Žarnyno mikrobiomas sergant Alzheimerio liga: ką mes žinome ir ką dar reikia ištirti
Nov 24, 2023
Abstract
Alzheimerio liga (AD), dažniausia demencijos priežastis, sukelia nuolatinį pažinimo silpnėjimą. Šiuo metu yra nedaug veiksmingų ligą modifikuojančių AD gydymo būdų, tačiau įžvalgos apie mechanizmus, kurie tarpininkauja ligos atsiradimui ir progresavimui, gali paskatinti naujas, veiksmingas gydymo strategijas. Amiloido beta oligomerai ir plokštelės, tau agregatai ir neurouždegimas atlieka svarbų vaidmenį neurodegeneracijoje ir daro įtaką klinikiniam AD progresavimui. Šių patologinių požymių prieš srovę moduliatoriai nebuvo iki galo išaiškinti, tačiau naujausi įrodymai rodo, kad žarnyno mikrobiomas (GMB) gali turėti įtakos šiems požymiams ir todėl gali turėti įtakos AD progresavimui žmonėms. Šioje apžvalgoje apibendriname tyrimus, kurie nustatė GMB pokyčius, kurie koreliuoja su AD pacientų patofiziologija ir AD pelių modeliais. Be to, aptariame rezultatus, susijusius su GMB manipuliacijomis AD modeliuose ir galimus į GMB nukreiptus AD gydymo būdus. Galiausiai aptariame mitybą, miegą ir pratimus kaip galimus GMB ir AD santykio modifikatorius ir baigiame būsimomis kryptimis bei rekomendacijomis dėl tolesnių šios temos tyrimų.
Dykumoje gyvenanti cistanche-anti Alzheimerio liga
Raktažodžiai
Žarnyno mikrobiomas, amiloidas, tau, neuronų uždegimas, periferinis imunitetas, žmogus, pelė, terapijos, dieta, miegas, pratimai
Fonas
Alzheimerio liga (AD) yra neurodegeneracinis sutrikimas, kuris yra dažniausia demencijos priežastis ir šiuo metu turi nedaug kliniškai veiksmingų ligą modifikuojančių gydymo būdų [1]. Norint sukurti ligą modifikuojančius gydymo būdus, būtina geriau suprasti ligos pradžios ir progresavimo mechanizmus. Patologiniai AD požymiai yra senatvinės plokštelės, sudarytos iš amiloido beta (A) peptidų, neurofibriliniai raizginiai, sudaryti iš hiperfosforilintų su mikrotubuliais susijusio tau baltymo formų, ir neurouždegimas, sukeliantis neurodegeneraciją [1]. Neurouždegimas buvo susijęs su šių ligų patologijų vystymusi ir progresavimu. Žarnyno mikrobiomą (GMB) sudaro trilijonai bakterijų, archėjų, pirmuonių, virusų ir grybų ir, kaip įrodyta, gali reguliuoti neurouždegimą įvairiomis neurologinėmis sąlygomis, įskaitant išsėtinę sklerozę [2], Parkinsono ligą [3, 4]. , ir po Kr. [5–8].
GMB sukeltas neurouždegimo reguliavimas gali vykti naudojant tiesioginius arba netiesioginius mechanizmus (1 pav.). GMB pokyčiai gali pakeisti mikrobų kilmės metabolitus ir periferinį imunitetą, o tai gali pakeisti CNS imuninį atsaką neurologinės ligos kontekste (1 pav.) [9]. Nors naujausi tyrimai rodo, kad AD sergančių pacientų GMB yra pakitęs, palyginti su tais, kurie neserga AD [10, 11], o manipuliacijos su GMB pelių AD modeliuose gali pakeisti patologiją ir neurouždegimą [5–8, 12–14], tikslūs mechanizmai ką GMB įtakoja AD, dar reikia išsiaiškinti. Šioje apžvalgoje apibendriname AD pacientų tyrimus ir A amiloidozės pelių modelius, kurie įtraukia GMB į AD patogenezę (1 pav.). Be to, pabrėžiame galimus GMB ir AD santykių tarpininkus, kuriuos reikia toliau tirti. Taip pat aptariame mikrobiomų sukeltas AD gydymo strategijas, kurios gali pakeisti ligos progresavimą. Galiausiai aptariame GMB tyrimų AD srityje ateitį ir svarbias priemones, kurių prireiks norint padaryti pažangą siekiant išaiškinti GMB vaidmenis AD srityje.
Cistanche tubulosa pranašumaiAnti Alzheimerio liga
Žmonių įrodymai apie GMB pokyčius AD
Du pradiniai 2017 m. tyrimai parodė, kad amiloido teigiamų asmenų / AD pacientų GMB sudėtis pasikeitė, palyginti su asmenimis, neturinčiais amiloido / AD. Cattaneo ir jo kolegos (iš viso N=83, 40 teigiamų amiloidų su kognityviniais sutrikimais, 33 amiloidų neigiami su pažinimo sutrikimais, 10 amiloido neigiamų be pažinimo sutrikimų) išmatavo RNR, koduojančių pasirinktus citokinus, koncentraciją plazmoje ir išmatų gausą (EschescheMB taxa). / Shigella, Pseudomonas aeruginosa, Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides fragilis), naudojant qPCR metodus (1 lentelė) [10]. Šie tyrimai atskleidė, kad amiloido teigiamiems pacientams, palyginti su amiloido neigiamais asmenimis, padaugėjo mRNR, koduojančių priešuždegiminius citokinus IL6, CXCL2, NLRP3 ir IL1, ir sumažėjo mRNR, koduojančios priešuždegiminį citokiną IL-10. Buvo pastebėta teigiama koreliacija tarp priešuždegiminių citokinų ir Escherichia / Shigella (kuris anksčiau buvo siejamas su uždegimą skatinančiu taksonu) ir neigiama koreliacija su Eubacterium rectale (kuri anksčiau buvo susijusi su priešuždegiminiu taksonu). Be to, Vogtas ir jo kolegos (iš viso N=50, 25 AD, 25 sveiki kontroliniai asmenys) atliko nešališką 16 s ribosominės RNR amplikono sekos nustatymą DNR, išskirtoje iš demencija sergančių ir sveiko amžiaus bei lytį atitinkančių pacientų išmatų. (HC) (1 lentelė) [11]. Čia pastebėtas GMB bakterijų įvairovės sumažėjimas AD sergantiems pacientams, taip pat Firmicutes ir Bifidobacterium sumažėjimas bei padidėjęs Bacteroidetes lygis, palyginti su HC. Nuo šių pradinių tyrimų dar dviejuose tyrimuose iš Kinijos grupių taip pat buvo nustatyti GMB sudėties pokyčiai tarp AD sergančių pacientų ir HC [15, 16]. Zhuang ir kt. (N=86, 43 AD, 43 sveiki kontroliniai asmenys) nustatė, kad AD sergantiems pacientams sumažėjo Bacteroidetes ir padaugėjo aktinobakterijų, palyginti su HC (1 lentelė) [15]. Liu ir kt. (N=97 iš viso, 33 AD, 32 MCI, 32 sveiki kontroliniai asmenys) nustatė, kad AD sergantiems pacientams sumažėjo Firmicutes ir padaugėjo proteobakterijų, palyginti su kontrolinėmis grupėmis (1 lentelė) [16]. Apibendrinant, šių tyrimų rezultatai rodo, kad AD sergančių pacientų GMB sudėtis pakinta ir kad GMB pokyčiai gali turėti įtakos AD progresavimui. Tačiau šie tyrimai yra visiškai koreliaciniai ir bus reikalingi žmogaus AD mikrobiomų sukeltų terapinių klinikinių tyrimų rezultatai, siekiant įvertinti, ar GMB pokyčiai tiesiogiai veikia AD patogenezę. Be to, atrodo, kad nėra sutarimo tarp konkrečių bakterijų, kurios yra pakitusios AD sergantiems pacientams šiuose tyrimuose. Be to, paskelbtuose tyrimuose pacientai ir kontrolinės grupės yra gana maži (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].
GMB pokyčių įrodymai AD pelių modeliuose ir GMB manipuliacijų poveikis patologijai
AD pelės GMB pakeitimai
Atsižvelgiant į GMB sudėties pokyčius, pastebėtus AD sergantiems pacientams, GMB skirtumai taip pat buvo pastebėti AD pelių modeliuose, įskaitant 5XFAD [18, 19], APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20–23] ir APPSwe/PSEN1L166P. (APPPS1-21) [14] modeliai, palyginti su laukinio tipo pelėmis (2 lentelė). Brandscheid ir kt. (2017) pranešė, kad 5XFAD pelėms po 9 savaičių padidėjo Firmicutes ir sumažėjo Bacteroidetes phyla, palyginti su laukinio tipo pelėmis (2 lentelė) [18]. Priešingai, Chen ir kt. (2020) pranešė, kad 5XFAD pelėms po 3 mėnesių sumažėjo Firmicutes ir padidėjo Bacteroidetes phyla, palyginti su laukinio tipo pelėmis (2 lentelė). Po 6 mėnesių pastebimai padaugėjo Bacteroidetes, Proteobacteria ir Deferribacteres [19]. Be to, pastebėtas alfa įvairovės sumažėjimas [19]. Shen ir kt. (2017) aprašo GMB 3, 6 ir 8-mėnesių APP/PS1 pelėse. Pastebėti nuo amžiaus priklausomi GMB pokyčiai, kurie apytiksliai koreliavo su amiloido patologija: padaugėjo Odoribacter ir Helicobacter genčių ir sumažėjo Prevotella rūšių (2 lentelė). Be to, buvo pastebėtas nuo amžiaus priklausomas GMB įvairovės sumažėjimas [20]. Chen ir kt. (2020) įvertino GMB profilius 1, 2, 3, 6 ir 9-mėnesio amžiaus APP/PS1 pelėms (2 lentelė). GMB pokyčiai APP/PS1 pelėse buvo pastebėti jau 1 mėnesį ir laikui bėgant didėjo. Čia laikui bėgant buvo pastebėtas reikšmingas Escherichia-Shigella, Desulfovibrio, Akkermansia ir Blautia padidėjimas APP/PS1 pelėse [21]. Zhang ir kt. (2017), nustatyta, kad 8–{53}} mėnesių amžiaus APP/PS1 pelėms padaugėjo verrukomikrobijos ir proteobakterijų (2 lentelė). Tačiau Ruminococcus ir Butyricicoccus žymiai sumažėjo 8–12- mėnesių amžiaus APP/PS1 pelėms, palyginti su laukinio tipo pelėmis. Įdomu tai, kad APP/PS1 pelių išmatose ir smegenyse sumažėjo kelių trumpų grandinių riebalų rūgščių (SCFA), palyginti su laukinio tipo pelėmis [22]. Cuervo-Zanata ir kt. (2021) pranešė apie specifinius lyties pokyčius APP/PS1 pelėse, palyginti su laukinio tipo pelėmis. Stebėtina, kad APP/PS1 pelių patinų GMB profiliai pakito daugiau nei patelėms [23]. Harach ir kt. (2017) pranešė, kad po 8 mėnesių APPPS1-21 pelėms reikšmingai padidėjo Bacteroidetes ir Tenericutes bei sumažėjo Firmicutes, Verrucomicrobia ir Proteobacteria, palyginti su laukinio tipo pelėmis [14]. Apskritai šie tyrimai rodo, kad yra tikėtini nuo amžiaus ir lyties priklausomi GMB sudėties pokyčiai ir A amiloidozės pelių modelių ir jų laukinio tipo atitikmenų įvairovė. Nors įdomu, bandant išsiaiškinti konkrečių bakterijų rūšių ir sudėties pokyčių svarbą yra būdingas įspėjimas, nes gyvūnų modeliai ir laukinio tipo atitikmenys, laikomi skirtingose pelių patalpose, laikantis skirtingų dietų ir turinčių skirtingą genetinį pagrindą, tikrai turi skirtingus GBM atitinkamose pelių kolonijose.
1 pav. (Žr. legendą ankstesniame puslapyje.)
1 lentelė Žmogaus AD sergančių pacientų bakterijos pakito, palyginti su kontrolinėmis grupėmis
2 lentelė Bakterijos pakito AD pelių modeliuose, palyginti su kontrolinėmis grupėmis
Amiloidozė
Be GMB sudėties įvertinimo tarp AD pelių modelių ir laukinio tipo pelių, keli tyrimai pakeitė GMB AD pelių modeliuose, visų pirma naudojant antibiotikus (abx) arba laikant peles aplinkoje, kurioje nėra mikrobų, kur pelėse nėra mikrobų ir todėl nekurkite GMB. Kai kuriuose AD pelės modeliuose buvo parodyta, kad Abx keičia GMB sudėtį, įskaitant APP/PS1 [5, 6], APPPS1-21 [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26] ir APPNL −G−F [27] modeliai. Pavyzdžiui, Minter ir kt. (2016) [5] veikė peles tarp P14-P21 su didele plataus spektro abx kokteilio doze ir pastebėjo GBM sudėties pokytį su ryškiu Akkermansia ir Lachnospiracea padidėjimu 6 mėnesių amžiaus, palyginti su vartojusiomis nešikliu. valdikliai. Svarbu tai, kad Abx sukeltam GMB sudėties pakeitimui reikalingas abx kokteilis, nes atskiri abx nėra veiksmingi keičiant nei GMB sudėtį, nei amiloidozę [24]. Be to, kokteilyje naudojamas abx neperžengia kraujo ir smegenų barjero, tai rodo, kad poveikį A amiloidozei sukelia GMB, o ne tiesioginis poveikis smegenyse [5–8, 12, 19, 24]. Be to, trijuose tyrimuose buvo gautos APPPS1-21 [13, 14] ir 5XFAD [12] pelės, kuriose nėra mikrobų, kur pelėms nėra GMB, ir palygintos su įprastai auginamais gyvūnais, kurių GMB yra nepažeistas. GMB trikdžių tyrimai AD modeliuose parodė, kad manipuliuojant GMB naudojant abx, A nusėdimas sumažėja nepriklausomai nuo modelio [5–8, 12, 19, 24, 25, 27]. Šis A nusėdimo (ir netirpių A lygių) sumažėjimas buvo patvirtintas naudojant kiekybinę imunohistochemiją, Western blot, su fermentais susietą imunosorbentinį tyrimą (ELISA) ir Mezo skalės atradimo (MSD) tyrimus. Svarbu tai, kad šis amiloido nusėdimo sumažėjimas priklauso nuo lyties ir pasireiškia tik APPPS1- 21 ir APP/PS1 pelių modelių vyrams [7, 8]. Yra keletas galimų šių su lytimi susijusių rezultatų priežasčių, kurias reikia toliau tirti. Pavyzdžiui, gali būti atsakingi už GMB ir hormonų sąveikos skirtumus [28, 29] ir imuninio atsako skirtumus tarp lyčių [30]. Svarbu tai, kad buvo pranešta, kad išmatų transplantacijas (FMT) iš neabx gydytų amiloido modelio pelių į gydytą amiloido modelio pelėms atkuriama jų GMB ir A patologija, o tai rodo, kad GMB sutrikimai iš tiesų sukelia amiloidozės pokyčius, o ne negydomas. specifinis abx poveikis amiloidozei [7, 8]. Šešių kartų sukeltas amiloido sumažėjimas atitinka pokyčius, pastebėtus pelėms, kuriose nėra bakterijų [12–14]. Pelės, kuriose nėra mikrobų, taip pat stipriai sumažina amiloido beta patologiją, tačiau stebėtina, kad šis poveikis nėra būdingas lyčiai [12–14]. Mechanizmas, kuriuo gydymas abx sumažina A patologiją patinams, bet ne patelėms, o ne vienodai sumažina amiloido kiekį GF pelėse, nėra žinomas. Tačiau naujausi įrodymai rodo, kad GF pelių imuninė sistema ir mikroglijos yra labai nesubrendusios būsenos ir kad SPF ir GF sąlygomis auginamų patinų ir patelių mikroglijų biologijos skirtumai būtų labai skirtingi. Šiuo atžvilgiu Tion ir kt. (2018) [31] pranešė, kad mikrobiota veikia prenatalinę ir suaugusiųjų mikrogliją lyčiai būdingu būdu. Remdamas šias išvadas, Gunekaya ir kt. (2018) [32] pranešė, kad patinų ir patelių smegenyse mikroglijose yra transkripcijos ir transliacijos skirtumų. Vienas svarbus gydytų gyvūnų aspektas, palyginti su GF gyvūnais, yra tas, kad, priešingai nei GF gyvūnai, kuriems trūksta GBM, abx nebūtinai sukelia GBM išeikvojimą, o veikiau bakterijų sudėties ir įvairovės pokyčius. Svarbu tai, kad GF pelėms pakartotinai kolonizavus mikrobiotą, atkuriama amiloido patologija [13, 14]. Atrodo, kad mechanizmas, pagal kurį GMB daro įtaką amiloidozei, nepriklauso nuo beta amiloido apdorojimo mechanizmų pokyčių, nes atrodo, kad tarp šešių gydytų pelių arba GF amiloido pirmtako baltymo (APP) arba beta sekretazės 1 (BACE1) pokyčiai yra minimalūs. pelėms ir įprastai auginamoms negydomoms pelėms [5, 6, 14]. Pažymėtina, kad Harach ir kt. (2017) pranešė, kad A ardančių fermentų, tokių kaip neprilizinas ir insuliną skaidantys fermentai, kiekis GF APPPS{80}} pelėse yra didesnis, palyginti su įprastai laikomomis APPPS{81}} pelėmis [14], todėl Tikėtina, kad A ardančių fermentų padidėjimas gali būti atsakingas už GF ir abx sukeltą amiloido patologijos sumažėjimą.
Kinijos cistanchežolė- Apsaugokite nuo Alzheimerio ligos gaminių
【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Neurouždegimas
Nuolat buvo pastebėta, kad amiloidozės modeliuose atitinkamai abx arba GF sukeltas GMB išeikvojimas arba nebuvimas lemia mikroglijos uždegiminės būklės pokyčius [5–7, 12–14, 24]. Keletas tyrimų parodė, kad skerdimo metu mikroglijos tampa mažiau priešuždegiminės ir labiau fagocitinės, kaip nustatyta RNAseq ir mikroglijos morfologinės analizės metu, atsižvelgiant į abx sukeltus GMB sudėties pokyčius [6, 7, 24]. Konkrečiai, APP/PS1 pelėms, gydomoms abx, sumažėjo su apnašomis susijusių mikroglijų ir pakitusi mikroglijų morfologija, kai mikroglijų proceso trukmė ir skaičius padidėjo, o tai atitinka labiau homeostatinę būseną [6, 7, 24]. APPPS1-21 pelės, gydytos antibiotikais, turi panašų mikroglijos fenotipą kaip ir abx gydytų APP/PS1 pelių, o masinė RNAseq taip pat atskleidė, kad šios mikroglijos sumažina mikroglijų ląstelių aktyvaciją, atlikus genų ontologijos analizę [7, 8]. Svarbu tai, kad mikroglijos pokyčiai atkuriami, kai abx gydomoms pelėms skiriamas FMT iš negydytų pelių [7, 8]. Visi šie rezultatai rodo, kad mikroglia abx kontekste gali prarasti žalingą priešuždegiminę funkciją, tapti veiksmingesnė fagocitozės metu ir gali būti mechanizmo, pagal kurį abx sumažina amiloido kiekį, dalis. Kitas įrodymas, patvirtinantis šią hipotezę, yra tas, kad kai abx gydomoms pelėms skiriami kolonijas stimuliuojančio 1 faktoriaus receptorių (CSF1R) antagonistai, siekiant išnaikinti mikrogliją, dėl abx sukeliamo amiloido patologijos nesumažėja [8]. Tai rodo, kad mikroglijos yra svarbios abx sukeltam amiloido patologijos mažinimui. Mikroglija taip pat yra stipriai paveikta AD pelėms, kuriose nėra mikrobų, palyginti su įprastai laikomomis AD pelėmis. Harachas ir jo kolegos [14] parodė, kad GF APPPS1-21 pelėms po 3,5 ir 8 mėnesių sumažėjo jonizuotas kalcį surišantis adapteris 1 (Iba1) + mikroglija, palyginti su įprastai laikomomis pelėmis [14]. Priešingai, Mezo ir jo kolegos [12] pastebėjo, kad GF 5XFAD pelių hipokampe 4 mėnesių amžiaus padidėjo Iba1+mikroglija, palyginti su 4-mėnesį įprastai laikomomis pelėmis. Mikroglialinė masinė RNAseq atskleidė aktyvuotą mikroglijos parašą GF 5XFAD pelėms, kurioms būdingas Apoe, Trem2, Axl, Cst7, Cd9, Itgax ir Clec7a reguliavimas ir P2ry12 sumažinimas. Galiausiai, GF 5XFAD pelėms buvo efektyvesnė A mikroglialinė fagocitozė, palyginti su įprastai auginamomis pelėmis [12]. Colombo ir jo kolegos naudojo GF APPPS{58}} peles, kad parodytų, jog iš GMB gauti SCFA kontroliuoja mikroglijos transkripto būseną [13]. Nors GF APPPS1-21 sumažina SCFA, su apnašomis susijusių mikroglijų ir A plokštelių, SCFA skyrimas GF APPPS1-21 pelėms padidino su apnašomis susijusių mikroglijų ir A plokštelių skaičių. Nanostringo transkriptominė analizė atskleidė suaktyvėjusią mikroglijos būseną, kuriai būdinga padidėjusi kelių genų ekspresija APOE-TREM2 kelyje SCFA gydytose GF APPPS1-21 pelėse. Šie rezultatai rodo, kad žarnyno kilmės SCFA tarpininkauja mikroglijos būsenoms, kurios gali moduliuoti A plokšteles smegenyse [13]. Nors pelės be mikrobų yra naudingi modeliai tiriant GMB indėlį į ligas, jos turi išlygą, nes jos turi keletą vystymosi defektų, kurie gali turėti įtakos ligos fenotipui ir gali būti nereikšmingi transliacijai [33–35]. Periferinis [36] ir centrinis imuninis vystymasis [34], neurotransmisija [37] ir neurogenezė [38] gali būti pakeisti dėl GF sąlygų ir gali supainioti tyrimus, kuriuose naudojami šie modeliai. Norint patvirtinti išvadų svarbą ligos modeliui, naudinga derinti GF pagrįstą GMB manipuliavimą su kitomis ne tokiomis sunkiomis GMB manipuliacijomis. Be mikroglijos, astrocitai yra kiti pagrindiniai smegenų ląstelių tipai, dalyvaujantys įgimtame imuniniame atsake. GMB manipuliavimo poveikis reaktyviam astrocitų moduliavimui sergant AD nebuvo plačiai ištirtas. Naujausi mūsų grupės įrodymai rodo, kad GMB perturbacijos per abx ir aplinką be bakterijų APPPS{80}} pelių amiloidozės modelyje sumažina GFAP+reaktyviąją astrocitozę, astrocitų komplemento C3 ekspresiją, astrocitų prisitraukimą į amiloidines plokšteles ir keičia astrocitų morfologiją pelių patinai. FMT iš neapdorotų APPPS1-21 pelių į abx gydytas APPPS1- 21 peles atkuria astrocitinius pokyčius, o tai rodo, kad GMB iš tikrųjų reguliuoja GFAP+astrocitų reaktyvumą amiloidinėse plokštelėse [39]. Išsėtinės sklerozės (IS) kontekste buvo įrodyta, kad iš žarnyno gauti metabolitai, tokie kaip triptofano dariniai (indolas, indoksil{89}}sulfatas, indolas-3-propiono rūgštis, indolas{92 }}aldehidas) gali tiesiogiai keisti astrocitų reaktyvumą [40]. Rothhammer ir kt. (2016) parodė, kad iš žarnyno gauti triptofano metabolitai gali padidinti arilo angliavandenilių receptorių (Ahr) signalizaciją, kuri gali slopinti astrocitinį uždegimą MS EAE modelyje [40]. Be to, sergant IS, iš žarnyno gauti metabolitai gali moduliuoti genų ekspresiją kitose CNS ląstelėse, tokiose kaip mikroglijos [41] arba meninginės natūralios žudikės (NK) ląstelės [42], kurios savo ruožtu gali reguliuoti astrocitų reaktyvumą. Kitas tyrimas, kurį atliko Rothhammer ir kt. (2018) parodė, kad iš žarnyno gauti triptofano metabolitai gali moduliuoti TGFɑ ir VEGF-B signalizaciją mikroglijoje per Ahr. Tada šie signalizacijos keliai kontroliuoja astrocitinę uždegiminę būseną. Sanamarco ir kt. (2021) nustatė, kad GMB reguliuoja IFN ekspresiją NK ląstelėse. Iš NK gautas IFN reguliuoja LAMP{107}} TRAIL+ astrocitų, kurie sukelia priešuždegiminę T ląstelių apoptozę, indukciją. Be to, SCFA in vitro gali moduliuoti astrocitinio geno ekspresiją priklausomai nuo lyties [43]. Šis tyrimų rinkinys rodo, kad GMB gali paveikti astrocitų fenotipą.
Kadangi astrocitai yra fagocitinės ląstelės, turi imuninę funkciją ir gali prisidėti prie neurodegeneracijos [44], amiloido [45–48], tau nusėdimo ir plitimo [49, 50], tikėtina, kad GMB kontroliuojami astrocitai yra svarbūs sergant AD. Todėl reikia nuveikti daugiau, kad būtų visiškai suprantama GMB tarpininkaujamos astrocitozės kontrolės svarba sergant AD ir ar GMB-astrocitų ašis gali būti terapiškai nukreipta.
GMB ir kraujo ir smegenų barjeras / periferinis imunitetas
BBB skilimas sergant neurodegeneracine liga greičiausiai yra svarbus GMB ir periferiniam dalyvavimui ligos progresavime. Po BBB suirimo periferinės imuninės ląstelės, citokinai ir metabolitai gali lengviau patekti į smegenis ir turėti įtakos smegenų reziduojančioms ląstelėms bei neuropatologiniam progresavimui [51]. Nors ryšys tarp GMB, kraujo-smegenų barjero ir AD nebuvo gerai nustatytas, buvo atlikti tyrimai, rodantys, kad GMB gali reguliuoti BBB pralaidumą per GMB gautus metabolitus [52, 53]. Vienas tyrimas parodė, kad pelėms, kuriose nėra mikrobų, padidėjo BBB pralaidumas dėl sumažėjusios glaudžių jungčių baltymų ekspresijos vaisiaus gyvenime, kuri išliko iki pilnametystės. Mikrobų neturinčių pelių pakartotinė kolonizacija naudojant įprastus pelių forumus panaikino šiuos efektus. Be to, SCFA taip pat galėjo moduliuoti sandarių jungčių baltymų ekspresiją, o tai rodo, kad GMB pokyčiai SCFA gamyboje yra mechanizmas, kuriuo keičiamas BBB pralaidumas [52]. Kitas tyrimas parodė, kad kitas GMB gautas metabolitas, metilamino trimetilamino N-oksidas (TMAO), galėjo sustiprinti BBB vientisumą, pakeisdamas anneksino A1, sandaraus jungties baltymo, ekspresiją. TMAO taip pat galėjo apriboti LPS sukeltą atminties sutrikimą, apribodamas mikroglijų ir astrocitų sukeltą neurouždegimą [53]. Kartu šie tyrimai rodo, kad GMB per metabolitus gali paveikti BBB vientisumą. BBB skilimas yra gerai dokumentuotas sergant AD, todėl gali būti, kad GMB disbiozė gali pakeisti šį procesą ir sukelti sunkesnį BBB skilimą. Tačiau norint geriau suprasti ryšį tarp GMB, BBB ir AD, reikia papildomų tyrimų.
Kalbant apie tai, kaip GMB perturbacija keičia periferinę imuninę sistemą AD modeliuose, Minter ir kt. pranešė apie padidėjusį plazmos CCL11, IL1, IL2, IL3 ir kamieninių ląstelių faktorių (SCF) ir sumažėjusį IL6 APP/PS1 pelėms, gydomoms šešiomis, palyginti su kontrolinėmis grupėmis [6]. Be to, šešių gydytų pelių kraujyje ir smegenyse padidėjo reguliuojančių T ląstelių (T-regs) kiekis, palyginti su kontrolinėmis grupėmis [6]. Tačiau reikšmingų CD4 ar CD8 T ląstelių skirtumų nebuvo [6]. Yra žinoma, kad T-regai mažina uždegimą [54], o tai atitiktų sumažėjusį neurouždegimą, kuris buvo pastebėtas AD modeliuose abx arba GF pelių kontekste [5–8, 12–14]. Kitas tyrimas parodė, kad citokinų skirtumai šešių APPPS1-21 pelių kraujyje yra būdingi lyčiai [7]. Abx gydytiems APPPS1-21 pelių patinams padaugėjo priešuždegiminių citokinų plazmoje, tokių kaip į insuliną panašus augimo faktorių jungiantis baltymas 3, IL6 ir IL10, ir sumažėjo priešuždegiminių citokinų, pvz., eotaksino1, IL{33. }} , IL2, IL3, IL17a ir CCL5, palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Šie periferiniai pokyčiai buvo koreliuojami su sumažėjusiu A apnašų nusėdimu ir mikroglijos aktyvacija tik pelių patinų smegenyse [7]. Tačiau abx gydytų pelių patelėms padidėjo priešuždegiminių citokinų, įskaitant IL1, IL5, IL9 ir IL17a, kiekis. Be to, kitame tyrime buvo pastebėtas T1+ląstelių smegenyse sumažėjimas po 5XFAD pelių gydymo abx. Tai taip pat buvo susijusi su sumažėjusiu mikroglijos aktyvavimu. Be to, FMT iš 5XFAD pelių į WT peles su hipokampo A injekcija padidino T1+ląstelių skaičių smegenyse ir sumažino T2+ląstelių skaičių [55]. Kitame tyrime nustatyta, kad GF APPPS1-21 pelių kraujyje sumažėjo IFN-, IL2, IL1 ir IL5, palyginti su įprastai laikomomis pelėmis [14]. Kiti tyrėjai parodė, kad FMT atkūrė abx sukeltą bazinio fibroblastų augimo faktoriaus (bFGF) ir granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojančio faktoriaus (GM-CSF) sumažėjimą [8]. Apskritai šie tyrimai rodo, kad amiloidozės modeliuose GMB sutrikusioje būsenoje yra plazmos citokinų ir periferinių imuninių ląstelių pokyčių. Tačiau yra skirtumų tarp tyrimų, kurių specifiniai citokinai yra pakeisti. Tikėtina, kad norint išspręsti tyrimų skirtumus, reikės jautresnių ir nešališkų metodų. Reikėtų pažymėti, kad daugelis pirmiau aptartų citokinų tyrimų yra pagrįsti membranomis pagrįstomis citokinų matricomis, kurios yra tik pusiau kiekybinės [5–8], todėl ateityje reikės naudoti frakcionuotos plazmos proteominės / masės spektrometrijos metodus be etiketės. įvertinti visą tirpių faktorių, kuriuos moduliuoja GMB, repertuarą.
Cistanche tubulosa-Anti Alzheimer's ligos privalumai
Vagus nervo sukeltas ryšys tarp žarnyno ir smegenų
Nors sekrecijos produktai, pvz., iš žarnyno gauti metabolitai, gali tarpininkauti žarnyno ir smegenų ryšiui, taip pat yra tiesioginis ryšys per klajoklio nervą [56]. Vagus nervas yra ilgiausias kaukolės nervas kūne ir tęsiasi nuo storosios žarnos iki smegenų. Jis yra labai svarbus nevalingai parasimpatinei virškinimo, širdies ritmo, kvėpavimo ir kitų gyvybiškai svarbių funkcijų kontrolei. Klajoklis nervas leidžia palaikyti dvikryptį ryšį tarp žarnyno ir smegenų ir turi 80 % aferentinių ir 20 % eferentinių skaidulų. Tus, mikrobiotos gautos molekulės gali paveikti klajoklio nervo uždegimą, o kai kurios iš šių molekulių gali patekti į smegenis per klajoklio nervą [56]. Kelioms taksonominėms bakterijų grupėms, galinčioms sintetinti APPNL-G-F, buvo suteiktas VSL#3, nebuvo jokių A , glialinio pluošto rūgštinio baltymo (GFAP), Iba1 ar proliferacinio žymens Ki-67 pokyčių. Toks rezultatas gali būti dėl to, kad 6 mėnesiai gali būti per vėlu pradėti gydymą probiotikais pagal APPNL-G-F modelį, kuriame patologija tokiame amžiuje jau yra gana sunki [85, 86]. Priešingai, Abdelhamidas ir kt. (2022) parodė, kad 3-mėnesių APPNL-G-F pelėms, kurios buvo gydomos Bifidobacterium breve 4 mėnesius, sumažėjo A, Iba1 ir priešuždegiminių citokinų, taip pat padidėjo ADAM10 ir sinaptinių baltymų kiekis [87]. Ankstesnis gydymo amžius gali paaiškinti rezultatų skirtumą, palyginti su Kaur ir kt. [85, 87]. Ankstesnė tos pačios grupės ataskaita parodė, kad Bifidobacterium breve gydytų pelių, kurioms buvo sušvirkštas A, imuninis atsakas, naudojant masinį RNAseq, sumažėjo, palyginti su nešiklio kontrole [88]. Kitame tyrime Asl ir kt. (2019) žiurkes, kurioms buvo sušvirkšta A, probiotikais (Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum ir Bifdobacterium longum) arba nešikliu [89]. Šie tyrėjai pranešė, kad probiotikais gydytos žiurkės Morriso vandens labirinto testuose pasirodė geriau nei žiurkės, kurioms buvo švirkščiama nešiklio. Be to, nešikliu gydytos žiurkės slopino LTP, kuri buvo atkurta probiotikais [89]. Pora dokumentų iš Bonfli ir kt. parodė teigiamą SLAB51 (Streptococcus thermophilus, Bifdobacteria longum, Bifdobacteria breve, Bifdobacteria infantis, Lactobacilli acidophilus, Lactobacilli plantarum, Lactobacili paracasei, Lactobacili delbrueckii subsp. Lactobacillius {3} bulgaricxwe}, ce už 4 mėnesiai [90–92]. Gydymas SLAB51 pagerino naujo objekto atpažinimo testo našumą, sumažino smegenų pažeidimą, sumažino A plokšteles, padidino SCFA ir sumažino citokinų kiekį plazmoje [90]. Kitas tos pačios grupės tyrimas parodė, kad SLAB51 gali turėti apsauginį poveikį padidindamas Sirtuino -1, baltymo deacetilazės, galinčios apsaugoti ląsteles nuo oksidacinio streso, kiekį [91]. Probiotikai taip pat gali būti veiksmingi kartu su kitais veiksmingais gydymo būdais, pavyzdžiui, mankšta. Abraomas ir kt. (2019) parodė, kad probiotinė formulė (Bifidobacterium longus, Lactobacillus acidophilus, vitaminas A, vitaminas D, omega 3 riebalų rūgštys menkių kepenų aliejuje ir vitaminai B1, B3, B6, B9, B12) kartu su mankšta sumažino A ir pagerino pažinimo funkciją. APP/PS1 pelių veikimas Morriso vandens labirinte [93]. Cao ir kt. (2021) parodė, kad 4-mėnesio amžiaus APP/PS1 pelėms, kurios 45 dienas buvo gydomos Bifidobacterium laktiniu Probio-M8, buvo mažiau A plokštelių, pakito jų GMB sudėtis ir padidėjo pažinimo našumas Y labirinto teste. [94]. Be probiotikų, prebiotikai taip pat buvo veiksmingi AD amiloidiniuose modeliuose. Liu ir kt. (2021) 8 savaites nuo gimimo gydė 5XFAD peles prebiotiniu manano oligosacharidu ir nustatė, kad jis sumažino pažinimo sutrikimus, A plokšteles, sumažino oksidacinį stresą ir mikroglijos aktyvaciją bei pakeitė GMB. Jie nustatė, kad GMB sukeltus pokyčius smegenyse greičiausiai lėmė SCFA, nes papildymas SCFA sukėlė tą patį poveikį [95]. Chen ir kt. (2020) 5XFAD peles gydė prebiotiku R13, kuris yra tropomiozino receptorių kinazės B (TrkB) agonistas, ir nustatė, kad junginys blokuoja priešuždegiminį C/EBPB/AEP kelią žarnyne ir mažina amiloido teigiamus signalus žarnyne. [19].
2 pav. Su mikrobiomu susijusios AD gydymo strategijos. Preliminarūs pelių ir žmonių tyrimų duomenys rodo, kad probiotikai / prebiotikai, sveikų donorų išmatų persodinimas AD sergantiems pacientams, mikrobiomą modifikuojantys vaistai ir tiesioginis žarnyno mikrobiomų kontroliuojamų neurouždegiminių takų taikymas gali būti ligą modifikuojančios terapinės strategijos ir gali sumažinti amiloido kiekį, tau ir neurodegeneracija
Be tyrimų su AD modelio pelėmis, tiriančiomis probiotikus, taip pat buvo atlikti nedideli probiotikų tyrimai žmonėms, sergantiems AD. Akbari ir kt. (2016 m.) (N=60) atliko atsitiktinių imčių, dvigubai aklą klinikinį tyrimą, kuriame lygino AD pacientų, vartojusių probiotinį pieną (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifdum ir Lactobacillus fermentum) arba kontrolinį pieną (200 ml per dieną), rezultatus. ) 12 savaičių. Jie nustatė, kad probiotikais gydytiems pacientams reikšmingai pagerėjo mini-psichikos būklės tyrimo (MMSE) pažinimo balas ir sumažėjo malondialdehido, oksidacinio streso žymens, kiekis plazmoje ir sumažėjo C reaktyvaus baltymo kiekis plazmoje. uždegimas [96]. Tačiau kitas tos pačios grupės (N=60) tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys sunkiu AD, parodė, kad 12 savaičių gydymo probiotikais (Lactobacillus fermentum, Lactobacillus plantarum, Bifdobacterium lactis, Lactobacillus acidophilus, Bifdobacterium bifdum ir Bifdobacterium long) nepakako. kad pakeistumėte kognityvinį rezultatą testo „Išbandyk savo atmintį“ testą, palyginti su kontroline medžiaga. Be to, probiotikai nepakeitė uždegiminių citokinų lygio ar oksidacinio streso žymenų plazmoje [97]. Šiuos skirtingus rezultatus gali lemti skirtingos vartojamų probiotikų formulės arba AD sunkumas tarp pacientų. Tai greičiausiai rodo, kad probiotikai gali būti kliniškai naudingesni ligos pradžioje, kai patologija nėra tokia sunki. Remiantis šia prielaida, Xiao ir kt. (2020) (N=80) atliko atsitiktinių imčių, dvigubai aklą tyrimą, siekdama ištirti, ar probiotikai būtų kliniškai naudingi MCI sergantiems pacientams. Šie tyrėjai pranešė, kad 16 savaičių gydymas Bifidobacterium breve A1 pagerino MCI pacientų kartotinės baterijos neuropsichologinės būklės įvertinimui (RBANS) ir JMCIS testus, palyginti su placebu [98]. Probiotikai taip pat gali būti naudingi kartu su kitais gydymo būdais. Tamtaji ir kt. (2019) (N=79) parodė, kad probiotikai (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifdum ir Bifidobacterium longum) kartu su seleno papildais AD sergantiems pacientams sinergiškai pagerino MMSE balą, sumažino CRP, sumažino bendrą antioksidacinį pajėgumą, mažesnis insulino kiekis, mažesnis MTL kiekis ir mažesnis trigliceridų kiekis serume [99]. Den ir kt. atliko metaanalizę, tirinčią turimus duomenis, ar probiotikai būtų terapiškai naudingi sergant AD. (2020). Atliekant 5 tyrimus su 297 pacientais, jie nustatė, kad bendras probiotikų vartojimas pagerino pažinimą, sumažino malondialdehido kiekį plazmoje ir sumažino CRP koncentraciją plazmoje, palyginti su kontroliniais pacientais [100]. Apskritai šie rezultatai rodo, kad probiotikai gali būti kliniškai naudingi sergant AD. Tačiau norint patvirtinti jų naudingumą sergant AD, reikia daugiau ilgalaikių, didesnių tyrimų, nes pirmiau aprašyti bandymai yra trumpalaikiai ir maži imčių dydžiai. Be to, atsiradus veiksmingiems kraujo biomarkeriams AD [101], probiotikų tyrimas prieš pasireiškus klinikiniams simptomams gali būti veiksmingiausia strategija ligos progresavimui modifikuoti. Be to, nors nė viename iš aptartų tyrimų nevertinami GMB pokyčiai pacientams po gydymo probiotikais, probiotikų vartojimo veiksmingumas keičiant klinikinį progresavimą rodo, kad GMB keitimas gali būti veiksmingas modifikuojant su AD susijusią neuropatologiją ir ligos progresavimą.
Išmatų persodinimas
Kita terapinė strategija, apimanti manipuliavimą GMB, yra išmatų persodinimas (FMT) (2 pav.). Šiuo metu FMT naudojamas Clostridium difcile infekcijos atkryčiams gydyti [102], tačiau potencialiai gali būti gydomas įvairiomis sąlygomis, kai GMB buvo susijęs su patologiniu progresavimu [103, 104]. Sergant AD, neseniai buvo paskelbta pora tyrimų, įrodančių FMT veiksmingumą mažinant AD pelių modelių patologiją [105, 106]. Sun ir kt. (2019) parodė, kad 4 savaites skiriant FMT iš WT pelių 6-mėnesio APP/PS1 pelėms, sumažėjo A , tau hiperfosforilinimas, padidėjo sinapsinių baltymų kiekis ir sumažėjo ciklooksigenazės -2 (cox). -2) ir CD11b+mikroglija [105]. Kim ir kt. (2019) patvirtino šiuos ADLPAPT pelių AD modelio atradimus, parodydami, kad ADLPAPT peles nuo 2 mėnesių amžiaus gydant WT FMT iki 6 mėnesių amžiaus, sumažėjo A, tau fosforilinimas, Iba{18}}mikroglija, GFAP + astrocitai, Ly6Chigh monocitai ir geresnis našumas atsižvelgiant į kontekstinį baimės kondicionavimą ir Y labirintą [106]. Priešingai, Dodiya ir kt. (2022) nustatė, kad FMT iš WT pelių į šešias APPPS1-21 peles nuo 25 dienos po gimdymo iki 9 savaičių amžiaus padidino amiloido ir mikroglijos aktyvaciją [8]. Nors akivaizdžiai prieštarauja Kim ir kt. tyrimams. ir Sun ir kt., FMT tyrimai, kuriuos atliko Dodiya ir kt. buvo atlikti su abx gydytiems gyvūnams su sutrikusiu GMB, dėl kurių sumažėjo A amiloidozė ir mikroglijų aktyvacija, todėl FMT tiesiog atkūrė šiuos parametrus į tuos, kurie buvo pastebėti APPPS1-21 pelėms be jokių GBM sutrikimų. Turint tai omenyje, reikia atlikti daugiau tyrimų, susijusių su keliais amiloido ir tau modeliais ir laiko taškais, siekiant nustatyti, ar FMT galėtų būti perspektyvi terapinė AD strategija.
Kiti terapinio moduliavimo tipai, susiję su GMB
Vaistai, galintys modifikuoti GMB, gali būti naudingi sergant AD (2 pav.). Apie natrio oligomanatą (GV-971), kurį gamina GreenValley Pharmaceuticals, pranešė Wang ir kt. (2019), siekiant sumažinti AD patologiją 5xFAD pelės modelyje naudojant mechanizmą, apimantį GMB modifikaciją [55, 107]. Mokslininkai pranešė, kad GV{6}} terapiškai slopina GMB disbiozę ir mažina periferinį uždegimą bei vėlesnį neurouždegimą. Be to, 36-savaitės daugiacentrio atsitiktinių imčių 3 fazės klinikiniame tyrime Kinijoje (N=818) GV-971 atitiko pagrindinę vertinamąją baigtį [108]. Tačiau tyrimas neatitiko antrinių baigčių, tačiau junginį vis tiek patvirtino Kinijos FDA. Pasauliniai klinikiniai tyrimai su svetainėmis Šiaurės Amerikoje ir Europoje buvo pradėti, tačiau šiuo metu jie sulaikyti dėl finansinių problemų, susijusių su COVID{12}} pandemija. Tolimesni šio junginio ir kitų GMB modifikuojančių vaistų tyrimai yra labai svarbūs siekiant nustatyti, ar GMB modifikavimas gali būti naudingas terapinis mechanizmas, skirtas nukreipti AD (2 pav.).
Būsima terapinių vaistų klasė, galinti nukreipti į GMB, yra sukurti probiotikai [109–111]. Sukurti probiotikai genetiškai manipuliuoja bakterijų rūšimis, kad, reaguodami į tam tikrą stimulą, susidarytų naudingi metabolitai / junginiai [109–111] ir iki šiol buvo išbandyti virškinimo trakto ligų, tokių kaip uždegiminė žarnyno liga [112] ir Clostridium defile infekcija [113], modeliuose. . Be to, bakterijos buvo sukurtos taip, kad išleistų priešvėžinį gydymą [114–116]. Ši terapinių priemonių klasė greičiausiai taip pat būtų naudinga smegenų ligoms, kuriose dalyvauja GMB, pvz., AD, PD ir MS.
Cistanche patirtis – gerinkite atmintį
Kita svarbi terapinė strategija, susijusi su GMB, yra masinio ir vienos ląstelės RNAseq panaudojimas, siekiant nustatyti smegenų ir ląstelių tipo specifinius kelius, kuriuos reguliuoja GMB, ir nukreipti į tuos kelius / ląstelių tipus (2 pav.). Tai gali būti veiksmingesnis būdas nukreipti manipuliavimą GMB kaip terapinę strategiją, nes tam tikrų GMB manipuliacijų poveikis asmenims labai skiriasi. Tačiau GMB reguliuojami keliai gali būti labiau paplitę. Pavyzdžiui, Sanmarco ir kt. (2021) neseniai nustatė GMB reguliuojamą priešuždegiminį TRAIL+/LAMP1+astrocitų potipį [42]. Šio astrocitų potipio indukcija gali būti terapinė kelioms neurologinėms ligoms gydyti. Panašios terapinės strategijos galėtų būti taikomos GMB reguliuojamiems mikroglijų, neuronų ir oligodendrocitų potipiams / substratams. Be to, gali būti naudinga manipuliuoti GMB reguliuojamais periferiniais uždegiminiais potipiais / substratais. Tokio tipo strategija gali būti atlikta naudojant adeno-susijusio vektorinio viruso terapiją [117] su specifiniu ląstelės tipui promotoriumi arba naudojant ligandu konjuguotus antisensinius oligonukleotidus [118]. Svarbu tai, kad norint įgyvendinti šią strategiją, greičiausiai reikia geresnių ląstelių tipo specifinio terapinio moduliavimo priemonių. Be to, masiniame RNAseq nustatytų kelių moduliavimas gali būti svarbus ir terapiškai. Chen ir kt. (2020) nustatė, kad C/EBP/AEP uždegiminis kelias smegenyse yra reguliuojamas GMB ir gali turėti įtakos amiloido patologijai [19]. Nukreipimas į šį kelią gali būti naudingas AD.
Galimi GMB ir AD ryšiai, kuriuos reikia toliau tirti
Pastangos suprasti GMB vaidmenį sergant AD yra palyginti naujos, nes pirmieji tyrimai su žmonėmis rodo, kad GMB yra pakitęs AD sergantiems pacientams, palyginti su sveikų kontrolinių asmenų ir pelių tyrimais, kurie rodo, kad GMB manipuliacijos keičia AD patologiją, paskelbtą 2016 m. ir 2017 m. , yra keletas galimų GMB ir AD patologijos ryšio tarpininkų, kurie dar nebuvo ištirti. Šiame skyriuje aprašome galimus ryšius tarp GMB ir dietos, miego ir mankštos bei AD vystymosi ir progresavimo.
Dieta
Ryšys tarp dietos ir AD yra gerai žinomas. Epidemiologiniai įrodymai rodo, kad riebios dietos ir nutukimas yra susiję su padidėjusia AD ir demencijos rizika [119–123]. Be to, AD dažnis yra didesnis šalyse, kurios paprastai vartoja daug riebalų turinčias dietas, o ne mažai riebalų turinčias dietas. Keletas pelių tyrimų parodė, kad AD modelio pelėms, vartojančioms daug riebalų turinčią dietą, paspartėjo neuropatologija. APP/PS1 [124, 125], 5XFAD [126], APP23 [127] ir APPNL−F [128] amiloidozės modeliuose buvo pastebėtos padidėjusios A plokštelės smegenyse po riebios dietos. Be to, keli tyrimai parodė, kad riebi dieta gali padidinti neurouždegimą [124, 125, 127, 128] ir sumažinti su AD susijusių elgesio testų rezultatus [125, 127–132]. Tačiau taip pat buvo atlikti kai kurie tyrimai, kuriuose nepastebėtas riebios dietos poveikis su AD susijusiai neuropatologijai [129, 132, 133]. Pelių modelių rezultatai gali skirtis dėl modelio, lyties ir gydymo skirtumų. Tačiau žmonių duomenys rodo, kad riebios dietos ir nutukimas yra AD rizikos veiksniai. Ir atvirkščiai, yra įrodymų, kad Viduržemio jūros dieta, kurioje gausu augalinio maisto ir sveikų riebalų, gali apsaugoti nuo AD [134–140]. Ballarini ir kt. (2021) neseniai pastebėjo, kad didesnis Viduržemio jūros regiono dietos laikymasis padidino pilkosios medžiagos kiekį, geresnę atmintį, mažesnį A ir fosforilinto tau kiekį [141]. Be to, ketogeninė dieta, kuri apima daug riebalų ir mažai angliavandenių, taip pat gali turėti naudos sergant AD [142–145]. Tyrimai su AD pelių modeliais parodė, kad ketogeninė dieta gali pagerinti atmintį, sumažinti amiloidines plokšteles ir sumažinti neurodegeneraciją bei neurouždegimą [146–148]. Be to, įrodyta, kad ketogeninė dieta keičia GMB sudėtį ir neurovaskulinę funkciją, o tai gali būti naudinga sergant AD [149]. Įdomu tai, kad Nagpal ir kt. (2019) nustatė, kad modifikuota Viduržemio jūros ketogeninė dieta gali pakeisti GMB ir SCFA gamybą žmogaus MCI, kuri koreliuoja su amiloidu, išmatuotu smegenų skystyje (CSF) [150]. Apskritai, įrodymai atrodo aiškūs, kad dieta gali turėti įtakos AD rizikai ir progresavimui.
Mityba yra vienas iš svarbiausių veiksnių, turinčių įtakos GMB sudėčiai. Pavyzdžiui, Viduržemio jūros regiono, ketogeninės, veganiškos ir be glitimo dietos keičia GMB sudėtį žmonėms [151–157]. Be to, GMB vaidina svarbų vaidmenį vystant ir progresuojant nutukimui ir metaboliniam sindromui [158, 159]. Nutukusių asmenų ir pelių GMB sudėtis pakinta [160, 161]. Be to, GF pelių kūno riebalų kiekis yra mažesnis, palyginti su įprastai auginamomis pelėmis, nors joms reikia daug daugiau energijos, kad išlaikytų tokį patį svorį kaip ir įprastai auginamų gyvūnų [162]. Be to, GF pelės, kurios vartojo daug riebalų ir angliavandenių turinčią dietą, priaugo mažiau svorio nei įprastai auginamos pelės [163]. Kitas tyrimas parodė, kad kolonizavus GF peles, turinčias liesų ar nutukusių donorų aklųjų žarnų, nutukusios pelės recipientės turėjo daug didesnį kūno riebalų procentą, lyginant su pelėmis, kolonizuotomis su liesų donorų aklinėmis žarnomis [164]. Visi šie tyrimai rodo, kad GMB yra labai susijęs su nutukimo ir energijos homeostazės vystymu ir progresavimu. GMB gali reguliuoti periferinį uždegimą, kuris moduliuoja nutukimo vystymąsi ir progresavimą [165–168].
Yra įtikinamų įrodymų apie ryšį tarp dietos, GMB ir AD [169, 170]. Buvo tiriami ryšiai tarp dietos ir AD, dietos ir GMB bei GMB ir AD. Tačiau trūksta paskelbtų eksperimentų, kuriuose visi 3 veiksniai būtų tiriami kartu. Nagpal ir kt. (2019) atliko tyrimą, kuriame dalyvavo 17 pacientų (11 sergančių MCI, 6 kognityviai normalūs), kurių metu pacientai 6 savaites laikėsi modifikuotos Viduržemio jūros regiono ketogeninės dietos, po to 6 savaites laikėsi Amerikos širdies asociacijos rekomenduojamos dietos. GMB, plazmos SCFA ir plazmos AD žymenys buvo išmatuoti prieš ir po dietų. Šie tyrimai atskleidė, kad kiekviena dieta skirtingai modifikavo GMB ir SCFA gamybą, o kai kurie iš šių pokyčių koreliavo su CSF A -42 [150]. Būsimi išilginiai tyrimai turi būti atlikti siekiant nustatyti, ar dietos intervencijos gali pakeisti AD fenotipus per GMB. Be to, reikia daugiau eksperimentuoti su gyvūnų modeliais, kad būtų galima nustatyti, ar GMB pokyčiai yra būtini dietos intervencijoms modifikuoti AD fenotipus. Tikėtina, kad tarp šių komponentų yra ryšys, nes dieta modifikuoja GMB, reguliuojančią periferinį ir neurouždegimą, o tai savo ruožtu gali turėti įtakos AD patologijos progresavimui.
Miegoti
Miego sutrikimai ir cirkadinio ritmo sutrikimai yra labai susiję su AD [171]. AD sergantiems pacientams dažnai sutrinka miego ir pabudimo ciklai, jie dažnai būna vis labiau budrūs naktį ir mieguisti dieną [172]. Jie taip pat mažiau laiko praleidžia lėtomis bangomis [173, 174] ir greito akių judėjimo (REM) miegu [175, 176], kurie abu yra labai svarbūs atminties konsolidavimui ir pažinimui [177, 178]. Be to, prastas miegas ir miego fragmentacija gali numatyti AD ir vėlesnę demenciją [179–181]. Be to, kognityviai normalūs suaugusieji, kurie patys praneša apie miego problemas, PET tyrimo metu dažniau turi amiloido patologiją [182]. Nustatyta, kad A lygius reguliuoja miego ir pabudimo ciklas. Kai iš pelių imamas smegenų intersticinio skysčio (ISF) mėginys naudojant mikrodializę, A lygis padidėja, kai pelės yra pabudusios, ir sumažėja, kai pelės miega [183]. Ši išvada taip pat buvo patvirtinta žmonėms, sergantiems AD [184]. Šie dieniniai smegenų ISF A lygio svyravimai išsisklaido, o miego ir pabudimo ciklas sutrinka po A apnašų susidarymo APP/PS1 pelės amiloidozės modelyje. Tačiau pagerėjus A plokštelių patologijai A imunoterapija atkūrė normalų miego ir pabudimo ciklą bei paros A lygio svyravimus pelėms [185]. Šis tyrimas tiesiogiai susijęs su A apnašų patologija miego ir pabudimo cikle ir paros A virpesiuose. Manoma, kad paros A svyravimai taip pat yra neuronų aktyvumo skirtumų tarp miego ir budrumo rezultatas. Miego metu neuronų aktyvumas sumažėja, o budrumo metu – padidėja. Mažesnis neuronų aktyvumas miego metu greičiausiai sumažina A gamybą [186–188]. Miego trūkumas sustiprina AD patologiją [183, 189, 190], o tai aiškiai sieja prastą miego kokybę su AD progresavimu. Be to, su AD yra susijęs cirkadinio ritmo disfunkcija [191]. Pelių AD modeliai rodo cirkadinę disfunkciją laikui bėgant [191]. Tranah ir kt. (2011) nustatė, kad cirkadinė disfunkcija gali numatyti būsimą AD vystymąsi [192]. Be to, vieno nukleotido polimorfizmai Clock geno yra susiję su AD [193–195].
Yra keletas įrodymų, kad GMB gali turėti įtakos miego kokybei ir kad miego kokybė gali turėti įtakos GMB sudėčiai. Antibiotikų sukeltas GMB sutrikimas gali sukelti suskaidytą NREM miegą [196]. Kita vertus, dėl miego sutrikimo gali pasikeisti GMB sudėtis. Voigt ir kt. (2016) nustatė, kad Clock pelių mutantų, kurios sutrikdė miegą, GMB sudėtis gerokai pasikeitė ir taksonominė įvairovė buvo mažesnė, palyginti su kontrolinėmis grupėmis [197]. Šį poveikį sustiprino alkoholio vartojimas, o tai rodo, kad prastas miegas kartu su kitais veiksniais gali dar labiau pakeisti GMB, palyginti su blogu miegu. Tai gali reikšti hipotezę, pagal kurią prastas miegas gali turėti didelį poveikį GMB ir sukelti įvairias patologines sąlygas. Poroyko ir kt. (2016) pastebėjo GMB sudėties pasikeitimą po to, kai laukinio tipo pelėms buvo sukeltas miego suskaidymas. Dėl to šios pelės turėjo riebalinio audinio uždegimą ir sumažino jautrumą insulinui. Be to, kolonizacija iš miego suskaidytų pelių į gyvūnus, neturinčius mikrobų, sukėlė tuos pačius fenotipus, o tai reiškia, kad GMB tarpininkavo šiems poveikiams [198]. Panašiai dėl lėtinio miego trūkumo 7-dienų senumo žiurkėms pasikeitė GMB sudėtis [199]. Mechanizmas, kuriuo GMB gali paveikti miegą, gali būti dėl mikrobų metabolitų. Nustatyta, kad butirato vartojimas skatina žiurkių ir pelių NREM miegą [200]. Be to, didesnis propionato procentas, palyginti su visa SCFA sudėtimi, buvo susijęs su ilgesniu nepertraukiamu žmogaus kūdikių miegu [201]. Miegas taip pat gali turėti įtakos uždegimui. Paprastai miego praradimas padidina uždegimines reakcijas. Ryšį tarp miego ir uždegimo gali tarpininkauti GMB [202]. Be to, kad sutrikęs fiziologinis miegas yra susijęs su GMB pokyčiais, patologinės miego sąlygos taip pat yra susijusios su GMB pokyčiais. Protarpinė hipoksija, susijusi su obstrukcine miego apnėja (OSA), yra susijusi su GMB sudėties ir įvairovės pokyčiais [203, 204]. Be to, pacientams, sergantiems OSA, GMB sudėtis pasikeitė, palyginti su HC [205]. Panašiai, tiek nemiga, tiek narkoleptikais sergantiems pacientams GMB sudėtis pasikeitė, palyginti su HC [206, 207]. Sveikų donorų FMT pagerino dirgliosios žarnos sindromo pacientų miegą [208]. Galiausiai, kelios probiotikų / prebiotikų formulės pagerina miegą [209–213], o tai reiškia, kad daugėjantis naudingų bakterijų kiekis GMB gali turėti įtakos miego rezultatams.
Įrodymai rodo, kad greičiausiai yra ryšys tarp GMB, miego ir AD [214]. Nors GMB ir miego bei miego ir AD ryšiai buvo tiriami, ryšys tarp GMB, miego ir AD kartu nebuvo plačiai ištirtas. Šis ryšys greičiausiai yra sudėtingas ir dvikryptis. Sutrikęs miegas gali sukelti žarnyno disbiozę, kuri gali pakeisti AD patologiją. Taip pat gali būti, kad žarnyno disbiozė gali sukelti miego sutrikimus, o tai gali pakeisti AD patologiją. Tikėtina, kad šie du scenarijai turi sinergetinį poveikį, kuris prisideda prie AD patogenezės. Būtina, kad šis ryšys būtų ištirtas, siekiant geriau suprasti AD progresavimo mechanizmus ir terapinį miego ir GMB ryšio taikymą AD.
Pratimas
Tyrimai su žmonėmis parodė, kad mankšta apsaugo nuo amžiaus sukelto pažinimo pablogėjimo ir su AD susijusios demencijos rizikos [215–219]. Tikėtina, kad šį poveikį sąlygoja sustiprėjusi suaugusiųjų hipokampo neurogenezė, smegenų neurotrofinio faktoriaus signalizacija ir sinapsinė funkcija, taip pat sumažėjęs neurouždegimas [220–222]. Tikėtina, kad GMB gali tarpininkauti teigiamam pratimų poveikiui pažinimui. Pratimai keičia GMB sudėtį ir įvairovę žmonėms ir pelėms [223–226]. Masumoto ir kt. (2008) [223] buvo pirmasis, kuris pranešė, kad 5 savaičių treniruotės su pelėmis lėmė GMB sudėties pokyčius ir aklųjų žarnų butirato padidėjimą, kurį vėliau apibendrino kitos grupės. Allenas ir kt. (2017) [226] patvirtino šią išvadą su žmonėmis išilginiame tyrime, kai sėdinčios liesos ir nutukusios moterys dalyvavo 6 savaites prižiūrimose ištvermės pagrindu atliekamose aerobikos treniruotėse 3 kartus per savaitę, o po to 6 savaites grįžo prie sėslaus gyvenimo būdo. . Allenas ir kt. (2017) [226] parodė, kad pratimų sukelti GMB sudėties pokyčiai ir šie pokyčiai priklausė nuo nutukimo būklės. Pratimai padidino SCFA koncentraciją išmatose liesiems, bet ne nutukusiems dalyviams. Šie poveikiai buvo panaikinti po 6 savaičių pratybų nutraukimo, o tai rodo, kad mankšta yra būtina ilgalaikiams pratimų sukeltiems GMB pokyčiams. Kadangi mankšta apsaugo nuo AD, o pratimai keičia GMB sudėtį, gali būti, kad apsauginį pratimų poveikį AD progresavimui sąlygoja GMB. Be to, GMB gali reguliuoti neurogenezę ir neurouždegimą, kurie yra pagrindiniai pratimų sukeltos naudos pažinimui mechanizmai [35, 227]. Norint išsiaiškinti ryšį tarp mankštos, GMB ir AD, reikės atlikti būsimus tyrimus, kurių metu AD modelio pelėms, turinčioms GMB trikdžių, būtų treniruojami pratimai, o su AD susijusi patofiziologija būtų vertinama lyginant su mankštomis AD pelėmis be GMB sutrikimų. Jei nustatoma, kad GMB yra svarbus pratimų sukeltos naudos AD tarpininkas, terapinės strategijos, apibendrinančios pratimų sukeltą GMB būseną, gali būti naudingos sergant AD.
„Cistanche“ papildas šalia manęs – gerinanti atmintį
Išvada
GMB yra pagrindinis uždegimo reguliatorius organizme, todėl yra labai svarbus ligų, susijusių su periferiniu ir centriniu uždegimu, vystymuisi ir progresavimui [228]. Suvokus mechanizmus, kuriais GMB gali paveikti AD progresavimą, gali būti atskleistas svarbus terapinis taikinys, galintis kontroliuoti kelis patogeninius mechanizmus. Kadangi pradiniai tyrimai atskleidė didžiulį GMB pakitimų poveikį su AD susijusiai patologijai [5, 6, 14] ir kad AD sergančių pacientų GMB sudėtis gerokai pakitusi, palyginti su sveikais kontroliniais žmonėmis [10, 11], susidomėjimas šis AD polaukis. Remiantis iki šiol atliktais tyrimais, dabar turime pagrįstą hipotezę, kad GMB reguliuoja periferinį uždegimą ir centrinį uždegimą, greičiausiai per mikrobinius metabolitus (1 pav.), kurie turi įtakos AD patologijai smegenyse (1 pav.). Naudojant abx [5–8, 24] arba sąlygas, kuriose nėra mikrobų [12–14] pelių amiloidozės modeliuose, sumažėja amiloidozė ir mikroglijos aktyvacija. Abx taip pat padidina priešuždegiminių reguliuojančių T ląstelių kiekį kraujyje ir smegenyse [6]. Periferiniai imuniniai pokyčiai gali turėti įtakos centriniam imuniniam atsakui mikroglijose ir kitose smegenų ląstelėse, o tai gali turėti įtakos amiloidozei ir neurodegeneracijai (1 pav.). Be to, GMB bakterijų gaminami SCFA gali moduliuoti amiloidozę [13]. Nors kelių tyrimų indėlis sukėlė bendrą hipotezę, kaip GMB galėtų modifikuoti su AD susijusią patologiją, buvo nustatyta keletas specifinių tikslinių būdų. Genominių technologijų ir bioinformatinių priemonių atsiradimas greičiausiai padės pastangoms rasti smegenų ir ląstelių tipo specifinius kelius, kuriems įtakos turi GMB ir kurie paskatins AD patologijos moduliavimą. Be to, norint geriau suprasti, kaip pelių modelio eksperimentai yra susiję su žmogaus ligomis, reikalingi geresni žmonėms svarbių GMB manipuliavimo modeliai. Išmatų surinkimas iš AD / MCI pacientų ir sveikų kontrolinių asmenų būtų labai vertingas pelių modeliavimui. Pelių, neturinčių bakterijų, kolonizavimas su AD / MCI pacientų išmatų mikrobiomomis galėtų padėti mokslininkams geriau modeliuoti žmogaus GMB pokyčius sergant AD. Be to, papildoma informacija, pvz., smegenų skenavimo / kraujo biomarkerio duomenys, kartu su tuo taip pat būtų naudinga GMB / AD tyrimams. Rekomenduojame, kad atliekant visus AD klinikinius tyrimus būtų surinkti ir saugomi tyrimo dalyvių išmatų mėginiai, skirti naudoti GMB tyrimuose. Be to, bus įdomu suprasti, kaip GMB modifikatoriai, pvz., dieta, geografija, seksas, senėjimas, pratimai ir miegas, gali trukdyti pastangoms terapiškai taikyti GMB. Svarbus vertimo klausimas, į kurį reikia atsakyti, yra tai, ar GMB pagrįstas AD terapijas galima apibendrinti, ar jas reikia pritaikyti pacientui. Norint tinkamai atsakyti į šį klausimą, reikia atlikti ilgalaikius žmonių prevencijos ir gydymo tyrimus, naudojant GMB pagrįstus terapinius metodus. Apibendrinant galima teigti, kad nors tyrimai, išaiškinę ryšį tarp GMB ir AD, buvo atlikti per trumpą laiką, naujų priemonių ir metodų naudojimas paspartins tyrimą, kad galiausiai būtų galima visiškai suprasti ir terapiškai nukreipti šį ryšį.
Nuorodos
1. Long JM, Holtzman DM. Alzheimerio liga: patobiologijos ir gydymo strategijų atnaujinimas. Ląstelė. 2019;179(2):312–39.
2. Berer K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C ir kt. Komensalinė mikrobiota ir mielino autoantigenas bendradarbiauja, kad sukeltų autoimuninę demielinizaciją. Gamta. 2011;479(7374):538–41.
3. Sampson TR, Debelius JW, Thron T, Janssen S, Shastri GG, Ilhan ZE ir kt. Žarnyno mikrobiota reguliuoja motorinį trūkumą ir neurouždegimą Parkinsono ligos modelyje. Ląstelė. 2016;167(6):1469-80.e12.
4. Aho VTE, Houser MC, Pereira PAB, Chang J, Rudi K, Paulin L ir kt. Žarnyno mikrobiotos, trumpos grandinės riebalų rūgščių, uždegimo ir žarnyno barjero ryšiai sergant Parkinsono liga. Molis Neurodegeneras. 2021;16(1):6.
5. Minter MR, Zhang C, Leone V, Ringus DL, Zhang X, Oyler-Castrillo P ir kt. Antibiotikų sukeltas žarnyno mikrobų įvairovės sutrikimas daro įtaką neuro uždegimui ir amiloidozei Alzheimerio ligos pelių modelyje. Sci Rep. 2016;6:30028.
6. Minter MR, Hinterleitner R, Meisel M, Zhang C, Leone V, Zhang X ir kt. Antibiotikų sukeltas mikrobų įvairovės sutrikimas postnatalinio vystymosi metu keičia amiloido patologiją senyvo amžiaus APP (SWE) / PS1 (ΔE9) pelių Alzheimerio ligos modelyje. Sci Rep. 2017;7(1):10411.
7. Dodiya HB, Kuntz T, Shaik SM, Baufeld C, Leibowitz J, Zhang X ir kt. Seksui būdingas mikrobiomų perturbacijų poveikis smegenų A amiloidozei ir mikroglijos fenotipams. J Exp Med. 2019;216(7):1542–60.
8. Dodiya HB, Lutz HL, Weigle IQ, Patel P, Michalkiewicz J, Roman-Santiago CJ ir kt. Žarnyno mikrobiotos varomos smegenys Pelių amiloidozei reikalinga mikroglija. J Exp Med. 2021;219(1): e20200895.
9. Bairamian D, Sha S, Rolhion N, Sokol H, Dorothée G, Lemere CA ir kt. Mikrobiota neurouždegiminiame ir sinaptinėse disfunkcijose: dėmesys Alzheimerio ligai. Molis Neurodegeneras. 2022;17(1):19.
10. Cattaneo A, Cattane N, Galluzzi S, Provasi S, Lopizzo N, Festari C ir kt. Smegenų amiloidozės susiejimas su priešuždegiminiais žarnyno bakterijų taksonais ir periferiniais uždegimo žymenimis vyresnio amžiaus žmonėms, turintiems pažinimo sutrikimų. Neurobiol senėjimas. 2017;49:60–8.
11. Vogt NM, Kerby RL, Dill-McFarland KA, Harding SJ, Merluzzi AP, Johnson SC ir kt. Žarnyno mikrobiomų pokyčiai sergant Alzheimerio liga. Sci Rep. 2017;7(1):13537.
12. Mezö C, Dokalis N, Mossad O, Staszewski O, Neuber J, Yilmaz B ir kt. Skirtingas konstitucinės ir sukeltos mikrobiotos moduliacijos poveikis mikroglijoms Alzheimerio ligos pelės modelyje. Acta Neuropathol Commun. 2020;8(1):119.
13. Colombo AV, Sadler RK, Llovera G, Singh V, Roth S, Heindl S ir kt. Iš mikrobiotos gautos trumpos grandinės riebalų rūgštys moduliuoja mikrogliją ir skatina A apnašų nusėdimą. eGyvenimas. 2021;10:e59826:e59826.
14. Harach T, Marungruang N, Duthilleul N, Cheatham V, Mc Coy KD, Frisoni G ir kt. Abeta amiloido patologijos mažinimas APPPS1 transgeninėse pelėse, kai nėra žarnyno mikrobiotos. Sci Rep. 2017;7:41802.
15. Zhuang ZQ, Shen LL, Li WW, Fu X, Zeng F, Gui L ir kt. Alzheimerio liga sergančių pacientų žarnyno mikrobiota pakinta. J Alzheimerio liga. 2018;63(4):1337–46.
16. Liu P, Wu L, Peng G, Han Y, Tang R, Ge J ir kt. Pakitusios mikrobiomos išskiria Alzheimerio ligą nuo amnestinio lengvo pažinimo sutrikimo ir sveikatos kinų kohortoje. Smegenų elgesio imunitetas. 2019;80:633–43.
17. Vandeputte D, Falony G, Vieira-Silva S, Tito RY, Joossens M, Raes J. Išmatų konsistencija yra stipriai susijusi su žarnyno mikrobiotos turtingumu ir sudėtimi, enterotipais ir bakterijų augimo tempais. Žarnynas. 2016;65(1):57–62.
18. Brandscheid C, Schuck F, Reinhardt S, Schäfer KH, Pietrzik CU, Grimm M ir kt. Pakeista 5xFAD Alzheimerio pelės modelio žarnyno mikrobiomų sudėtis ir tripsinis aktyvumas. J Alzheimerio liga. 2017;56(2):775–88.
19. Chen C, Ahn EH, Kang SS, Liu X, Alam A, Ye K. Žarnyno disbiozė prisideda prie amiloidinės patologijos, susijusios su C/EBP/AEP signalizacijos aktyvavimu Alzheimerio ligos pelių modelyje. Sci Adv. 2020;6(31):eaba0466.
20. Shen L, Liu L, Ji HF. Alzheimerio ligos histologinės ir elgesio apraiškos transgeninėse pelėse koreliuoja su specifinėmis žarnyno mikrobiomų būsenomis. J Alzheimerio liga. 2017;56:385–90.
21. Chen Y, Fang L, Chen S, Zhou H, Fan Y, Lin L ir kt. Žarnyno mikrobiomų pokyčiai yra prieš smegenų amiloidozę ir mikroglijos patologiją Alzheimerio ligos pelės modelyje. Biomed Res Int. 2020; 2020: 8456596.
22. Zhang L, Wang Y, Xiayu X, Shi C, Chen W, Song N ir kt. Pakitusi žarnyno mikrobiota Alzheimerio ligos pelės modelyje. J Alzheimerio liga. 2017;60:1241–57.
23. Cuervo-Zanatta D, Garcia-Mena J, Perez-Cruz C. Žarnų mikrobiotos pakitimai ir pažinimo sutrikimai yra seksualiai atskirti Alzheimerio ligos transgeninių pelių modelyje. J Alzheimerio liga. 2021;82(s1): S195-s214.
24. Dodiya HB, Frith M, Sidebottom A, Cao Y, Koval J, Chang E ir kt. Sinerginis žarnyno mikrobų konsorciumų, bet ne atskirų antibiotikų, išeikvojimas sumažina amiloidozę APPPS1-21 Alzheimerio transgeninėse pelėse. Sci Rep. 2020;10(1):8183.
25. Guilherme MDS, Nguyen VTT, Reinhardt C, Endres K. Žarnų mikrobiomo manipuliavimo poveikis 5xFAD pelėms į Alzheimerio ligą panašiai patologijai. Mikroorganizmai. 2021;9(4):815.
26. Valeri F, Dos Santos Guilherme M, He F, Stoye NM, Schwartz A, Endres K. Aklosios žarnos medžiagos pernešimo donorų amžiaus įtaka Alzheimerio ligos patologijai 5xFAD pelėse. Mikroorganizmai. 2021;9(12):2548.
27. Kaur H, Nookala S, Singh S, Mukundan S, Nagamoto-Combs K, Combs CK. Nuo lyties priklausomas žarnyno mikrobiomo manipuliavimo poveikis Alzheimerio ligos pelių modeliui. Ląstelės. 2021;10(9):2370.
28. Sun LJ, Li JN, Nie YZ. Žarnyno hormonai mikrobiotos, žarnyno ir smegenų kryžminiame pokalbyje. Chin Med J (anglų kalba). 2020;133(7):826–33.
29. He S, Li H, Yu Z, Zhang F, Liang S, Liu H ir kt. Žarnyno mikrobiomas ir su lytiniais hormonais susijusios ligos. Priekinė mikrobiolė. 2021;12: 711137.
30. Klein SL, Flanagan KL. Lyties skirtumai imuniniame atsake. Nat Rev Immunol. 2016;16(10):626–38.
31. Thion MS, Low D, Silvin A, Chen J, Grisel P, Schulte-Schrepping J ir kt. Mikrobomas įtakoja prenatalinę ir suaugusiųjų mikrogliją lyčiai būdingu būdu. Ląstelė. 2018;172(3):500-16.e16.
32. Guneykaya D, Ivanov A, Hernandez DP, Haage V, Wojtas B, Meyer N ir kt. Mikroglijos transkripcijos ir transliacijos skirtumai nuo vyrų ir moterų smegenų. Cell Rep. 2018;24(10):2773-83.e6.
33. Turas JL, Mazmanijos SK. Žarnyno mikrobiota formuoja žarnyno imuninį atsaką sveikatos ir ligų metu. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):313–23.
34. Abdel-Haq R, Schlachetzki JCM, Glass CK, Mazmanian SK. Mikrobiomo ir mikroglijos jungtys per žarnyno ir smegenų ašį. J Exp Med. 2018;216(1):41–59.
35. Erny D, Hrabě de Angelis AL, Jaitin D, Wieghofer P, Staszewski O, David E ir kt. Šeimininko mikrobiota nuolat kontroliuoja mikroglijų brendimą ir funkciją CNS. Nat Neurosci. 2015;18(7):965–77.
36. Gensollen T, Iyer SS, Kasper DL, Blumberg RS. Kaip mikrobiotos kolonizacija ankstyvame gyvenime formuoja imuninę sistemą. Mokslas (Niujorkas, NY). 2016;352(6285):539–44.
37. Luczynski P, McVey Neufeld KA, Oriach CS, Clarke G, Dinan TG, Cryan JF. Augimas burbule: mikrobiotų gyvūnų naudojimas siekiant įvertinti žarnyno mikrobiotos įtaką smegenims ir elgesiui. Int J Neuropsychopharmacol. 2016;19(8):pyw020.
38. Sarubbo F, Cavallucci V, Pani G. Žarnyno mikrobiotos įtaka neurogenezei: įrodymai ir viltys. Ląstelės. 2022;11(3):382.
39. 147-asis metinis Amerikos neurologų asociacijos susirinkimas. Neurologijos metraščiai. 2022;92(S29):S1–S243.
40. Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L ir kt. I tipo interferonai ir triptofano mikrobiniai metabolitai per arilo angliavandenilio receptorius moduliuoja astrocitų aktyvumą ir centrinės nervų sistemos uždegimą. Nat Med. 2016;22(6):586–97.
41. Rothhammer V, Borucki DM, Tjon EC, Takenaka MC, Chao CC, ArduraFabregat A ir kt. Mikroglialinė astrocitų kontrolė reaguojant į mikrobų metabolitus. Gamta. 2018;557(7707):724–8.
42. Sanmarco LM, Wheeler MA, Gutiérrez-Vázquez C, Polonio CM, Linnerbauer M, Pinho-Ribeiro FA ir kt. Žarnyno licencijuotos IFN (+) NK ląstelės skatina LAMP1(+)TRAIL(+) priešuždegiminius astrocitus. Gamta. 2021;590(7846):473–9.
43. Spichak S, Donoso F, Moloney GM, Gunnigle E, Brown JM, Codagnone M ir kt. Mikrobų kilmės trumpos grandinės riebalų rūgštys veikia astrocitų genų ekspresiją lyčiai būdingu būdu. Smegenų elgesio imuninė sveikata. 2021;16:100318.
44. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L ir kt. Neurotoksinius reaktyvius astrocitus sukelia aktyvuotos mikroglijos. Gamta. 2017;541(7638):481–7.
45. Wang H, Kulas JA, Wang C, Holtzman DM, Ferris HA, Hansen SB. Beta amiloido gamybos neuronuose reguliavimas astrocitų kilmės cholesteroliu. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(33).
46. Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O ir kt. Astrocitų reaktyvumo moduliavimas pagerina funkcinius trūkumus Alzheimerio ligos pelių modeliuose. Acta Neuropathol Commun. 2018;6(1):104.
47. Mahan TE, Wang C, Bao X, Choudhury A, Ulrich JD, Holtzman DM. Selektyvus astrocitų apoE3 ir apoE4 sumažinimas stipriai sumažina A kaupimąsi ir su apnašomis susijusią patologiją pelių amiloidozės modelyje. Molis Neurodegeneras. 2022;17(1):13.
48. Frost GR, Li YM. Astrocitų vaidmuo amiloido gamyboje ir Alzheimerio liga. Atidarykite Biol. 2017;7(12):170228.
49. Wang C, Xiong M, Gratuze M, Bao X, Shi Y, Andhey PS ir kt. Selektyvus astrocitinio APOE4 pašalinimas stipriai apsaugo nuo tau sukeltos neurodegeneracijos ir sumažina mikroglijų sinapsinę fagocitozę. Neuronas. 2021;109(10):1657-74.e7.
50. Leyns CEG, Holtzman DM. Glio indėlis į tauopatijų neurodegeneraciją. Molis Neurodegeneras. 2017;12(1):50.
51. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. Kraujo ir smegenų barjero pažeidimas sergant Alzheimerio liga ir kitais neurodegeneraciniais sutrikimais. Nat Rev Neurol. 2018;14(3):133–50.
52. Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Tóth M ir kt. Žarnyno mikrobiota daro įtaką pelių kraujo ir smegenų barjero pralaidumui. Sci Transl Med. 2014;6(263):263ra158.
53. Hoyles L, Pontifex MG, Rodriguez-Ramiro I, Anis-Alavi MA, Jelane KS, Snelling T ir kt. Kraujo ir smegenų barjero vientisumo reguliavimas su mikrobiomu susijusiais metilaminais ir pažinimas trimetilamino N-oksidu. Mikrobiomas. 2021; 9 (1): 235.
54. Vignali DAA, Collison LW, Workman CJ. Kaip veikia reguliuojančios T ląstelės. Nat Rev Immunol. 2008;8(7):523–32.
55. Wang X, Sun G, Feng T, Zhang J, Huang X, Wang T ir kt. Natrio oligomanatas terapiškai pertvarko žarnyno mikrobiotą ir slopina žarnyno bakterijų aminorūgščių formos neurouždegimą, kad slopintų Alzheimerio ligos progresavimą. Cell Res. 2019;29(10):787–803. 56. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. Vagus nervas mikrobiotos-žarnyno-smegenų ašies sąsajoje. Priekiniai neuronai. 2018;12:49.
57. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG ir kt. Lactobacillus padermės nurijimas reguliuoja emocinį elgesį ir centrinių GABA receptorių ekspresiją pelėje per klajoklio nervą. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108(38):16050–5.
58. Bercik P, Park AJ, Sinclair D, Khoshdel A, Lu J, Huang X ir kt. Anksiolitinis Bifidobacterium longum NCC3001 poveikis apima žarnyno ir smegenų komunikacijos vagalinius kelius. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(12):1132–9.
59. Näslund E, Hellström PM. Apetito signalizacija: nuo žarnyno peptidų ir žarnyno nervų iki smegenų. Fizinis elgesys. 2007;92(1–2):256–62.
60. Lal S, Kirkup AJ, Brunsden AM, Thompson DG, Grundy D. Vagal aferentinis atsakas į skirtingo grandinės ilgio riebalų rūgštis žiurkėje. Am J Physiol Gastrointest Kepenų fiziol. 2001;281(4):G907–15.
61. Meneses G, Bautista M, Florentino A, Díaz G, Acero G, Besedovsky H ir kt. Elektrinis klajoklio nervo stimuliavimas sumažino lipopolisacharido sukeltą pelės neurouždegimą. J Infamm (Londonas). 2016;13:33.
62. Kaczmarczyk R, Tejera D, Simon BJ, Heneka MT. Mikroglijos moduliavimas naudojant išorinį klajoklio nervo stimuliavimą Alzheimerio ligos pelių modelyje. J Neurochem. 2017 m.
63. Wang H, Yu M, Ochani M, Amella CA, Tanovic M, Susarla S ir kt. Nikotino acetilcholino receptorių alfa7 subvienetas yra esminis uždegimo reguliatorius. Gamta. 2003;421(6921):384–8.
64. Vyskupas GM, Robinson SR. Amiloido hipotezė: leisti miego dogmoms meluoti? Neurobiol senėjimas. 2002;23(6):1101–5. 65. Robinson SR, vyskupas GM. Abeta kaip biofokuliantas: poveikis Alzheimerio ligos amiloido hipotezei. Neurobiol senėjimas. 2002;23(6):1051–72.
66. Kunicki S, Richardson J, Mehta PD, Kim KS, Zorychta E. Amžiaus, apolipoproteino E fenotipo ir lyties įtaka amiloido (A ) 40, A 42, apolipoproteino E ir transtiretino koncentracijai žmogaus smegenų stuburo srityje skystis. Clin Biochem. 1998;31(5):409–15.
67. Tamaoka A, Fukushima T, Sawamura N, Ishikawa KY, Oguni E, Komatsuzaki Y ir kt. Amiloido baltymas pacientų, sergančių sporadine Alzheimerio liga, plazmoje. J Neurol Sci. 1996;141(1):65–8.
68. Davis DG, Schmitt FA, Wekstein DR, Markesbery WR. Alzheimerio neuropatologiniai pokyčiai senyviems kognityviai normaliems asmenims. J Neuropathol Exp Neurol. 1999;58(4):376–88.
69. Piacentini R, Civitelli L, Ripoli C, Marcocci ME, De Chiara G, Garaci E ir kt. HSV-1 skatina Ca2+-tarpininkaujantį APP fosforilinimą ir A kaupimąsi žiurkės žievės neuronuose. Neurobiol senėjimas. 2011;32(12):2323. e13-26.
70. Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. Herpes simplex virusas I tipas sukelia intracelulinio amiloido kaupimąsi autofaginiuose skyriuose ir žmogaus neuroblastomos ląstelėse slopina ne amiloidogeninį kelią. Neurobiol senėjimas. 2012;33(2):430.e19-33.
71. Kristen H, Santana S, Sastre I, Recuero M, Bullido MJ, Aldudo J. Herpes simplex viruso 2 tipo infekcija sukelia į AD panašius neurodegeneracijos žymenis žmogaus neuroblastomos ląstelėse. Neurobiol senėjimas. 2015;36(10):2737–47.
72. Boelen E, Stassen FR, van der Ven AJ, Lemmens MA, Steinbusch HP, Bruggeman CA ir kt. Amiloido beta agregatų aptikimas BALB / c pelių smegenyse po Chlamydia pneumoniae infekcijos. Acta Neuropathol. 2007;114(3):255–61.
73. Miklossy J, Kis A, Radenovic A, Miller L, Forro L, Martins R ir kt. Borrelia spirochetų sukeltas beta amiloido nusėdimas ir Alzheimerio tipo pokyčiai. Neurobiol senėjimas. 2006;27(2):228–36.
74. Ishida N, Ishihara Y, Ishida K, Tada H, Funaki-Kato Y, Hagiwara M ir kt. Bakterinės infekcijos sukeltas periodontitas pablogina Alzheimerio ligos požymius transgeninėse pelėse. NPJ Aging Mech Dis. 2017 m.;3:15.
75. Wozniak MA, Mee AP, Itzhaki RF. Herpes simplex viruso 1 tipo DNR yra Alzheimerio ligos amiloidinėse plokštelėse. J Pathol. 2009;217(1):131–8.
76. Pastore A, Raimondi F, Rajendran L, Temussi PA. Kodėl Alzheimerio ligos A peptidas turi struktūrinį panašumą su antimikrobiniais peptidais? Commun Biol. 2020; 3(1):135.
77. Kumar DKV, Choi SH, Washicosky KJ, Eimer WA, Tucker S, Ghofrani J ir kt. Amiloido peptidas apsaugo nuo mikrobų infekcijų Alzheimerio ligos pelių ir kirminų modeliuose. Sci Transl Med. 2016;8(340):340ra72-ra72.
78. Nuorodų kompaktinis diskas. Ar yra smegenų mikrobiomas? Neurosci įžvalgos. 2021;16:26331055211018708.
79. Branton WG, Ellestad KK, Maingat F, Wheatley BM, Rud E, Warren RL ir kt. Smegenų mikrobų populiacijos ŽIV/AIDS: -proteobakterijos vyrauja nepriklausomai nuo šeimininko imuninės būklės. PLoS ONE. 2013;8(1): e54673.
80. Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AM, Carrasco L. Grybų ir bakterijų infekcija pagyvenusių žmonių ir pacientų, sergančių Alzheimerio liga, smegenų audiniuose. Priekinės senėjimo neurozės. 2018 m.;10:159.
81. Zhan X, Stamova B, Jin LW, DeCarli C, Phinney B, Sharp FR. Gramneigiamos bakterijų molekulės, susijusios su Alzheimerio ligos patologija. Neurologija. 2016;87(22):2324–32.
82. Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A ir kt. Porphyromonas gingivalis Alzheimerio ligos smegenyse: ligos priežastinio ryšio ir gydymo mažų molekulių inhibitoriais įrodymai. Sci Adv. 2019;5(1):eaau3333.
83. Sanders ME, Merenstein DJ, Reid G, Gibson GR, Rastall RA. Probiotikai ir prebiotikai žarnyno sveikatai ir ligoms: nuo biologijos iki klinikos. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019;16(10):605–16.
84. Naomi R, Embong H, Othman F, Ghazi HF, Maruthey N, Bahari H. Probiotikai Alzheimerio ligai gydyti: sisteminė apžvalga. Maistinių medžiagų. 2021;14(1):20.
85. Kaur H, Golovko S, Golovko MY, Singh S, Darland DC, Combs CK. Probiotikų papildymo poveikis trumpos grandinės riebalų rūgštims Alzhaimerio ligos AppNL-GF pelės modelyje. J Alzheimerio liga. 2020;76(3):1083–102.
86. Saito T, Matsuba Y, Mihira N, Takano J, Nilsson P, Itohara S ir kt. Vienos programos įjungiami Alzheimerio ligos pelės modeliai. Nat Neurosci. 2014;17(5):661–3.
87. Abdelhamid M, Zhou C, Ohno K, Kuhara T, Taslima F, Abdullah M ir kt. Probiotinė Bifidobacterium breve apsaugo nuo atminties pablogėjimo, nes sumažina amiloido gamybą ir mikroglijų aktyvaciją pelėms, kurioms būdinga APP. J Alzheimerio liga. 2022;85(4):1555–71.
88. Kobayashi Y, Sugahara H, Shimada K, Mitsuyama E, Kuhara T, Yasuoka A ir kt. Bifidobacterium breve padermių A1 terapinis potencialas užkertant kelią pažinimo sutrikimams sergant Alzheimerio liga. Sci Rep. 2017;7(1):13510.
89. Rezaei Asl Z, Sepehri G, Salami M. Gydymas probiotikais pagerina sutrikusią erdvinę pažinimo veiklą ir atkuria sinapsinį plastiškumą Alzheimerio ligos gyvūnų modelyje. Behav Brain Res. 2019; 376: 112183.
90. Bonfli L, Cecarini V, Berardi S, Scarpona S, Suchodolski JS, Nasuti C ir kt. Mikrobiotos moduliavimas neutralizuoja Alzheimerio ligos progresavimą, turintį įtakos neuronų proteolizei ir žarnyno hormonų kiekiui plazmoje. Sci Rep. 2017;7(1):2426.
91. Bonfli L, Cecarini V, Cuccioloni M, Angeletti M, Berardi S, Scarpona S ir kt. SLAB51 probiotinė formulė aktyvuoja SIRT1 kelią, skatindama antioksidacinį ir neuroprotekcinį poveikį AD pelės modelyje. Molis neurobiolis. 2018;55(10):7987–8000.
92. Oddo S, Caccamo A, Shepherd JD, Murphy MP, Golde TE, Kayed R ir kt. Trigubas transgeninis Alzheimerio ligos modelis su plokštelėmis ir raizginiais: tarpląstelinė Abeta ir sinapsinė disfunkcija. Neuronas. 2003;39(3):409–21.
93. Abraham D, Feher J, Scuderi GL, Szabo D, Dobolyi A, Cservenak M ir kt. Pratimai ir probiotikai susilpnina Alzheimerio ligos vystymąsi transgeninėse pelėse: mikrobiomo vaidmuo. Exp Gerontol. 2019;115:122–31.
94. Cao J, Amakye WK, Qi C, Liu X, Ma J, Ren J. Bifidobacterium Lactis Probio-M8 reguliuoja žarnyno mikrobiotą, kad palengvintų Alzheimerio ligą APP/PS1 pelių modelyje. Eur J Nutr. 2021;60(7):3757–69.
95. Liu Q, Xi Y, Wang Q, Liu J, Li P, Meng X ir kt. Manano oligosacharidas susilpnina pažinimo ir elgesio sutrikimus 5xFAD Alzheimerio ligos pelės modelyje, reguliuodamas žarnyno mikrobiotos ir smegenų ašį. Smegenų elgesio imunitetas. 2021;95:330–43.
96. Akbari E, Asemi Z, Daneshvar Kakhaki R, Bahmani F, Kouchaki E, Tamtaji OR ir kt. Probiotikų papildymo poveikis pažinimo funkcijai ir metabolinei būklei sergant Alzheimerio liga: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas ir kontroliuojamas tyrimas. Priekinės senėjimo neurozės. 2016;8:256.
97. Agahi A, Hamidi GA, Daneshvar R, Hamdieh M, Soheili M, Alinaghipour A ir kt. Ar Alzheimerio ligos sunkumas prisideda prie jos reagavimo keisti žarnyno mikrobiotą? dvigubai aklas klinikinis tyrimas. Priekinė neurolė. 2018; 9:662.
98. Xiao J, Katsumata N, Bernier F, Ohno K, Yamauchi Y, Odamaki T ir kt. Probiotinė bifidobakterija gerina vyresnio amžiaus žmonių, kuriems įtariamas lengvas pažinimo sutrikimas, pažinimo funkcijas: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas. J Alzheimerio liga. 2020;77(1):139–47.
99. Tamtaji OR, Heidari-Soureshjani R, Mirhosseini N, Kouchaki E, Bahmani F, Aghadavod E ir kt. Probiotikų ir seleno papildymas bei poveikis klinikinei, metabolinei ir genetinei Alzheimerio ligos būklei: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, kontroliuojamas tyrimas. Clin Nutr. 2019;38(6):2569–75.
100. Den H, Dong X, Chen M, Zou Z. Probiotikų veiksmingumas pažinimui ir uždegimo bei oksidacinio streso biomarkeriai suaugusiems, sergantiems Alzheimerio liga arba lengvu pažinimo sutrikimu – atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų metaanalizė. Senėjimas (Albanis, NY). 2020;12(4):4010–39.
