloidinių ląstelių imunosupresinio poveikio. Pavyzdžiui, C5a, sukurtas vietoje TME, gali įdarbinti MDSC ir skatinti jų ROS ir reaktyviųjų azoto rūšių gamybą, kurios trukdo CD8 ir T ląstelių priešnavikiniam aktyvumui. Ikiklinikiniu požiūriu farmakologinis C5aR slopinimas arba genetinė abliacija mažina naviko augimą, nes padidėja CD8 ir T ląstelių gausa ir citotoksiškumas218. Be to, C5aR antagonistas PMX{8}} pagerina imunoterapijos ar chemoterapijos priešnavikinį veiksmingumą įvairiuose pelių modeliuose219 220. Tęsiamas I fazės C5aR1 monokloninio antikūno IPH5401 ir anti-PD-L1 antikūno durvalumabo tyrimas pacientams, sergantiems pažengusių stadijų solidiniais navikais221 (STELLAR-001; NCT03665129). Fagocitozės kontrolinio taško baltymai, tokie kaip CD47, yra papildomi nauji vėžio imunoterapijos taikiniai222 ir gali suteikti daugiau galimybių derinti su priešuždegiminiais vaistais.

Be mieloidinių ląstelių, CAF, B ląstelės, δT ląstelės, 1 tipo įgimtos limfoidinės ląstelės (ILC1) ir su gleivine susijusios nekintamos T ląstelės taip pat gali sumažinti priešnavikinį imuninį atsaką tam tikromis uždegiminėmis sąlygomis191,223-227 Nepaisant to, specifiniai anti- trūksta uždegiminių strategijų, skirtų šiems ląstelių tipams, išskyrus CAF. Pavyzdžiui, dėl CXCR4 slopinimo navikai gali reaguoti į imunoterapiją, įveikdami fibrotinį ir imunosupresinį TME tiek HCC, tiek PDAC modeliuose228,229.

TNF gali tiesiogiai sukelti aktyvacijos sukeltą T ląstelių mirtį, tuo tarpu TGF trukdo citotoksinei imuninių ląstelių funkcijai (3g pav.). Taigi, nukreipimas į kurį nors iš šių citokinų, naudojant atitinkamai etanerceptą arba alisertibą, sustiprina ICI108, 116 priešnavikinį poveikį. Onkogeniniai keliai taip pat perduoda netradicinius uždegiminius signalus, kad tiesiogiai slopintų citotoksinius limfocitus. Pavyzdžiui, praradus naviko slopintuvus APC žarnyno naviko ląstelėse arba PTEN melanomos ląstelėse, jie išskiria su Dickkopf susijusį baltymą 2 (DKK2), kuris trukdo signalo keitikliui ir transkripcijos 5 aktyvatoriui (STAT5) aktyvuoti imuninėse ląstelėse, jungdamasis. iki su MTL receptoriais susijusio baltymo 5 (LRP5)230. Atitinkamai, anti-DKK2 antikūnas iš naujo suaktyvina į navikus infiltruojančias natūralias žudikes ląsteles ir CD8 plius T ląsteles ir stiprina atsaką į PD-1 slopinimą šių vėžio formų pelių modeliuose230.

IrAE mažinimas.

Priešuždegiminiai vaistai taip pat atlieka nepakeičiamą vaidmenį silpninant irAE. Kaip aptarta, apgalvotas anti-IL-6R antikūnų naudojimas gali susilpninti CAR T ląstelių sukeltą CRS, o tai kitaip gali apriboti šios naujoviškos imunoterapijos terapinę vertę231. IL-1R antagonizmas per anakinrą arba CAR T ląstelių inžineriją taip pat gali panaikinti su CRS susijusį mirtingumą pelių modeliuose231. Taip pat profilaktinis TNF antagonistų naudojimas gali palengvinti su imunitetu susijusį kolitą, susijusį su dvigubu antiCTLA4 ir anti-PD-1 slopinimu gaubtinės žarnos vėžio pelės modelyje108. Svarbu tai, kad šios priešuždegiminės terapijos gali dar labiau sustiprinti imunoterapijos veiksmingumą ir pailginti išgyvenamumą ikiklinikiniuose modeliuose, o tai yra pageidaujamos klinikinio naudojimo savybės.

Priešuždegiminių preparatų priešnavikiniai pavojai

Vis daugiau klinikinių ir ikiklinikinių įrodymų patvirtina platų terapinį metformino aktyvumą įvairiuose vėžio tipuose. Tačiau buvo įrodyta, kad BRAF mutantinė melanoma išvengia augimą slopinančio streso, kurį sukelia metforminas232. Dvigubo specifiškumo fosfatazė DUSP6 neigiamai reguliuoja ERK aktyvumą pasroviui nuo onkogeninio BRAF, o AMPK hiperaktyvinimas metforminu lemia DUSP6 degradaciją ir taip sustiprina ERK sukeltą VEGFA ekspresiją, kuri apeina slopinamąjį metformino ir AMPK poveikį mTORC1. signalizacija; taigi metforminas priešingai stimuliuoja angiogenezę ir pagreitina naviko augimą232.

mTOR inhibitoriai (mTORC1 kinazės komponentas) jau seniai buvo laikomi potencialiais vėžio gydymo būdais. Tačiau buvo nustatyta, kad mTOR inhibitorius rapamicinas, kaip imunosupresinis vaistas, suaktyvina auglį skatinantį faktorių STAT3 steatotinio HCC pelės modelyje. Mechaniškai hepatocitams būdingas mTORC1 aktyvumo praradimas paskatino hepatokarcinogenezę dėl AKT hiperaktyvinimo dėl neigiamo grįžtamojo ryšio ciklo233 sutrikimo. Kitas galimas pavojus, susijęs su metformino vartojimu, yra susijęs su cirkuliuojančiu augimo / diferenciacijos faktoriaus 15 (GDF15) lygio padidėjimu, kuris skatina svorio mažėjimą ir koreliuoja su kacheksija bei prastais vėžiu sergančių pacientų išgyvenamumo rezultatais234 235 .

Gydant PDAC statinu, cholesterolio biosintezės sutrikimas gali sukelti nuo sterolio atsako elementą surišančio baltymo (SREBP) priklausomą TGF ekspresiją ir epitelio-mezenchiminį perėjimą vėžio ląstelėse236, o tai gali paskatinti ligos progresavimą. Gliukokortikoidai paprastai naudojami kaip priešuždegiminiai ir imunosupresiniai vaistai, gydant su chemoterapija susijusius arba imunoterapijos sukeltus nepageidaujamus reiškinius pacientams, sergantiems pažengusios stadijos vėžiu. Daugiafunkciniai duomenys, gauti iš pacientų gautų ksenografų modelių, rodo, kad šios medžiagos gali suaktyvinti gliukokortikoidų receptorių signalizaciją tolimose metastazavusiose vietose, o tai savo ruožtu padidina metastazių kolonizaciją ir sumažina pelių išgyvenamumą, nes padidinamas tirozino-baltymų kinazės transmembraninio receptoriaus ROR1 reguliavimas (REF.237). . Naviko ląstelių intravazacija yra pagrindinis procesas, susijęs su metastazavusia sklaida į tolimus organus. Atitinkamai, buvo įrodyta, kad antikoaguliantas varfarinas padidina pieno liaukos navikų kraujagyslių pralaidumą, dėl kurio labai padidėjo cirkuliuojančių naviko ląstelių ir metastazių plaučiuose skaičius238.

Citokinams arba citokinų receptoriams specifinės terapinės medžiagos buvo išbandytos atliekant koncepcijos įrodymo bandymus su daugeliu vėžio tipų; tačiau paradoksalios išvados pabrėžia kruopštaus klinikinio taikymo ir tolesnio jų molekulinio mechanizmo tyrimo svarbą. Nepaisant praneštos klinikinės anti-IL-1 terapijos naudos98, IL-1 yra būtinas imuninei vėžio priežiūrai įvairiais atvejais (4 pav.). Pirma, imunogeninė ląstelių mirtis nusistovėjusiuose navikuose yra susijusi su DC aktyvavimu su nepažeista uždegimo mechanizmu, kad išskirtų IL -1 , kuris sukelia navikui specifinį T ląstelių atsaką239. Ir atvirkščiai, chemoterapinių preparatų priešvėžinis poveikis susilpnėja kartu vartojant IL-1 -neutralizuojantį antikūną239.

Antra, IL-1 -STAT1-interferono reguliavimo faktoriaus 1 (IRF1) ašis yra pagrindinė IL-9 ir IL-21 gamybai T pagalbininko 9 (TH9) ląstelėse, nes parodyta sumažinus Irf1, Il9 ir Il21 ekspresiją naviką infiltruojančiose TH9 ląstelėse po gydymo IL-1R antagonistu; Nustatyta, kad šis kelias yra labai svarbus TH9 ląstelių priešvėžinėms funkcijoms pelėse240. Trečia, naudojant Apc pagrįstą CRC pelės modelį, IL-1R signalizacija epitelio ląstelėse ir T ląstelėse turi auglį skatinantį poveikį, o mieloidinėms ląstelėms būdingas IL-1R signalizavimas neutralizuoja naviką skatinančią disbiozę. ir uždegimas241. Ketvirta, pelių krūties vėžio modeliuose buvo įrodyta, kad sisteminis IL{23}}sukeltas uždegiminis atsakas užkerta kelią metastazes inicijuojančiai ląstelių diferenciacijai ir tolimų audinių kolonizacijai bei IL-1R signalų slopinimui pirminė naviko vieta sukelia metastazių progresavimą242.

Remiantis šiais ikiklinikiniais duomenimis, krūties vėžiu sergančių pacienčių, kurių IL-1 kiekis yra didelis, išgyvenamumas buvo geresnis nei tų, kurių IL-1 ekspresija yra maža242. Panašiai keli skirtingi priešingi poveikiai gali paaiškinti nuviliančius klinikinius rezultatus, pasiektus iki šiol naudojant agentus, nukreiptus į CSF1R. Pavyzdžiui, glioblastomos GEMM atveju makrofagai, kurie išlieka po CSF1R slopinimo, gamina į insuliną panašų augimo faktorių 1 (IGF1), kuris gali paskatinti naviko pasikartojimą aktyvinant PI3K12. Keista, kad CSF1R slopinimas taip pat gali paveikti CAF ir, visų pirma, sukelia šias ląsteles ekspresuoti granulocitams specifinį chemokiną CXCL1, kuris inicijuoja imuninės sistemos slopinimo grandinę243.

Įtikinami pelių CRC analizės, pagrįstos pavienėmis ląstelėmis, įrodymai rodo, kad CSF1R antagonizmas išeikvoja uždegiminių F4/80hi mieloidinių ląstelių populiacijas, kartu išsaugodamas tas, kurios turi proangiogeninių ir imunosupresinių savybių13. Krūties vėžio pelių modeliuose gydymas CCL2 antagonistu sumažina TAM ir metastazių gausą, nes kaulų čiulpuose išlieka uždegiminiai monocitai, tačiau tokio gydymo nutraukimas sukelia mirtiną atoveiksmį, kurį sukelia IL-6 ir VEGF. sekrecija244 .

Manoma, kad neutrofilų nukreipimo strategijos taip pat gali turėti silpną priešvėžinį veiksmingumą, nes tam tikrais scenarijais neutrofilai turi imunostimuliuojančią veiklą245, 246. Be to, komplemento sistema gali sustiprinti klinikinį atsaką į įvairius vėžio gydymo būdus, įskaitant monokloninius antikūnus, vakcinas ir radioterapiją, primenančią riziką, susijusią su į komplementą nukreipta terapija221, 247. CAF išeikvojimas taip pat gali sukelti imuninį vengimą, pavyzdžiui, padidindamas reguliuojančių T ląstelių gausą PDAC248 TME.

Manoma, kad antioksidantai turi priešvėžinį poveikį pirmiausia dėl trukdžių pro-auglio redokso signalizacijai. Paradoksalu, bet kai kuriuose ikiklinikiniuose modeliuose gydymas antioksidantais pagreitina naviko progresavimą ir metastazes, nes inaktyvuojami naviko slopintuvai arba perprogramuojamas metabolizmas249-252, o tai atspindi klinikinėje aplinkoje pastebėtus rezultatus143.

Atsižvelgiant į didelius molekulinius susikirtimus ir skersinį pokalbį, ląstelių prisitaikymą ir specifinį organų kontekstą, priešuždegiminė terapija, nukreipta į vieną imunomoduliacinį faktorių, gali sukelti naviko evoliuciją arba TME remodeliavimąsi. Kartu aukščiau aptartos paradoksalios išvados turėtų paskatinti būti ypač atsargiems, kai priešuždegiminis gydymas naudojamas klinikinėje praktikoje.

Išvados

Iki šiol daugelis vaistų ir vaistų kandidatų buvo naudojami tiek ikiklinikiniu, tiek klinikiniu būdu, siekiant sumažinti uždegimines sąlygas, kurios skatina vėžio vystymąsi ir progresavimą. Daugybė ikiklinikinių tyrimų suteikė įžvalgų apie mechanizmus, kuriais grindžiama sudėtinga vėžio, uždegimo ir imuniteto sąveika, o tai galiausiai turėtų paskatinti kliniką pasiekti naujoviškesnių priešuždegiminių vėžio gydymo būdų. Atsižvelgiant į čia aprašytą pažangą, mokslininkai ir onkologai, dirbantys kartu, turėtų sugebėti sukurti sėkmingas strategijas, kaip slopinti su vėžiu susijusį uždegimą, ir padaryti tokį požiūrį pagrindine šiuolaikinės vėžio terapijos priemone. Iki šiol priešuždegiminės strategijos buvo gana veiksmingos užkertant kelią vėžiui, o įprasti vaistai, tokie kaip aspirinas, leido žymiai labiau sumažinti mirtingumą nuo vėžio nei naujos ir daug sudėtingesnės tikslinės terapijos. Atsižvelgdami į geresnį supratimą apie TME, tyrimų priemones ir gyvūnų modelius, tikimės, kad per ateinantį dešimtmetį keli priešuždegiminiai gydymo būdai pateks į kliniką ir bus veiksmingi vėžio prevencijai ar gydymui.

Daugybė ir įvairių sąsajų tarp vėžio ir uždegimo suteikia gydymo galimybių, ypač kai „uždegimo“ sąvoka išplečiama, įtraukiant virusines, bakterines ir grybelines infekcijas. Tačiau kiekviename žingsnyje, perkeliant priešuždegiminį agentą į klinikinį naudojimą, išlieka daug kliūčių ir neaiškumų. Pirma, ar ikiklinikiniuose modeliuose nustatyti uždegiminiai pertekliai yra tikslingi ir gydomi vaistais, lieka neaišku. Antra, TME nevienalytiškumas ir plastiškumas kelia problemų nukreipiant vieną citokiną ar net vieną ląstelių tipą. Taip pat sunku numatyti sutrikusių neigiamų grįžtamojo ryšio linijų poveikį ir kompensacinių būdų aktyvavimą. Trečia, atsižvelgiant į tai, kad vėžiu sergantiems pacientams paprastai skiriamas įprastinis gydymas, reikia nustatyti konkretesnius uždegiminius taikinius, kurie yra atsakingi už atsparumą terapijai arba nepageidaujamus reiškinius.

Ketvirta, priešingai nei kitos tikslinės terapijos, trūksta kliniškai taikomų biomarkerių, skirtų priešuždegiminiams agentams parinkti ir jų priešvėžiniam poveikiui įvertinti. Penkta, endogeninių veiksnių, tokių kaip paciento amžius ir mikrobiota, poveikis uždegiminių reakcijų dydžiui ir priešuždegiminio gydymo rezultatams dar turi būti nustatytas253 254. Pažymėtina, kad buvo įrodyta, kad mikrobiotos sudėtis turi įtakos imunoterapijos veiksmingumui, o tai rodo, kad mikrobinės intervencijos gali būti panaudotos siekiant pagerinti vėžio prevenciją ar gydymą255 256. Esant būtinybei, norint apibrėžti priešuždegiminio gydymo terapinę paradigmą, reikės optimizuotų farmacijos programų, taip pat atitinkamų gyvūnų modelių ir klinikinių tyrimų planų. Be to, integracinės didelės skiriamosios gebos analizės, naudojant daugiafunkcinius, vienos ląstelės ir (arba) erdvines technologijas, turėtų suteikti gilesnių įžvalgų apie vietinius terapinius atsakus ir tikslias priešuždegiminio gydymo pasekmes ląstelėse ir molekulėse. Galiausiai, individualizuotų, kelių agentų, priešuždegiminių schemų taikymas imunoterapijos eroje galbūt yra dar vienas vėžio gydymo raktas.

Papildoma medžiaga

Norėdami gauti papildomos medžiagos, žr. žiniatinklio versiją PubMed Central.

Padėkos

Autorių darbas remiamas subsidijomis iš Kinijos nacionalinės pagrindinių tyrimų ir plėtros programos (2016 YFC0905900 – BS), Nacionalinio gamtos mokslų fondo valstybinės pagrindinės programos (81930086 – BS; 81871970 ir 81672801 – JH) ir JAV NIH. (U01AA027681, R01CA211794, R01CA234128, P01CA128814, R01CA198103 ir bokšto vėžio tyrimų dotacija MK). JH darbą taip pat remia Sun Yat-sen universiteto Šimto talentų programa. Šios apžvalgos skaičiai buvo parengti padedant dr. Haiyan Zhang (Sun Yat-sen universiteto vėžio centras).

Nuorodos

1. Greten FR & Grivennikov SI Uždegimas ir vėžys: sukėlėjai, mechanizmai ir pasekmės. Imunitetas 51, 27–41 (2019). [Pubmed: 31315034]

2. Grivennikov SI, Greten FR & Karin M Imunitetas, uždegimas ir vėžys. Cell 140, 883–899 (2010). [PubMed: 20303878]

3. Balkwill F & Mantovani A Uždegimas ir vėžys: atgal į Virchow? Lancet 357, 539–545 (2001). [Pubmed: 11229684]

4. Diakos CI, Charles KA, McMillan DC ir Clarke SJ Su vėžiu susijęs uždegimas ir gydymo veiksmingumas. Lancet Oncol. 15, e493–e503 (2014). [Pubmed: 25281468]

5. Yang JD ir kt. Pasaulinis kepenų ląstelių karcinomos vaizdas: tendencijos, rizika, prevencija ir valdymas. Nat. Gastroenterolio kunigas. Hepatol 16, 589–604 (2019). [Pubmed: 31439937]

6. Brisson M ir kt. Vakcinacijos nuo ŽPV ir gimdos kaklelio patikros įtaka gimdos kaklelio vėžio pašalinimui: lyginamoji modeliavimo analizė 78 mažas ir mažas vidutines pajamas gaunančiose šalyse. Lancet 395, 575–590 (2020). [PubMed: 32007141]

7. Bosetti C, Santucci C, Gallus S, Martinetti M & La Vecchia C Aspirinas ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos bei kitų virškinamojo trakto vėžio rizika: atnaujinta metaanalizė iki 2019 m. Ann. Oncol 31, 558–568 (2020). [Pubmed: 32272209]

8. Chapelle N, Martel M, Toes-Zoutendijk E, Barkun AN & Bardou M Naujausi klinikinės praktikos pasiekimai: gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio chemoprevencija vidutinės rizikos populiacijoje. Gut 69, 2244–2255 (2020). [PubMed: 32989022]

9. Shi Y ir kt. LIF tarpininkaujamos parakrininės sąveikos taikymas kasos vėžio gydymui ir stebėjimui. Nature 569, 131–135 (2019). [PubMed: 30996350]

10. Calcinotto A ir kt. Mieloidinių ląstelių išskiriamas IL-23 skatina kastracijai atsparų prostatos vėžį. Nature 559, 363–369 (2018). [PubMed: 29950727]

11. Ahern E, Smyth MJ, Dougall WC ir Teng MWL RANKL-RANK ašies vaidmenys priešnavikiniame imunitete – reikšmės gydymui. Nat. Kunigas Clin. Oncol 15, 676–693 (2018). [PubMed: 30232468]

12. Putpelių DF ir kt. Auglio mikroaplinka yra gliomų atsparumo CSF{1}}R slopinimui pagrindas. Science 352, aad3018 (2016). [PubMed: 27199435]

13. Zhang L ir kt. Vienos ląstelės analizė informuoja apie mieloidinius gydymo būdus sergant gaubtinės žarnos vėžiu. Cell 181, 442–459.e29 (2020). [PubMed: 32302573]

14. Galon J & Bruni D Naviko imunologija ir naviko evoliucija: persipynusios istorijos. Imunitetas 52, 55–81 (2020). [Pubmed: 31940273]

15. Shalapour S & Karin M Pas de deux: priešnavikinio imuniteto kontrolė dėl su vėžiu susijusio uždegimo. Imunitetas 51, 15–26 (2019). [Pubmed: 31315033]

16. Hanahan D & Weinberg RA Vėžio požymiai: nauja karta. Cell 144, 646–674 (2011). [Pubmed: 21376230]

For more information:1950477648nn@gmail.ocm