Dopamino sistema: įžvalgos tarp inkstų ir smegenų Ⅲ

Smegenų DA modifikacijos gyvūnų modeliuose

Theinkstų filtracijos sumažėjimas sergant CKDveda į antirpių medžiagų kaupimasiskurie paprastai išsiskiria su krauju: ureminiai toksinai. Pastarasis gali būti susijęs suneurologinės apraiškos[124]. 2012 m. Europos ureminio toksino darbo grupė (EUTox) (http://www.uremic-toxins.org/) nustatė 146 ureminio susilaikymo tirpius, suskirstytus į mažus vandenyje tirpius junginius, su baltymais susijusius junginius ir tarpines molekules. (peptidai) pacientams, sergantiems LIL.

Yra keletas CKD gyvūnų modelių, skirtų ureminiams toksinams ir smegenų poveikiui tirti. Kai kurie iš jų buvo išbandytipažinimo veiklairDA sistema. Čia trumpai aptarsime toliau pateiktus duomenisCKD modeliai: (i) 5/6 nefrektomija, (ii) dieta, kurioje gausu adenino, (iii) DOCA druskahipertenzija sergantys gyvūnai, (iv) doksorubicino injekcija, (v)diabetu sergantys gyvūnai,vi) BBS gyvūnų modeliai. Be to, (vii) trumpai aptarsime ureminių toksinų, švirkščiamų į gyvūnų modelius, poveikį DA neuronams.

NAUJA ŽOLELĖS CISTANČŲ FORMULIA – NATŪRALUS BŪDAS GYDYTI ŠKL

1.Inkstų nefrektomijaturi mažai įtakos smegenų norepinefrinui, DA ar serotoninui [125]. Tačiau gyvūnų, kuriems buvo atlikta inkstų nefrektomija, smegenų sinaptosomos parodė mažesnį tirozino hidroksilazės (TH) Vmax – fermento greitį ribojantį DA sintezės žingsnį [126]. Be to, gyvūnams, kuriems atlikta nefrektomija, SN, kur yra DA neuronų, pakito smegenų veikla (indeksuojama pagal cFOS ekspresiją) [127]. Esant skirtumams, pelėms, kurioms buvo atlikta nefrektomija, žymiai padidėjo norepinefrino ir DA kiekis smegenyse [128].

2. Adenino turtinga dieta, CKD modelis, nepakeitė TH dažymo meencefalone ir striatumoje [129].

3. DOCA druskos ir inkstų hipertenzija sergančių žiurkių smegenyse šiek tiek sumažėjo TH ir DA-beta-hidroksilazės aktyvumas [130].

4. Vienkartinė doksorubicino (CKD modelis) injekcija sukėlė DA sistemos aktyvumo slopinimą, ypač hipokampe, ir galimi pažinimo funkcijų sutrikimai [131].

5. Gyvūnų modeliai prieš diabetą, pvz., PED/PEA transgeninės ir Prep1 KO pelės, išvysto į Parkinsono sindromą panašaus sindromo formą [102, 103] ir modifikacijas dopaminerginėje posistemėje, ty uoslės sistemoje [106]. atsitinka esant uoslės trūkumui, pastebėtam sergant PD [107, 108] ir ŠKL [109].

6. BBS mutacija sukelia inkstų ligos pažinimo sutrikimus ir pakitusią DA receptorių apyvartą [121–123].

7. Homocisteinas, svarbus ureminis toksinas [132], taip pat yra vienas iš DA skilimo produktų [133]. Suaugusių žiurkių juostiniuose astrocitiniuose procesuose adenozino (A2A) ir DA (D2) receptoriai gali sąveikauti, sudarydami A2A-D2 kompleksą, moduliuojantį glutamato išsiskyrimą. Iš tiesų buvo įrodyta, kad, be A2A aktyvacijos slopinimo, plazmos homocisteinas taip pat gali slopinti DA D2 receptorių poveikį [134]. Indoksilsulfatas (IS), kitas ureminis toksinas [135], taip pat kaupiasi smegenyse, kertančiose BBB dėl organinio anijonų transporterio 3 pasikeitimo [136]. IS prisideda prie CNS homeostazės sutrikdymo ir neuronų pažeidimo per mechanizmus, kurie padidina uždegimą ir oksidacinį stresą glijos ląstelėse [137]. Žiurkių, gydytų IS, pasireiškė monoaminerginės sistemos pakitimai ir pažinimo sutrikimai [129, 138]. Dėl lėtinio IS poveikio pakito DA koncentracija, pablogėjo motorinis aktyvumas ir erdvinė atmintis dėl padidėjusio jautrumo stresui [138].

CKD ir smegenų DA: Ca ir mikroelementų vaidmuo

CKD lydi smegenų ligos, susijusios su DA neuronais. Iš tiesų, pacientams, sergantiems CKD, padidėja PD rizika (būdinga meencefalinių DA neuronų praradimu) [139]. Be to, DA trūkumas yra atsakingas už pažinimo sutrikimą [140]. Tačiau ryšys tarp CKD ir DA neuronų yra neaiškus ir gali būti kelių elektrolitų, mikroelementų ir molekulių, besikaupiančių CKD, pasekmė.

Iš tiesų, CKD lydi keletas komplikacijų. Tarp jų dažnas vitamino D trūkumas ir hiperparatiroidizmas, dėl kurio pakinta Ca ir fosforo apykaita. Be to, sergantieji lėtine inkstų liga gali kauptis mikroelementų (aliuminio [141], mangano, vario) [142, 143] smegenų srityse. Prieskydinės liaukos hormono (PTH) padidėjimas silpnai koreliuoja su pirminiu hiperparatiroidizmu sergančių populiacijos pažinimo funkcijų nuosmukiu [144]. Šiuo metu nėra ryšio tarp PTH ir DA neuronų. Tačiau PTH lygis yra koreliuojamas su plazmos Ca lygiu, kuris gali būti susijęs su pažinimo trūkumu, kaip aptarta toliau.

Ir atvirkščiai, vitamino D sumažėjimas yra susijęs su pažinimo sutrikimais [145], jo papildymas galbūt pagerina pažinimą [146], nors genetiniai tyrimai nepatvirtina šios sąsajos [147]. Be to, gyvūnų modeliuose vitaminas D apsaugo DA neuronus [148]. Todėl vitamino D sumažėjimas CKD gali sukelti dopaminerginės funkcijos sutrikimą. Koreguojant vitamino D trūkumą sergant CKD (naudojant cholekalciferolį ar panašius gydymo būdus), gali padidėti Ca koncentracija plazmoje (ypač esant dideliam PTH). Atvejų ataskaitos rodo, kad padidėjęs Ca kiekis plazmoje yra susijęs su pažinimo sutrikimais, o jo gydymas cinakalcetu (padidėjusio PTH atveju) sutrikimą panaikina [149]. Be to, padidėjęs Ca kiekis gali būti nepageidautinas dėl smegenų kraujagyslių kalcifikacijos rizikos, ypač esant dideliam fosfatų kiekiui.

Anksčiau pavieniais paskutinės stadijos inkstų ligos atvejai buvo susiję su aliuminio kaupimu kauluose, smegenyse ir kituose audiniuose, galbūt dėl ​​​​vaistų, kurių sudėtyje yra aliuminio, arba užteršto dializės vandens [142]. Manoma, kad tai yra neurologinio sindromo, vadinamo „dializės encefalopatija“ arba „dializės demencija“ [14, 141], ir galbūt neurodegeneracinių ligų, tokių kaip išsėtinė sklerozė, Alzheimerio liga ir PD, priežastis [150]. Taip pat buvo pasiūlyta, kad aliuminis gali sukelti smegenų disfunkciją dėl katecholamino neurotransmisijos, įskaitant DA, reguliacijos [151], nors ir ne dėl tiesioginio prisijungimo [152]. Kitas mineralas, dažnai mažiau apsvarstytas, kuris gali kauptis pacientams, sergantiems LIL, yra manganas [143]. Mangano perteklius gali turėti neurotoksinį poveikį žmonėms, paveikti tam tikras CNS sritis, įskaitant bazinius ganglijus, ir sukelti ekstrapiramidinius simptomus, rodančius dopaminerginių neuronų degeneraciją [153].

CKD ir smegenų DA: šlapimo rūgšties vaidmuo

Šlapimo rūgštis yra labai įdomus skyrius apie CKD ir dopaminerginės disfunkcijos ryšius. Kadangi apie 70% šlapimo rūgšties išsiskiria per inkstus, pablogėjus inkstų funkcijai atsiranda hiperurikemija. Mažai tikėtina, kad hiperurikemija turėtų įtakos inkstų ligos progresavimui. Šlapimo rūgšties kiekis serume yra susijęs su hipertenzija hiperurikemijos pacientams. Hiperurikemija yra susijusi su CKD ir yra inkstų nepakankamumo rizikos veiksnys bendroje populiacijoje; tai taip pat yra prastas IgA nefropatijos inkstų funkcijos prognostinis veiksnys [154].

Šlapimo rūgštis koreliuoja su inkstų kanalėlių ląstelių mikroarchitektūra [116]. Šios ląstelės turi savotiškus aspektus, tokius kaip aukšto UCP2 baltymo, dalyvaujančio mitochondrijų atjungime, ekspresija. UCP2 ekspresija proksimalinėse kanalėlių ląstelėse gali paaiškinti jų santykinį polinkį pažeisti patologines sąlygas, įskaitant hipertenzinę ligą [155], kurią gali sukelti hiperurikemija [156]. Šios kanalėlių ląstelės turi unikalią medžiagų apykaitos reguliavimo sistemą: be UCP2, jose taip pat yra DPP-4 fermentas [157], atsakingas už inkretinų, chemokinų, kraujodaros augimo faktorių ir neuropeptidų skaidymą [158]. Jas galima pakeisti kamieninėmis ląstelėmis [159] – nesubrendusių ląstelių populiacija, kurios yra daugumoje audinių, tokių kaip kremzlės [160], kaulų čiulpai ir smegenys [161]. Atsižvelgiant į sudėtingą šių kanalėlių ląstelių vaidmenį, nenuostabu, kad šlapimo rūgšties padidėjimas yra vienas iš pirmųjų ŠKL simptomų.

Atrodo, kad šlapimo rūgšties kiekis turi U formos funkcijų ryšį su smegenų funkcijomis. Didelis šlapimo rūgšties kiekis gali sukelti kraujagyslinę demenciją [162], o mažas kiekis gali sukelti Alzheimerio ir Parkinsono demenciją [162]. Šiuo metu neaišku, ar hipourikemija, kurią sukelia didelės hipourikeminių vaistų (pvz., alopurinolio) dozės sergant CKD, gali paskatinti DA neuronų degeneraciją, ypač atsižvelgiant į šios medžiagos antioksidacinį ir neuroprotekcinį vaidmenį [115, 163].

Periferinis DA veikimas ir vazopresino vaidmuo

DA taip pat atlieka svarbų periferinį veiksmą, be įvairių centrinių funkcijų reguliavimo. Jis turi aiškią įtaką eGFR. Iš tiesų, pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu, dopaminerginiai vaistai taip pat teigiamai veikia inkstų funkciją, todėl sumažėja kreatinino kiekis kraujyje ir padidėja GFR. Įrodytas teigiamas selektyvių D1 agonistų (ypač fenoldopamo) poveikis [164]. Mechanizmai neaiškūs, tačiau, remiantis neseniai atliktu tyrimu, selektyvūs D1 receptorių agonistai turėtų sugebėti sumažinti nlrp3 geno, koduojančio uždegiminį baltymą, ekspresiją. Be to, jie galėtų sumažinti uždegiminį infiltratą inkstuose ir uždegiminių citokinų (TNF-a, IL6, IL1b) gamybą, kad padidėtų inkstų funkcija [165]. Įdomu tai, kad nlrp3 yra labiau išreikštas pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, todėl jo sumažėjęs reguliavimas gali atitolinti diabetu sergančių asmenų inkstų pažeidimą [166].

Be to, DA gali padidinti inkstų filtratą dėl inkstų arterijos vazodilatacijos pacientams, kuriems yra nepakankamas širdies tūris ir pažengęs širdies nepakankamumas [167]. Nesunku suprasti, kad LIL sergantiems pacientams yra užburtas ratas, susijęs su dopaminergine disfunkcija ir blogėjančia inkstų funkcija. DA sukeltas eGFR padidėjimas vadinamas „inkstų rezervu“ ir yra mechanizmas, kurį DA veikia kartu su kitomis medžiagomis, įskaitant kelias aminorūgštis, esančias maiste, ir vazopresiną – antidiurezinį hormoną, kurį gamina pagumburis ir išskiria užpakalinė hipofizė. [168]. Pastebėta, kad tarp įvairių vazopresino funkcijų yra ir DA išsiskyrimo iš dopaminerginių neuronų didinimas [169]. Net DA gali padidinti vazopresino kiekį [170]. Tai įdomu, nes, atsižvelgiant į naujausius tyrimus, eGFR pakitimas atsiranda ne tik dėl sumažėjusio glomerulų skaičiaus, bet ir dėl funkcinių pakitimų [171]. Šiame kontekste dopamino disfunkcija gali būti svarbi. Tarp mažiau žinomų vazopresino funkcijų inkstuose yra Ca sekrecijos reguliavimas kanalėliuose, kuris, remiantis naujausiais tyrimais, padidėja, kai antidiurezinio hormono kiekis yra mažas [172]. Šis Ca homeostazės pokytis taip pat gali būti svarbus hiperkalciuriniams sindromams, tokiems kaip inkstų akmenys [173].

DA vaistai ir inkstų liga

Dopaminerginiai agonistai yra naudojami PD [174] ir kitiems sutrikimams, dažnai lydintiems LIL, gydyti, pavyzdžiui, neramių kojų sindromui (RLS) [175]. Iš tiesų, vaistai DA agonistai yra skirti kai kurioms LŠL neurologinėms komplikacijoms, tokioms kaip RLS ir miego sutrikimai, gydyti [176, 177]. Iš vaistų, vartojamų šioms komplikacijoms gydyti, pramipeksolis, agonistas, nukreiptas į DA D3 receptorius, yra tas, kuris, atrodo, turi didžiausią veiksmingumą gydant RLS [178]. Todėl DA neuronų disfunkcija gali būti susijusi su šia dažna CKD neurologine disfunkcija. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant įvertinti DA agonistų veiksmingumą sergant CKD sergančių pacientų pažinimo sutrikimais.

Išvados

DA tarpininkauja tiek motorinėms, tiek pažinimo funkcijoms, ir tai kyla dėl jo poveikio dendritiniams stuburams didelėse smegenų teritorijose. Kai kurie literatūros šaltiniai rodo, kad dopaminerginiai neuronai gali sutrikti sergant CKD. Nepaisant to, gyvūnų modelių duomenys nėra aiškūs ir daugelis stebėjimų rodo, kad dopaminerginė sistema yra nereikšminga su CKD susijusiems pažinimo sutrikimams. Tačiau dažnas miego sutrikimas sergant CKD, RLS, pagerėja vartojant dopaminerginius vaistus. CKD sukelia pažinimo ir fizinius sutrikimus, ypač vyresnio amžiaus žmonėms. Dar reikia nustatyti DA sistemos vaidmenį esant subtiliems motoriniams sutrikimams, pastebėtiems sergant CKD, pvz., drebėjimu, eisenos pokyčiais ir centrine miego apnėja.

Pareiškimas dėl interesų konflikto

Autoriai neturi interesų konfliktų, kuriuos reikia deklaruoti.

Finansavimo šaltiniai Šiam tyrimui finansavimo nebuvo.

Autoriaus indėlis PM ir AddD parašė ir redagavo rankraštį; VB ir GB: duomenų rinkimas ir interpretavimas; PM ir GM: studijų peržiūra; PM, AddD ir VB: studijų peržiūra ir redagavimas. Visi autoriai perskaitė ir patvirtino galutinį rankraštį.

Nuorodos

1 O'Hare AM, Bertenthal D, Covinsky KE, Landefeld CS, Sen S, Mehta K ir kt. Mirtingumo rizikos stratifikacija sergant lėtine inkstų liga: vienas dydis visoms amžiaus grupėms? J Am Soc Nephrol. 2006 m. kovas;17(3):846–53.

2 Tonelli M, Riella M. Lėtinė inkstų liga ir gyventojų senėjimas. J Ren Care. 2014 m. balandžio 12 d.;40(9925):1–5.

3 Stevens PE, Lamb EJ, Levin A. Integravimo gairės, CKD, daugialypės ligos ir vyresni suaugusieji. Esu J Inkstas Dis. 2015 m. kovas;65(3): 494–501.

4 Schrauben SJ, Chen HY, Lin E, Jepson C, Yang W, Scialla JJ ir kt. Suaugusiųjų, sergančių lėtine inkstų liga, hospitalizavimas Jungtinėse Valstijose: kohortinis tyrimas. PLoS Med. 2020 m. gruodis;17(12):e1003470.

5 Hirst JA, Ordonez Mena JM, O'Callaghan CA, Ogburn E, Taylor CJ, Yang Y ir kt. Pirminės sveikatos priežiūros pacientų, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, paplitimas ir su daugybe susirgimų susiję veiksniai. PLoS One. 2021;16(1): e0245131.

6 Wang M, Ding D, Zhao Q, Wu W, Xiao Z, Liang X ir kt. Inkstų funkcija ir demencijos rizika bendruomenėje gyvenantiems vyresnio amžiaus žmonėms: Šanchajaus senėjimo tyrimas. Alzheimers Res Ther. 2021 m. sausio 11 d.;13(1):21.

7 Wilson S, Mone P, Jankauskas SS, Gambar delta J, Santulli G. Chronic inkstų liga: apibrėžimas, atnaujinta epidemiologija, stadijos ir padidintos kardiovaskulinės rizikos mechanizmai. J Clin hipertenzija. 2021 m. balandžio mėn.; 23(4):831–4.