Potransliacinių modifikacijų taikymas, siekiant pagerinti kombinatorinius krūties vėžio gydymo būdus: fukozilinimo vaidmuo, 2 dalis

3. Fukozilinimas kaip vaistų tikslas: nuo ikiklinikinių tyrimų iki klinikinio vertimo

3.1. Specifiniai fukozilinimo inhibitoriai

Įrodyta, kad FUT8 nutildymas RNRi sumažina vėžio ląstelių šerdies fukozilinimą ir funkciškai slopina jų migraciją bei invaziją in vitro [10,18], taip pat naviko augimo pajėgumą in vivo [18]. Norint suteikti pacientams įmanomus gydymo protokolus, genų inžinerijos strategijos negali būti tiesiogiai išverstos į klinikas, todėl reikalingas patogus vaistas.

Fukozė yra labai ypatingas polisacharidų junginys, kurio molekulinėje struktūroje yra daug sulfatų grupių. Šerdies fukozė yra stabiliausia ir sudėtingiausia struktūra tarp fukozės. Jis atlieka daug svarbių biologinių funkcijų, iš kurių svarbiausia yra jo įtaka imuninei sistemai.

Pagrindinės fukozės vaidmuo imuninėje sistemoje daugiausia pasiekiamas per interferono (IFN) signalizacijos kelią. Interferonas yra svarbi biologinio signalo molekulė, kuri gali suaktyvinti įgimtą imuninę sistemą ir adaptyviąją imuninę sistemą, taip sukeldama antivirusinį, priešvėžinį ir kitus poveikius. Pagrindinė fukozė gali pagerinti imuninės sistemos antibakterines ir antivirusines galimybes per interferono signalizacijos kelią ir taip sustiprinti žmogaus imunitetą.

Be imuniteto stiprinimo, pagrindinė fukozė taip pat gali pagerinti organizmo atsparumą kitais mechanizmais. Pavyzdžiui, jis gali sumažinti cukraus kiekį kraujyje, lipidų kiekį kraujyje ir sumažinti sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis. Tuo pačiu metu pagrindinė fukozė taip pat turi įvairią biologinę veiklą, pavyzdžiui, priešuždegiminį ir antioksidacinį poveikį, o tai gali padėti organizmui atsispirti įvairių ligų invazijai.

Kasdieniame gyvenime galite sustiprinti savo organizmo imunitetą valgydami kai kuriuos maisto produktus, kurių sudėtyje yra fukozės. Pavyzdžiui, rudadumbliai, jūros dumbliai, jūros dumbliai ir kt. yra maisto produktai, kuriuose gausu fukozės, kuri gali padėti organizmui gauti pakankamai fukozės imunitetui pagerinti.

Trumpai tariant, šerdies fukozė yra labai svarbi biologiškai aktyvi medžiaga, kuri atlieka svarbų vaidmenį gerinant žmogaus imunitetą. Tinkamai koreguodami mitybą turėtume padidinti organizmo suvartojamos fukozės kiekį, kad padėtų organizmui stiprinti imunitetą, būtų išvengta įvairių ligų ir jas gydoma. Šiuo požiūriu turime stiprinti savo imunitetą. Cistanche gali žymiai pagerinti imunitetą, nes Cistanche taip pat turi antivirusinį ir priešvėžinį poveikį, kuris gali sustiprinti imuninės sistemos gebėjimą kovoti ir pagerinti organizmo imunitetą.

Click cistanche tubulosa privalumai

Šiuo metu tai yra pati perspektyviausia strategija sumažinti fukozilinimą sergant vėžiu, siekiant sukurti geriamuosius fukozės analogus, kurie konkuruoja su fiziologine fukoze Golgi ir sugeria fukoziltransferazės mechanizmus [56]. Šiame kontekste 2-Fluoro fukozė (2FF), ląstelėms pralaidus fluorintos fukozės darinys, buvo išbandytas tiek ikiklinikiniais modeliais, tiek su žmonėmis, kaip įvairių vėžio tipų gydymas po geriamojo. , intraperitoniniu (IP) arba intraveniniu (IV) skyrimu (1 lentelė).

3.2. 2FF Naudojimas sergant įvairiais vėžiais

Mūsų žiniomis, Okeley ir kt. buvo pirmieji, kurie išbandė 2FF in vivo ir įrodė skirtingų junginių veiksmingumą didinant monokloninių antikūnų (MAb) ADCC aktyvumą ir sukeliant grįžtamąją neutrofiliją, taip pat įrodė, kad vaistas turi tiesioginį priešnavikinį poveikį limfomos ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio modeliams [58]. ]. Jie gavo sistemingus duomenis apie toleravimą ir biologinį prieinamumą vartojant per burną (geriamasis vanduo arba zondu), IP ir IV vartojimo tvarkaraščiai, sudarydami sąlygas būsimiems tyrimams [58]. 2FF buvo įvertintas kepenų ląstelių karcinomos kontekste, kai padidėjęs šerdies-fukozilinimo lygis jau yra susijęs su blogesniais rezultatais [11]. Dėl reikšmingo HepG2 ląstelių proliferacijos ir integrino sukeltos ląstelių migracijos slopinimo in vitro Zhou ir kt. nustatė, kad pasėjus HepG2 ląsteles, iš anksto apdorotas 2FF, o po to sušvirkštus vaisto į naviką, naviko tūris nuosekliai mažėjo poodinio HCC modeliuose [11].

Remiantis šiomis išvadomis, Pieri ir kt. ištyrė šerdies-fukozilinimo vaidmenį mezenchiminiame glioblastomos (GBM) pogrupyje, susijusiame su blogesne prognoze ir atsparumu chemoradiacijai [18]. Žmogaus GBM ortotopiniuose ksenografuose 2FF, tiekiamas į naviką per mikroinfuzijos pompas, žymiai sumažino naviko tūrį ir padidino išgyvenamumą. Be to, glikoproteominis pacientų gautų GBM ląstelių profiliavimas atskleidė aukštą šerdies fukozilintų baltymų, susijusių su ekstraląstelinės matricos adhezija ir integrino tarpininkaujamais signalizacijos keliais, kiekį, pagrindinius naviko agresyvumo tarpininkus, kuriuos išjungia gydymas 2FF [18].

Be 2FF kaip monoterapijos testavimo, daug žadantys pasirodė ir kombinaciniai metodai su imunoterapija. Remiantis išvada, kad šerdies fukozilinimas reikalingas tinkamai PD1 ekspresijai ir ligandų ir receptorių sąveikai, Okada ir kt. sureguliavo PD1 posttransliacinius reguliavimo mechanizmus, kad optimizuotų priešnavikinį imuninį atsaką [61]. Visų pirma, 2FF susilpnino PD1 ekspresiją T ląstelėse ir sustiprino jų priešnavikinį ataką prieš melanomą, toliau remdamas jo naudojimą kartu su pembrolizumabu [61].

3.3. Dėmesys 2FF naudojimui sergant krūties vėžiu

Įrodyta, kad du genetiškai skirtingi transgeninio krūties vėžio modeliai yra naudingi terapiniam fukozilinimo slopinimui per 2FF – TgMMTV-neu (HER2 ir luminal B) ir C3(1)-Tag (panašų į bazinį) [63]. Palyginti su išskirtomis iš negydytų pelių, IgG, išskirtas iš gydytų pelių, padidino naviko ląstelių lizę, o tai rodo, kad pagerėjo ADCC funkcija ir specifinis naviko reaktogeniškumas. Be to, gydymas 2FF dviem skirtingomis dozėmis profilaktinėje priešnavikinėje eksperimentinėje aplinkoje sulėtino naviko susidarymą 33 proc. TgMMTV-neu ir 26 proc. C3(1)-Tag modelių vėžio vystymosi ir padidino splenocitų reaktogeniškumą veikiant navikui. lizatas. Be to, visame kūne padaugėjo priešuždegiminių citokinų (tokių kaip interleukinas-6, IL-6; IL12-p40; ir granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius, G-CSF). Svarbu tai, kad 2FF priešnavikinis poveikis labai sumažėjo, kai sumažėjo CD4 T ląstelės, o tai rodo aktyvų imuninės sistemos vaidmenį tarpininkaujant priešvėžiniam aktyvumui slopinant fukozilinimą [63].

Fukozilinimo vaidmuo moduliuojant priešvėžinį imunitetą ir derinant terapinius metodus taip pat buvo apibūdintas ikiklinikiniame TNBC modelyje, pirmiausia naudojant 4T1 ląsteles [65]. Šiame darbe Huang ir kt. pirmą kartą patvirtino, kad per didelis imunosupresinio kontrolinio taško B7-H3 baltymo, esančio naviko ir (arba) antigeną pateikiančiose ląstelėse, glikozilinimas išlaiko neigiamą TNBC pacientų prognostinę vertę. B7-H3 N-glikozilinimas ties Asn-X-Ser/Thr motyvais (kur X yra bet kuri aminorūgštis, išskyrus proliną) padidina stabilizavimą ir membranos ekspresiją. Įrodyta, kad pagrindinis fermentas, dalyvaujantis šiame glikozilinimo etape, yra FUT8, kuris teigiamai koreliavo su B7-H3 mRNR ekspresija, bet ne transkripcija ir taip pat koreliavo su blogesne prognoze pacientams, sergantiems TNBC. Įvertinus FUT8 imunohistocheminę (IHC) ekspresiją pagal membranos intensyvumą ir teigiamų ląstelių procentą, pacientai buvo beveik vienodai suskirstyti į mažas ir aukštas grupes, o tai rodo, kad FUT8 ekspresija TNBC pacientams yra tariamai nevienalytė.

Funkciniu požiūriu B7-H3 branduolio fukozilinimas sumažino imuninės sistemos įsitraukimą, kaip rodo eksperimentai in vitro ir in vivo. Tiek B7-H3 laukinio tipo, tiek B7-H3-4NQ augliai SCID pelėse augo panašiai, tačiau pirmieji pasižymėjo greitesne kinetika singeninėse, imunokompetentingose ​​BALB/c pelėse. B7-H3 laukinio tipo navikai taip pat sumažino T limfocitų, tiek CTL, tiek CD4, taip pat NK ląstelių infiltraciją. Siekiant dar labiau patvirtinti šias išvadas, singeninių pelių B7-H3 laukinio tipo navikų gydymas branduolio fukozilinimo inhibitoriumi 2FF ir anti-PDL1 mAb sumažino naviko augimo kinetiką, sumažino B7-H3. ekspresija naviko ląstelėse ir padidėjusi IFN ir NK ląstelių bei IFN ir CD8 arba CD4 T limfocitų infiltracija [65].

Apskritai šie tyrimai pateikia įrodymų, kad šerdies-fukozilinimas vaidina svarbų vaidmenį naviko biologijoje, invazijoje, metastazavusioje sėjime, taip pat naviko ir imuninės sistemos sąveikoje. Tyrimas palaiko fukozilinimo inhibitorių, įskaitant 2FF, naudojimą įvairiose klinikinėse situacijose, įskaitant krūties vėžį, atskirai arba kartu su imuninę sistemą stimuliuojančiais vaistais.

3.4. Pirmasis 2FF pagrįstas klinikinis tyrimas

Pirmiau minėti ikiklinikiniai duomenys paskatino atlikti klinikinius 2FF tyrimus atliekant 1 fazės klinikinį Firstin-Human, First-in-Class, 1 fazės klinikinį tyrimą pacientams, sergantiems pažengusiais solidiniais navikais, atskirai arba kartu su pembrolizumabu (NCT02952989) [66]. Iš viso buvo įtraukti 46 pacientai, daugiausia (33/46) A dalies dozės didinimo monoterapijos grupėje. Buvo įrodytas dozei proporcingas farmakokinetikos profilis su tiksliniu fukozilinimo slopinimu, o didžiausia toleruojama dozė (MTD) yra 10 g per parą. Remiantis RECIST v1.1 kriterijais, 10 pacientų (36 proc.) pasiekė stabilią ligą po 10 ciklų tarp 28 pacientų, kuriems buvo įvertintas atsakas pagal A dalį, iš kurių vienai pacientei, sergančiam trigubai neigiamu krūties vėžiu, liga sumažėjo 51 proc. atsakas (PR), pagrįstas su imunitetu susijusiais RECIST kriterijais. Nors pykinimas, nuovargis ir viduriavimas buvo dažniausiai pasitaikantys toksiniai poveikiai (47 proc.) A ir C dalyse, tromboemboliniai reiškiniai (2–5 laipsnio) buvo nustatyti 16 proc. (5/32) ir 14 proc. (1/7) pacientų, nepaisant kartu vartojamų profilaktinių antikoaguliacijų, dėl kurių tyrimas buvo nutrauktas anksčiau [66]. Dėl šios patirties buvo nustatyta, kad geriamasis 2FF fukozilinimo inhibitorius turi daug žadantį priešnavikinį aktyvumą, kuris ateityje gali būti naudojamas kaip monoterapija arba kartu su kitais gydymo būdais klinikoje. Tačiau reikalingas išsamesnis pacientų pasirinkimas, alternatyvi tromboembolijos vaistų profilaktika ir (arba) antrosios kartos inhibitoriai.

4. Fukozilinimo sąveika su imunine sistema ir hormoniniais keliais

4.1. Makrofagai

Makrofagai vaidina pagrindinį vaidmenį daugelyje imunologinių ir su vėžiu susijusių procesų, tokių kaip antigenų įsisavinimas ir pateikimas, angiogenezė, metastazinis sėjimas ir atsparumas chemoterapijai [67, 68]. Jie moduliuoja mikroaplinką integruodami kelis signalus, o jų moduliacija svyruoja nuo uždegiminės, M1-panašios iki imunomoduliacinės, M2-panašios poliarizacijos [69].

Reumatoidiniu artritu (RA) sergančių pacientų sinovijos ląstelės išreiškia galinį fukozilinimą, bet ne šerdies fukozilinimą, ir ši ekspresija teigiamai koreliuoja su naviko nekrozės faktoriumi alfa (TNF). In vitro galutinio fukozilinimo slopinimas 2-deoksi-D-galaktoze (2-Dgal), blokuojančiu FUT1/2 fermentus, lėmė M1 diferenciacijos slopinimą ir M1 iki M2 poliarizaciją. In vivo 2-D-gal smarkiai sumažino kolageno II sukelto artrito atsiradimą [70]. Fut8 KO makrofagai taip pat parodė pakitusią CD14 ir Toll-like Receptor (TLR) 2 ir 4 ašių ekspresiją eksperimentiniame lipopolisacharidų (LPS) stimuliacijos modelyje. Dėl to pelės, persodintos su Fut8 KO kraujodaros kaulų čiulpais, parodė didesnį atsparumą uždegimui [71]. Be to, makrofagai yra viena didžiausių leukocitų populiacijos įvairiose navikų mikroaplinkose ir buvo aprašyta, kad jie pasižymi neįprastais glikozilinimo modeliais, kurie savo ruožtu buvo pasiūlyti kaip galimi terapiniai taikiniai [72–75].

4.2. T ir B limfocitai

Glikozilinimas yra pripažintas limfocitų funkcijų moduliatorius, pradedant autoimunitetu ir baigiant ląstelių aktyvacija ir homeostaze [76]. O-fukozilinimas reguliuoja T ląstelių vystymąsi, taip pat limfoidinio / mieloidinio likimo specifiką kraujodaros pirmtakuose per Notch signalizaciją [77]. Fx KO pelėms būdingas mielopoezės išsiplėtimas ir limfopoezės susitraukimas [78]. Notch1/2 O-fukozilinimas baltymo O-fukoziltransferaze 1 (PO-FUT1) skatina B-ląstelių ir timocitų vystymąsi, tuo pačiu sumažindamas mieloproliferacinį pliūpsnį Pofut1 išmuštose pelėse [79].

Be to, buvo įrodyta, kad citotoksinių T limfocitų (CTL) ex vivo fukozilinimas, nors ir nepaveikia tikslinio specifiškumo, pagerina patekimą į vietą ir naikina naviko ląsteles [80]. Įdomu tai, kad nors buvo pasiūlyta, kad platus fukozilinimo slopinimas naudojant 2-fluoro fukozę (2FF) teigiamai veikia T ląstelių receptorių (TCR) įsitraukimą ir reguliavimą [81], B ląstelių receptorių (BCR) sunkiosios grandinės šerdies-fukozilinimas. reikalinga tinkamam B ląstelių vystymuisi ir perėjimui iš pro-B stadijos. Be to, Fut8 KO pelės sumažino imunoglobulino (Ig) gamybą (IgG, IgA, IgM) [82, 83]. Be to, IgG gamyba pagerėja DC-SIGN atpažinus fukozę dendritinėse ląstelėse (DC), palengvinant T folikulų pagalbinių (TFH) ląstelių diferenciaciją [84].

Galiausiai, šerdies-fukozilinimas daro įtaką imunologiškai svarbiems koreceptoriams, taip paveikdamas vėžio imuniteto ciklą. Užprogramuotas mirties 1 (PD-1) receptorius iš tikrųjų yra reguliuojamas potransliacinių modifikacijų, tokių kaip šerdies-fukozilinimas, ir įrodyta, kad jo blokavimas ikiklinikiniame melanomos modelyje naudojant 2FF sustiprina T ląstelių skatinamas priešnavikinis imunitetas, sumažinantis PD-1 membranos ekspresiją [61].

4.3. Antikūnai

Nors antikūnai pasižymi labai konservuotomis struktūromis, o kintamos sunkiosios ir lengvosios grandinės suteikia specifiškumą, buvo įrodyta, kad potransliacinės modifikacijos reikšmingai veikia jų efektorines funkcijas, o fukozilinimas yra labiausiai ištirtas [85–87]. Afukozilinti Fc glikanai turi didelį afinitetą FcgRIIIa glikanams, padidindami nuo antikūnų priklausomą ląstelių citotoksiškumą (ADCC) [88, 89], ir ši savybė jau yra naudojama vaistų inžinerijoje, kaip ir Amivantamab, bispecifinis antikūnas [90, 91]. In vivo 2FF ekspozicija buvo susijusi su fukozilinto IgG gamyba ir parodė priešnavikinį poveikį tiek singeniniuose, tiek ksenografiniuose modeliuose [58]. Asmenys iš skirtingų geografinių regionų turi skirtingus Ig glikozilinimo profilius [92]; priešingai, virusinės vektorinės vakcinos gali sukurti panašius antigenui specifinius IgG glikozilinimo profilius, kuriuos įtakoja uždegiminiai dirgikliai po B ląstelių pradėjimo [93].

Taip pat yra įrodymų, kad Ig fukozilinimas turi įtakos infekcinėms ligoms, o ŽIV elito kontrolieriams nustatytas mažesnis lygis [94] ir ryšys tarp dengės karštligės ir COVID{1}} sunkumo [95,96]. Įdomu tai, kad fukozilintas anti-SARS-CoV2 Ig padidino uždegimą aktyvindamas makrofagus ir sukėlė protrombozines sąlygas [97, 98].

4.4. Hormoniniai keliai

Tiek vyrai, tiek moterys įrodė, kad estrogenas reguliuoja IgG glikokominę sudėtį. Iš tiesų, moterims po menopauzės yra padidėjęs priešuždegiminių IgG glikoformų kiekis, kuriam trūksta galaktozės. Tokie galaktozilinti IgG sustiprina komplemento fiksaciją per lektino kelius ir ADCC. Įdomu tai, kad testosterono aromatizacija taip pat sukelia tokius su estradioliu susijusius reiškinius vyrams [99].

Be to, tiriant IgG glikomos pokyčius buvo nustatyta, kad perimenopauzė yra susijusi su sumažėjusiu galaktozilintų glikanų kiekiu ir padidėjusiu IgG šerdies-fukozilinimu. Be to, kad dėl galaktozilinimo praradimo skatinamas žemo laipsnio uždegimas, padidėjęs šerdies-fukozilinimas taip pat buvo susijęs su mažiau efektyviais Ig efektoriais [100].

Apskritai šie duomenys rodo didžiulę sąveiką tarp imuninės / hormoninės sistemos ir baltymų fukozilinimo, pabrėžiant svarbų tokių potransliacinių modifikacijų vaidmenį atitinkamuose fiziologiniuose procesuose sveikomis ir sergančiomis sąlygomis ir siūlomi galimi nauji biomarkeriai, kuriuos reikia ištirti, taip pat terapinis pažeidžiamumas. turi būti kreipiamasi.

5. Diskusija

Kietieji navikai naudoja daugybę sudėtingų mechanizmų, kad palengvintų ląstelių augimą, prisitaikytų prie priešiškos aplinkos, išvengtų imuninės sistemos atpažinimo ir išsivystytų atsparumas įvairiems gydymo metodams. Daugelis šių savybių būdingos skirtingiems piktybiniams navikams ir buvo nuodugniai apibūdintos, todėl galiausiai buvo nustatyti nauji, pritaikyti gydymo metodai [101]. Kietieji navikai dažnai sukuria hipoksinę, daugiausia imuninę sistemą slopinančią naviko mikroaplinką (TME), kuri galiausiai yra neįveikiama kliūtis priešvėžiniam gydymui, įskaitant ląstelių terapiją [102, 103]. Be to, buvo įrodyta, kad piktybiniai navikai užgrobia potransliacines modifikacijas, tokias kaip glikozilinimas ir fukozilinimas, kad blokuotų ląstelių ryšį [104, 105].

Daugėja įrodymų, kad fukozilinimas vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant imuninę ir hormonines sistemas fiziologinėmis sąlygomis, tačiau lieka daug klausimų, ypač kai kalbama apie didelius, perspektyvius populiacijos tyrimus. Be to, fukozilinimas taip pat buvo įtikinamai nustatytas kaip su vėžiu susijusi ypatybė, sukelianti naviko invaziškumą, agresyvumą, angiogenezę ir imuninės sistemos vengimą sergant keletu kietų piktybinių navikų [6]. Krūties vėžiu sergančių pacientų klinikiniai mėginiai taip pat atskleidė perdėtus šerdies-fukozės PTM dėl ligos progresavimo ir metastazavusio plitimo. Be to, farmakologinis fukozilinimo slopinimas įvairiuose ikiklinikiniuose krūties vėžio modeliuose parodė reikšmingą priešnavikinį aktyvumą, taip pat susijusį su imuniniais atsakais [10,18,56,58]. Atsižvelgiant į tai, taip pat buvo užfiksuotas sinergizmas tarp fukozilinimo inhibitoriaus 2FF ir anti-PD1 imuninio kontrolinio taško blokatorių, nurodant hipotetines kombinacinio gydymo strategijas [61].

Iki šiol fukozilinti baltymai iš esmės nebuvo ištirti kaip prognostinis ar nuspėjamasis biomarkeris. Nors buvo įrodyta, kad pacientams, sergantiems kepenų ląstelių karcinoma, fukozilinto, o ne bendro alfa-fetoproteino kiekis yra labiau susijęs su vėžio progresavimu [21], šiuo metu tokio specifinio krūties vėžio biomarkerio nėra. Atsižvelgiant į tai, specifinių fukozilintų biomarkerių tyrimas turėtų didelę klinikinę vertę, ypač nepatenkintų klinikinių poreikių srityse, pavyzdžiui, priimant adjuvantinius klinikinius sprendimus.

Buvo pasiūlyta, kad fukozilinimas ir ypač šerdies-fukozilinimas yra naujesnis vėžio požymis, galintis turėti įtakos ląstelių tarpusavio ryšiui, skatinti nutrūkusių TME vystymąsi ir galiausiai turėti įtakos atsparumui chemoterapijai. Nors dauguma su vėžiu susijusio branduolio fukozilinimo molekulinių reguliatorių ir dauguma jų funkcinių pasekmių vis dar yra nežinomi, ateinančiais metais skubiai reikia tvaresnių ikiklinikinių tyrimų, kad ateityje būtų galima atlikti tolesnius patobulintus klinikinius tyrimus. .

Autoriaus indėlis:

Konceptualizavimas: GA ir VP; Metodika: GA, VP ir CC; Priežiūra: CC, NF, GF, FMP ir GC; Rašymas: GA ir VP; Vaizdai ir lentelė: GA ir VP; Kritinė peržiūra ir redagavimas: visi autoriai. Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas:

Šis tyrimas negavo jokios konkrečios dotacijos iš finansavimo agentūrų viešajame, komerciniame ar ne pelno sektoriuje.

Institucinės peržiūros tarybos pareiškimas:

Netaikoma.

Informuoto sutikimo pareiškimas:

Netaikoma.

Duomenų prieinamumo pareiškimas:

Šiame tyrime nebuvo sukurti ar analizuoti nauji duomenys. Dalijimasis duomenimis netaikomas šiam straipsniui.

Interesų konfliktai:

GC praneša apie šiuos honorarus už pranešėjų įsipareigojimą: Roche, Seattle Genetics, Novartis, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, NanoString, Samsung, Celltrion, BMS, MSD; Atlyginimas už konsultavimą: Roche, Seattle Genetics, NanoString; Garbės už dalyvavimą patariamojoje taryboje: Roche, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, Samsung, Celltrion, Mylan; Garbės už rašymo įsipareigojimą: Novartis, BMS; Garbės už dalyvavimą Elipsės mokslo reikalų grupėje; Institucinių tyrimų finansavimas I ir II fazės klinikiniams tyrimams atlikti: Pfizer, Roche, Novartis, Sanofi, Celgene, Servier, Orion, AstraZeneca, Seattle Genetics, AbbVie, Tesaro, BMS, Merck Serono, Merck Sharp Dome, Janssen-Cilag, Philogen, Bayer, Medivacija, MedImmune. Visi konkuruojantys interesai buvo už pateikto darbo ribų. CC praneša apie asmeninius mokesčius už konsultacijas, patarėjų funkcijas ir pranešėjų biurą iš Lilly, Roche, Novartis, MSD, Seagen, Gilead ir Pfizer.

Nuorodos

Siegel, RL; Mileris, KD; Fuksas, HE; Jemal, A. Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J. Clin. 2022, 72, 7–33. [CrossRef] [PubMed]

2. Allemani, C.; Matsuda, T.; Di Carlo, V.; Harewood, R.; Matz, M.; Nikši'c, M.; Bonaventūra, A.; Valkovas, M.; Johnsonas, CJ; Estève, J.; ir kt. Pasaulinis vėžio išgyvenimo tendencijų stebėjimas 2000-14 (CONCORD-3): individualių 37 513 025 pacientų, kuriems diagnozuotas vienas iš 18 vėžio, įrašų analizė iš 322 gyventojų registrų 71 šalyje. Lancet 2018, 391, 1023–1075. [CrossRef] [PubMed]

3. Tarantino, P.; Curigliano, G.; Parsons, HA; Linas, NU; Krop, I.; Mittendorf, EA; Waks, A.; Winer, EP; Tolaney, SM, siekiantis specialiai išgydyti ERBB{1}}Teigiamas metastazavęs krūties vėžys: apžvalga. JAMA Oncol. 2022, 8, 629–635. [CrossRef] [PubMed]

4. Loibl, S.; Poortmans, P.; Morrow, M.; Denkertas, C.; Curigliano, G. Krūties vėžys. Lancet 2021, 397, 1750–1769. [CrossRef] [PubMed]

5. Pinho, SS; Reis, CA Glikozilinimas sergant vėžiu: mechanizmai ir klinikinės pasekmės. Nat. Vėžys, 2015, 15, 540–555. [CrossRef]

6. Miyoshi, E.; Moriwaki, K.; Nakagawa, T. Biologinė fukozilinimo funkcija vėžio biologijoje. J. Biochem. 2008, 143, 725–729. [CrossRef]

7. Blanas, A.; Sahasrabudhe, NM; Rodríguez, E.; van Kooyk, Y.; van Vliet, SJ Fukozilinti vėžio antigenai: auglio progresavimo, metastazių ir atsparumo chemoterapijai aljansas. Priekyje. Oncol. 2018, 8, 39. [CrossRef]

8. Miyoshi, E.; Moriwaki, K.; Terao, N.; Tan, C.-C.; Terao, M.; Nakagawa, T.; Matsumoto, H.; Shinzaki, S.; Kamada, Y. Fukozilinimas yra perspektyvus vėžio diagnostikos ir terapijos tikslas. Biomolekulės 2012, 2, 34–45. [CrossRef]

9. Schneideris, M.; Al-Shareffi, E.; Haltiwanger, RS Biologinės fukozės funkcijos žinduoliuose. Glikobiologija 2017, 27, 601–618. [CrossRef]

10. Agrawal, P.; Fontanals-Cirera, B.; Sokolova, E.; Jokūbas, S.; Vaiana, Kalifornija; Argibay, D.; Davalos, V.; McDermott, M.; Najakas, S.; Darvišianas, F.; ir kt. Sistemų biologijos metodas identifikuoja FUT8 kaip melanomos metastazių variklį. Vėžio ląstelė 2017, 31, 804–819.e7. [CrossRef]

11. Džou, Y.; Fukuda, T.; Hang, Q.; Hou, S.; Isaji, T.; Kameyama, A.; Gu, J. Fukozilinimo slopinimas 2-fluorofukoze slopina žmogaus kepenų vėžio HepG2 ląstelių dauginimąsi ir migraciją, taip pat naviko formavimąsi. Sci. Rep. 2017, 7, 11563. [CrossRef] [PubMed]

12. Lengas, Q.; Tsou, J.-H.; Žanas, M.; Jiang, F. Fukozilinimo genai kaip cirkuliuojantys plaučių vėžio biomarkeriai. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2018, 144, 2109–2115. [CrossRef] [PubMed]

13. Jia, L.; Zhang, J.; Ma, T.; Guo, Y.; Yu, Y.; Cui, J. Fukozilinimo funkcija progresuojant plaučių vėžiui. Priekyje. Oncol. 2018, 8, 565. [CrossRef]

14. Chen, C.-Y.; Jan, Y.-H.; Juanas, Y.-H.; Yang, C.-J.; Huang, M.-S.; Yu, C.-J.; Yang, P.-C.; Hsiao, M.; Hsu, T.-L.; Wong, C.-H. Fukoziltransferazė 8 kaip funkcinis nesmulkialąstelinio plaučių vėžio reguliatorius. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 2013, 110, 630–635. [CrossRef]

15. Wang, Y.; Fukuda, T.; Isaji, T.; Lu, J.; Gu, W.; Lee, H.-H.; Ohkubo, Y.; Kamada, Y.; Taniguchi, N.; Miyoshi, E.; ir kt. P Sci. Rep. 2015, 5, 8264. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com