Kinurenino kelias – naujas ryšys tarp įgimto ir adaptyvaus imuniteto autoimuninėse endokrinopatijose 1 dalis

Santrauka:

Kinurenino kelias (KP) yra labai reguliuojamas imuninėje sistemoje, kur jis skatina imunosupresiją reaguojant į infekciją ar uždegimą. Indoleaminas 2,3-dioksigenazė 1 (IDO1), pagrindinis KP fermentas, turi platų spektrą aktyvumo imuninių ląstelių reguliavimo srityje, kontroliuodamas pusiausvyrą tarp stimuliacijos ir imuninės sistemos slopinimo vietinio uždegimo vietose. platus autoimuninių ir uždegiminių ligų spektras. Iki šiol buvo nustatytos įvairios autoimuninės ligos, tarp jų ir endokrinopatijos, tačiau nepaisant didelės pažangos diagnozuojant ir gydant, jos vis dar yra susijusios su reikšmingomis komplikacijomis, sergamumu ir mirtingumu. Tikslūs ląsteliniai ir molekuliniai mechanizmai, lemiantys autoimuninės ligos atsiradimą ir vystymąsi, iki šiol yra menkai išaiškinti. Pažeisdamos toleranciją, įgimto imuniteto ląstelės sukuria lemiamą mikroaplinką, reguliuojančią imuninių ląstelių diferenciaciją, todėl suaktyvėja adaptyvusis imunitetas. Šioje apžvalgoje pateiktas išsamus žinomo IDO1 ir KP aktyvavimo vaidmens reguliuojant įgimtas ir adaptacines imuninės sistemos rankas pristatymas. Didelis dėmesys buvo skiriamas IDO1 imunoreguliaciniam vaidmeniui sergant labiausiai paplitusiomis, organams būdingomis autoimuninėmis endokrinopatijomis – 1 tipo cukriniu diabetu (T1DM) ir autoimuniniu tiroiditu.

Kinurenino kelias yra svarbus biocheminis kelias, glaudžiai susijęs su šunų imunitetu. Naujausi tyrimai parodė, kad kinurenino kelias gali sustiprinti šunų imunitetą ir pagerinti šunų atsparumą ligoms įvairiais mechanizmais.

Pirma, kinurenino kelias gali skatinti T ląstelių dauginimąsi ir aktyvavimą šunims, taip sustiprindamas ląstelinį imuninį atsaką šunims. Šis atsakas pasiekiamas T ląstelėms tiesiogiai atakuojant ir naikinant patogeninius mikroorganizmus, todėl jos vaidmuo yra labai svarbus. Be to, kinurenino kelias taip pat gali skatinti natūralią šunų imuninę funkciją, ty atsispirti patogeniniams mikroorganizmams pasitelkiant mechanizmus, kuriems nereikia T ląstelių dalyvavimo. Šis natūralus imuninis mechanizmas gali greitai reaguoti, kai šuo yra veikiamas patogeninių mikroorganizmų, taip užkertant kelią ligos atsiradimui.

Be to, kinurenino kelias taip pat gali skatinti žaizdų gijimą ir audinių atstatymą šunims, taip atkurdamas normalią pažeistų audinių funkciją. Šis poveikis taip pat glaudžiai susijęs su šunų imunitetu, nes tik tada, kai jų organizmas yra geros būklės, jie gali efektyviai kovoti su patogeniniais mikroorganizmais.

Apibendrinant galima pasakyti, kad kinurenino kelias gali sustiprinti šunų imunitetą įvairiais mechanizmais ir taip pagerinti šunų atsparumą ligoms. Todėl turėtume aktyviai skatinti normalią kinurenino kelio veikimą, kad išlaikytume normalią šuns imuninės sistemos būklę. Kartu turėtume atkreipti dėmesį ir į šunų sveikatą, mitybą, saugumą, kad geriau gerintume jų imunitetą ir išvengtume įvairių ligų atsiradimo. Tai rodo, kad turime stiprinti imunitetą. Cistanche gali žymiai pagerinti mūsų imunitetą. Kadangi mėsoje esantys polisacharidai gali reguliuoti žmogaus imuninės sistemos imuninį atsaką, pagerinti imuninių ląstelių atsparumą stresui ir sustiprinti imuninių ląstelių baktericidinį poveikį.

Spustelėkite cistanche deserticola papildą

Raktiniai žodžiai:

indoleaminas 2, 3-dioksigenazė 1 (IDO1); kinurenino kelias (KP); įgimtas imunitetas; adaptyvus imunitetas; autoimuninė liga; autoimuninės endokrinopatijos; 1 tipo cukrinis diabetas (T1DM); autoimuninis tiroiditas.

1. Įvadas

Epidemiologiniai tyrimai rodo, kad autoimuninėmis ligomis serga 3–5 procentai visų gyventojų, kurių kasmet daugėja. Autoimuninių ligų patofiziologija dažniausiai atsiranda dėl savęs tolerancijos praradimo, dėl kurio susidaro autoantikūnai ir savaime reaguojantys limfocitai, sukeliantys audinių sunaikinimą. Iki šiol buvo aprašyta apie 80 skirtingų autoimuninių ligų – kelioms iš jų būdingi organų specifiniai imuninės funkcijos sutrikimai (pvz., Hashimoto liga (HD), 1 tipo cukrinis diabetas (T1DM)), o kitos – sisteminės imuninės funkcijos sutrikimas, apimantis daugybinius. organų, tokių kaip sisteminė raudonoji vilkligė, išsėtinė sklerozė ir kt [1,2].

Beveik pusė diagnozuotų autoimuninių ligų yra autoimuninės endokrinopatijos, iš kurių dažniausios yra skydliaukės ligos, T1DM, celiakija ir vitiligo. Autoimuninio proceso pasekmė paprastai yra endokrininių liaukų nepakankamumas; tačiau vienintelė žinoma išimtis yra Greivso liga (GD), kai skydliaukė nėra sunaikinta, tačiau tampa pernelyg aktyvi dėl specifinių antikūnų. Autoimuninės endokrinopatijos gali egzistuoti tiems patiems asmenims. Be to, dažnai stebimas jo šeimyninis reiškinys. Patofiziologija atsiranda dėl sudėtingos genetinės polinkio ir aplinkos / endogeninių veiksnių sąveikos. Diagnostikos procese ir gydymo strategijoje lemiamą vaidmenį atlieka organų specifinių autoantikūnų matavimas ir tinkamas hormonų įvertinimas [3].

HD yra autoimuninis tiroiditas, kuriam būdinga skydliaukės folikulų ląstelių atrofija, limfocitų infiltracija uždegiminiame organe ir progresuojanti fibrozė [4]. Pradinė HD stadija gali būti besimptomė, o kai kuriems pacientams yra tik antikūnų prieš tiroglobuliną (anti-Tg). Antikūnų prieš skydliaukės peroksidazę (anti-TPO) atsiradimas laikomas nuspėjamuoju veiksniu, rodančiu subklinikinės hipotirozės perėjimą į atvirą hipotirozę, stebimą maždaug 20–30 procentų pacientų, sergančių autoimuniniu tiroiditu [5].

GD yra dažniausia hipertiroidizmo priežastis tose srityse, kuriose yra pakankamai jodo. Autoantikūnų prieš TSH receptorius (TRAb) gamyba yra ligos progresavimo įrodymas; tačiau veiksniai, lemiantys ligos atsiradimą, kol kas nežinomi [6]. GD veikia daugumos žmogaus organizmo sistemų funkcionavimą ir dažniausiai sukelia hipertiroidizmo, kraujagyslių gūžės, Graveso orbitopatijos (25 proc. atvejų), skydliaukės dermatopatijos (apie 4 proc. atvejų) klinikinių simptomų atsiradimą; todėl su GD susiję požymiai ir simptomai gali labai skirtis ir turėti reikšmingos įtakos bendrai savijautai [7,8].

T1DM būdingas nenormalus imuninis atsakas į specifinius ląstelių autoantigenus, dėl kurių atsiranda insulino trūkumas ir hiperglikemija, kuri išsivysto dėl genetinio jautrumo ir aplinkos veiksnių sąveikos. Nors T1DM etiologija nėra visiškai suprantama, manoma, kad ligos patogenezė yra susijusi su autoimunologiniu ląstelių sunaikinimu [9]. Didžiausias T1DM diagnozės dažnis pastebimas vaikystėje ir paauglystėje [10], tačiau simptomai gali išsivystyti visą gyvenimą.

Maždaug 90 procentų naujai diagnozuotų T1DM atvejų aptinkami antikūnai prieš specifinius ląstelių baltymus, tokius kaip insulinas, insulinomos antigenas 2, glutamato dekarboksilazė, tetraspaninas-7 arba cinko transporteris 8 [11]. Tačiau dauguma žmonių, turinčių vieną autoantikūną, neprogresuoja į T1DM. Dviejų ar daugiau autoantikūnų buvimas serume vaikams yra susijęs su 84 procentų klinikinio T1DM rizika iki 18 metų [12]. Remiantis šiais stebėjimais, T1DM patogenezė buvo suskirstyta į tris etapus: 1 stadija (priešsimptominė) apibrėžiama kaip dviejų ar daugiau autoantikūnų su normoglikemija buvimas, 2 stadija (priešsimptominis) kaip ląstelių autoimunitetas su nenormalia glikemija ir 3 stadija kaip simptominės ligos pradžia [13]. Nurodytos T1DM patogeninės stadijos leidžia numatyti ligos progresavimą rizikos grupės asmenims ir sudaro pagrindą tyrimams ir prevencinės terapijos plėtrai.
Tam tikros autoimuninės ligos, atsirandančios lygiagrečiai, gali virsti specifiniais sindromais, vadinamais autoimuniniu poliendokrininiu sindromu (APS), kuris gali būti apibrėžtas kaip dviejų ar daugiau liaukų funkcinis sutrikimas. 1 tipo APS būdinga Addisono liga, kartu su mukokutanine kandidoze ir autoimuniniu hipoparatiroidizmu; tačiau jis taip pat gali pasireikšti su T1DM, GD, hipogonadizmu, vitiligo ar žalinga anemija. 2 tipo APS gali pasireikšti Adisono liga, autoimuniniu tiroiditu, T1DM, hipogonadizmu, vitiligu, myasthenia gravis ir alopecija. 3A tipo APS yra susijęs su T1DM ir autoimuniniu tiroiditu, tačiau taip pat su augimo hormono trūkumu ir kitais sutrikimais, o 3C tipo APS T1DM yra susijęs su psoriaze ir celiakija [14–16].

Autoimuninė Adisono liga (AAD) yra žinoma kaip dominuojanti APS1 ir APS2 dalis. Be to, AAD yra pagrindinė pirminio antinksčių nepakankamumo priežastis, dėl kurios diagnozuojamas mažas bazinis kortizolio kiekis serume, didelė adrenokortikotropinio hormono (AKTH) koncentracija plazmoje ir sutrikusi kortizolio sekrecija po AKTH stimuliacijos testo. Kita esminė diagnozės sąlyga – autoantikūnų prieš 21- hidroksilazę (21-OHAbs) buvimas; tačiau antinksčių žievės autoantikūnai taip pat gali būti aptikti 40–80 procentų pacientų, sergančių ADD. Dėl destruktyvaus autoimuninio proceso, sukeliančio visišką kortizolio sekrecijos trūkumą, AAD sergantiems pacientams reikalinga visą gyvenimą trunkanti pakaitinė hidrokortizono terapija [17].

Visoms autoimuninėms ligoms būdinga bendra patogenezė, kuri apima imuninės sistemos sukeltą ataką, dėl kurios sunaikinami kūno organai. Paminėtina, kad šiame procese dalyvauja įgimta ir adaptyvi imuninė sistema, tai galima patvirtinti imunologiniais, genetiniais ir histopatologiniais tyrimais [18–24]. Triptofano metabolizmo kinurenino kelias (KP) yra endogeninė sistema, turinti imunosupresinių savybių, dalyvaujanti kontroliuojant uždegimą ir sukelianti ilgalaikę imuninę toleranciją įvairiuose kūno organuose [25–27]. Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriame indoleamino 2, 3-dioksigenazės-1 (IDO1) ir triptofano katabolitų – kinureninų – indėliui reguliuoti įgimtos ir prisitaikančios imuninės sistemos komponentų sąveiką. Ypatingas dėmesys buvo skiriamas IDO1 ir KP metabolitų vaidmeniui autoimuninių endokrinopatijų atsiradimui ir progresavimui.

2. Kinurenino kelias

Per pastaruosius du dešimtmečius atsirado teorija, kad TRP metabolizmas per KP dalyvauja kontroliuojant imuninį atsaką, kad būtų galima kontroliuoti autoimuninį poveikį [28–30]. TRP yra nepakeičiama aminorūgštis, labai svarbi baltymų sintezei ir kelių bioaktyvių junginių, atliekančių svarbias fiziologines funkcijas, gamybai, įskaitant serotoniną, triptaminą, indolus, kinureninus ir nikotinamido adenino dinukleotidą (NAD plus ) [31]. Žmonėms trūksta biocheminių būdų, kaip sintetinti TRP, kuris turi būti gaunamas iš dietos. Po to, kai TRP absorbuojamas per enterocitus žarnyne, jis per kepenų vartų sistemą pernešamas į kepenis, kur panaudojamas baltymų sintezei (mažiau nei 1 proc. suvartoto TRP), o apie 95 proc. su maistu gaunamo TRP metabolizuojama per KP kepenyse. Likęs TRP išskiriamas į kraują ir yra prieinamas periferinių audinių ląstelėms, tokioms kaip kraujagyslių endotelio ląstelės, fibroblastai ir įgimto imuniteto ląstelės [32]. Be to, TRP taip pat gali būti pernešamas per kraujo ir smegenų barjerą, kad būtų galima reguliuoti smegenų serotonino sintezę [33].

Kinurenino kelias yra pagrindinis TRP metabolizmo būdas [34]. Pagrindiniai KP fermentai ir substratai schematiškai parodyti 1 paveiksle. Pirmiausia TRP turi būti paverstas N-formilkinureninu, kurį tarpininkauja indoleaminas 2, 3-dioksigenazė (IDO) ir triptofanas 2, 3-dioksigenazė (TDO), o po to į kinureniną (KYN), naudojant Nformilkinurenino formamidazę (FAM) [35]. Pirmąjį TRP skilimo žingsnį normaliomis sąlygomis tarpininkauja TDO, kuris yra pagrindinis TRP ekstrahepatinio prieinamumo veiksnys ir yra indukuojamas paties TRP, estrogenų ir gliukokortikoidų. Tačiau esant didelei kortizolio koncentracijai ir esant uždegiminei būsenai, TDO ekspresija kepenyse yra slopinama, o IDO1 ekspresija indukuojama imuninės sistemos ląstelėse, kaip neigiamo grįžtamojo ryšio kilpos dalis, kuria siekiama kontroliuoti uždegiminius atsakus [36].

Ekstrahepatinį KP kontroliuoja du skirtingi IDO fermentai: IDO1 ir IDO2, kurių veikla gali skirtis viena nuo kitos. IDO1 aktyvumas bazinėmis sąlygomis nesvarbus, tačiau jį stipriai sukelia keli uždegiminiai dirgikliai, tokie kaip interferonas (IFN-), lipopolisacharidas (LPS), naviko nekrozės faktorius (TNF-), priešuždegiminiai interleukinai (IL), infekcija ir transformuojantis. augimo faktorius (TGF ) [37,38]. IDO1 daugiausiai veikia imuninės sistemos ląstelėse, gleivinių audiniuose ir kai kuriuose navikuose; tačiau jį gali slopinti padidėjęs TRP lygis. Priešuždegiminiai citokinai IL-4 ir IL-13 mažina IDO1 mRNR ekspresijos reguliavimą ir TRP katabolizmą [39], nors duomenys apie IL{{15} vaidmenį yra prieštaringi. }} taip pat buvo pranešta [40]. IDO2 fermentinis aktyvumas yra maždaug 500–1000- kartų mažesnis nei žinduolių IDO1, o IDO2 daugiausia išreiškiamas kepenyse, prielipyje ir inkstuose [41]. Dabartiniai tyrimai parodė, kad IDO1 atlieka įvairiapusį ir lemiamą vaidmenį imunoreguliacijoje infekcijos, nėštumo, autoimuninių ligų ir įvairios kilmės neoplazijų metu [26, 28, 42, 43].

TDO laikomas „didesniu kataliziniu aktyvumu“ lyginant su IDO1 [32]; tačiau IDO1 turi platesnį substrato specifiškumą nei TDO. Pagrindiniai TDO šaltiniai žmogaus organizme yra kepenys ir centrinė nervų sistema [44], tačiau jo nustatyta ir gleivinėse, prielipyje ir smegenyse [45].

KYN ir jo metabolitai yra biologiškai aktyvūs. Vadinasi, jų gamyba turi būti griežtai kontroliuojama. KYN yra centrinis KP tarpinis produktas, kuriame metabolizmo kelias yra padalintas į dvi skirtingas šakas. KYN kinurenino 3-monooksigenazė (KMO) gali paversti 3-hidroksikinureninu (3-HKYN), kuris yra žinomas kaip vienas iš toksiškų metabolitų. Žmogaus KMO yra baltymas, kurio kataliziniam veikimui reikalingas nikotinamido adenino dinukleotido fosfatas (NADPH) [46]. Dėl to kinureninazė gali paversti 3-HKYN į 3-hidroksiantranilo rūgštį (3-HAA). Nepaisant to, kinureninazė taip pat gali tiesiogiai paversti kinureniną antranilo rūgštimi (AA) [47]. Apskritai, paskutinis KP veiksmas yra 3-HAA pavertimas chinolino rūgštimi (QUIN) naudojant 3- hidroksiantranilato 3,4-dioksigenazę (3-HAAO). nestabilus šios reakcijos produktas – 2-amino-3-karboksimukonatas-6- semialdehidas (ACMS), kuris toliau neenzimiškai ciklizuojasi į QUIN. Pikolino rūgštis (PA) taip pat susidaro neenziminės aminomukoninės rūgšties pusialdehido (AMS) ciklizacijos būdu. Tačiau PA susidarymas priklauso nuo fermento 2- aminomukoninės rūgšties semialdehiddehidrogenazės (ACMSD) substrato prisotinimo laipsnio [35]. Galiausiai chinolino rūgšties fosforiboziltransferazės (QPRT) būdu QUIN perdirbamas į galutinį produktą NAD plius [48].

Nepaisant to, žinoma ir kita KP atšaka – įprastomis sąlygomis ji yra nedidelė, o didėja esant TRP arba KYN gausai, ir KYN virsta kinureno rūgštimi (KYNA), kuri taip pat yra pripažinta endogeniniu N-metilD antagonistu. -aspartato (NMDA) receptoriai. Aukščiau minėtą veiksmą katalizuoja kinurenino aminotransferazė 1 (KAT-1) [48,49].

3. IDO1 ir KP metabolitų vaidmuo imuninės sistemos reguliavime

3.1. Įgimtas ir prisitaikantis imunitetas

Imuninė sistema nuolat palaiko sudėtingą pusiausvyrą tarp invazinių patogenų ir tolerancijos nekenksmingiems antigenams ir savo antigenams. Visą imuninę sistemą sudaro įgimtas ir prisitaikantis imunitetas, kurių kiekvienas yra atsakingas už skirtingą pajėgumą ir sudaro įvairius ląstelinius ir neląstelinius komponentus [50]. Įgimtas imunitetas yra pirmoji gynybos linija ir suteikia pradinę ūminę uždegiminę reakciją į audinių pažeidimą, svetimus antigenus ar patogenus [51]. Įgimtas imunitetas tam tikru mastu yra nespecifinis ir skirstomas į ląstelines ir neląstelines sistemas. Įgimtos sistemos ląstelių komponentai yra monocitai / makrofagai, dendritinės ląstelės (DC), natūralios žudikų (NK) ląstelės, eozinofilai ir neutrofilai. Neląstelinė sistema yra labai įvairi – ji per įvairius citokinus įtraukia imunines ląsteles į pažeidimo/infekcijos vietą, skatina fagocitozę ir aktyvina komplemento kaskadą bei adaptyviąją imuninę sistemą [51,52].

Adaptyviosios imuninės sistemos aktyvinimas sukelia antigenui specifinį šeimininko atsaką, kurį tarpininkauja T ir B ląstelės. B ląstelės išskiria antigenui specifinius antikūnus, kad neutralizuotų patogenus, tarpininkautų alerginėms reakcijoms ir autoimuninei sistemai bei generuotų imuninės atminties ląsteles. T ląstelės dalyvauja citokinų gamyboje, tiesioginiame citotoksiniame poveikyje prieš užkrėstą audinį ir kitų imuninių ląstelių aktyvavime [50]. Ląstelių kryžminis pokalbis yra adaptyvaus imuniteto požymis. Naivių B ląstelių proliferacija ir diferenciacija, reaguojant į daugumą antigenų, turi būti stimuliuojama per T ląsteles, kurios yra specifinės tiems patiems antigenams. Panašiai, kad T ląstelės daugintųsi reaguodamos į antigenus, reikia papildomų signalų, kuriuos teikia B ląstelės [50]. Taigi, įgimtas ir adaptyvus imunitetas veikia kartu, kad sukurtų ir palaikytų audinių homeostazę. Bet koks reguliavimo sutrikimas gali sutrikdyti reguliarų imuninį atsaką ir sukelti lėtinio uždegimo išlikimą ar net sukelti autoimuninį atsaką jautresniems asmenims.

3.2. Kinureninai imunoreguliacijoje – „TRP išeikvojimo teorija“ ir „TRP panaudojimo teorija“

Pastaruoju metu KP vaidmuo reguliuojant tiek įgimtą, tiek adaptacinį imuninį atsaką nekelia jokių abejonių, nors iki šiol nėra iki galo išaiškintas. Anksčiau išliko dvi priešingos teorijos, nurodančios TRP metabolizmo per KP svarbą imunoreguliacijoje. Pirmojoje „išeikvojimo teorijoje“ buvo daroma prielaida, kad TRP išeikvojimas yra pagrindinė su imunine sistema susijusios IDO1 indukcijos funkcija, kuri buvo pripažinta įgimto imuninio atsako šeimininko gynybos mechanizmu. Pfefferkorn parodė, kad Toxoplasma gondii augimą gali slopinti IFN- -tarpininkaujama IDO1 indukcija, kuri buvo susijusi su TRP koncentracijos mažėjimu [53]. Kituose in vitro tyrimuose TRP koncentracijų papildymas auginimo terpėje atkūrė vėžinių ląstelių, bakterijų ir parazitų augimą, patvirtindamas TRP išeikvojimo teoriją [54].

Ši teorija pasikeitė, kai Munn ir kt. [55] išsiaiškino, kad IDO1 aktyvumas reikalingas norint išvengti T ląstelių sukelto alogeninio vaisiaus atmetimo nėščioms pelėms. Jie taip pat nustatė, kad T ląstelių proliferacija gali būti slopinama in vitro, stimuliuojant kartu kultivuotus monocitus IFN-, kuris sukėlė IDO1- sąlygotą TRP išeikvojimą iš auginimo terpės. Vėlesnis Lee ir kt. tyrimas. [56] parodė, kad T ląstelės, aktyvuotos nesant TRP, pateko į ląstelių ciklą; tačiau ląstelių ciklo progresavimas sustabdomas G1 fazėje ir T ląstelės tapo jautrios mirčiai dėl apoptozės, iš dalies dėl Fas tarpininkaujamo signalizacijos. Be to, sumažėjęs TRP prieinamumas buvo koreliuojamas su bendrojo kontrolinio neslepia 2 kinazių (GCN2K) kelio aktyvavimu, žinduolių rapamicino (mTOR) taikinio slopinimu ir baltymų kinazės C signalizavimu, dėl kurio atsiranda T ląstelių autofagija ir energija. 57]. Remiantis dabartine koncepcija, TRP išeikvojimas riboja specifinių šeimininkų ląstelių, kurios tapo jautresnės apoptoziniams dirgikliams, dauginimąsi [56].

TRP išeikvojimo hipotezė paaiškino tik IDO1 aktyvaciją, o imuninio atsako metu tiek KYN, tiek kiti pasroviui esantys KYN metabolitai: 3-HKYN, 3-HAA, PA KYNA ir QUIN susidaro daugelyje audinių [43] ]. Įrodyta, kad šie metabolitai stipriai slopina T ląstelių proliferaciją, indukuodami T ląstelių apoptozę.

Tyrimas, naudojant širdies persodinimo modelį su žiurkėmis, patvirtino šiuos rezultatus in vivo [58] ir sudarė vadinamosios „TRP panaudojimo teorijos“ [59] pagrindą. Nurodytoje teorijoje buvo daroma prielaida, kad IDO1 imunomoduliacinės savybės atsiranda dėl KYN metabolitų kaupimosi kartu su TRP išeikvojimu [32].

3.3. IDO1 imunoreguliacinė veikla

IDO1 yra plačiai ekspresuojamas įvairiose imuninei sistemai priklausančiose ląstelėse, tokiose kaip makrofagai, monocitai, DC, eozinofilai, neutrofilai, kai kuriuose T ląstelių pogrupiuose ir reguliuojančiose B ląstelėse [60–65]. IDO1 ekspresijos ir aktyvumo indukcija profesionaliose antigenus pateikiančiose ląstelėse (APC), tokiose kaip DC ir monocitų kilmės makrofagai, taip pat kituose įgimtos imuninės sistemos komponentuose – NK ląstelės, eozinofilai ir neutrofilai turi daugiakryptį poveikį. šių ląstelių funkcija imuninėje sistemoje (2 pav.).

3.3.1. IDO1 ir DC

Dendritinės ląstelės yra profesionalūs APC ir pagrindiniai imuninės sistemos reguliatoriai. DC atlieka daug funkcijų imuninėje sistemoje, įskaitant antigenų įsisavinimą, apdorojimą ir pateikimą naivioms T ląstelėms, efektorinių T ląstelių ir NK ląstelių aktyvavimą ir citokinų bei kitų imuninę sistemą moduliuojančių molekulių sekreciją, formuojančią T ir B ląstelių atsaką. . Aprašyti du pagrindiniai žmogaus periferinio kraujo DC pogrupiai: įprastiniai DC (cDC) ir plazmacitoidiniai DC (pDC) [66]. pDC yra unikali ląstelių populiacija, sujungianti įgimtą ir adaptyvų imuninį atsaką, apsaugantį nuo patogenų, autoimuniteto ir vėžio [67]. pDC išskiria didelius kiekius I ir III tipo interferonų ir gali išskirti IL-6, IL-12, IL-23, TNF- ir interferono indukuojamą baltymą 10 (IP-10). ). Jie taip pat išreiškia pagrindinį II klasės histokompatibilumo kompleksą (MHC-II), MHC-I ir kostimuliuojančias molekules (CD40, CD80, CD86) antigenui pateikti [67, 68]. Pirmiau minėtų molekulių gamyba leidžia pDC formuoti imuninio atsako tipą.

Pavyzdžiui, IL-12 gali sukelti Th1 atsaką ir CD8 plius T-ląstelių ir NK ląstelių aktyvaciją, kurios yra svarbios kovojant su virusine ir tarpląstelinių patogenų infekcija, o IL-6 ir IL{{6} } gali nukreipti imuninį aktyvumą į Th17 atsaką, kuris vaidina svarbų vaidmenį pritraukiant neutrofilus ir makrofagus, imuninį atsaką prieš grybelines infekcijas ir autoimunines ligas [69]. pDC taip pat gali atlikti tiesiogines efektoriaus funkcijas. Jie gali ekspresuoti su TNF susijusį apoptozę sukeliantį ligandą (TRAIL), kuris sukelia TRAIL jautrių ląstelių mirtį [70]. Be to, pDC gali sunaikinti tikslines ląsteles, išskirdami serino proteazės granzimą B [71]. Neseniai buvo pasiūlytas pDC vaidmuo autoimuninėse ligose. pDC gali tiesiogiai veikti autoreaktyvių B ląstelių diferenciaciją / palaikymą ir netiesiogiai skatinti autoreaktyvumą per T ląsteles ar kitus ląstelių tipus [72]. Kita vertus, sutrikęs pDC aktyvumas buvo susijęs su imunodeficito būsenomis arba neveiksmingu imuniniu atsaku [73].

Nors DC vaidina esminį vaidmenį inicijuojant uždegiminius atsakus, jie taip pat gali sukelti imunotoleranciją, inter alia, padidindami tarpląstelinio fermento IDO1 reguliavimą. Šios ląstelės ekspresuoja ir konstitucines, ir IFN- -indukuojamas fermento formas [74,75]. Visų pirma buvo įrodyta, kad pDC gali gaminti didelį kiekį IDO1 [60]. Nepaisant to, pDC buvo apibūdinta kaip gana silpna, palyginti su cDC, jų antigeno pateikimo funkcija [76]. Vien tik IFN gali paskatinti IDO1 pranešimo reguliavimą DC; tačiau papildomas stimulas, pvz., CD40L arba LPS, lemia žymiai didesnę IDO1 ekspresiją [75]. Arilo angliavandenilių receptorių (AhR) aktyvacija DC yra svarbus veiksnys IDO1 ekspresijai šiose ląstelėse. Nustatyta, kad KYN ir kiti KP metabolitai – 3-HKYN ir KYNA – yra endogeniniai AhR ligandai ir šis mechanizmas gali lemti tolerogeninį DC fenotipą, skatinantį Tregs plėtrą [77,78].

Atrodo, kad IDO1 ekspresija pDC gali veikiau moduliuoti efektorinių ląstelių imuninį atsaką, nes IDO1- ekspresuojančių pDC išeikvojimas padidino T ląstelių proliferaciją ir sustiprėjo uždegimas [79]. Pirmiau minėta išvada buvo patvirtinta daugybe tyrimų, kuriuose IDO1-išreiškiantys DC veikia kaip „grįžtamojo ryšio“ proceso dalis, siekiant apriboti lėtinį arba per didelį imuninės sistemos aktyvavimą. DC, gaminantys IDO1, gali slopinti efektorinių T ląstelių proliferaciją ir sukelti T ląstelių apoptozę [75, 80]. IDO1-ekspresuojantys pDC tarpininkauja sulėtinant receptorių zeta grandinės reguliavimą T ląstelėse ir skatina šakės galvutės dėžutės P3 plius (Foxp3 plus ) T reguliavimo ląstelių (Tregs) plėtimąsi [81]. IDO1 ekspresija DC taip pat gali pakreipti CD4 ir T pagalbininkų ląsteles nuo priešuždegiminio fenotipo Th1 arba Th17 iki tolerogeninių Tregų [82]. Taigi IDO1 ekspresija DC yra susijusi su periferine tolerancija ir imunosupresijos indukcija.

Įrodyta, kad kelios molekulės, sukeliančios imuninį slopinimą / toleranciją, tarpininkauja savo veiklai per IDO1. B7 molekulių jungimas ant DC su citotoksiniu T-limfocitų antigenu 4 (CTLA-4), koinhibuojančia molekule, ekspresuojama Tregs, gali sukelti IDO1 ekspresiją DC [83, 84]. Sąveika tarp užprogramuotų 1 mirties 1 (PD-1) receptorių T ląstelėse su ligandais DC taip pat gali paskatinti IDO1 reguliavimą [85]. Be to, imunosupresinis TGF- gali sukelti ir palaikyti IDO1 ekspresiją pDC [86]. Panašiai, kitos molekulės, tokios kaip LPS arba INF-, kurios gali sukelti AhR ekspresiją DC, taip pat gali išlaikyti aukštą IDO1 lygį, naudodamos šį teigiamą mechanizmą [77, 87].

IDO1 turi galimybę kontroliuoti DC brendimą, migraciją ir imunoreguliacines savybes. DC periferijoje egzistuoja kaip nesubrendusios ląstelės, atsakingos už antigenų fiksavimą, kad būtų pradėtos naivios T ląstelės. Subrendę DC migruoja į drenuojančius limfoidinius organus, kur gali sukelti imunitetą. Buvo įrodyta, kad IDO1 ekspresija ir aktyvumas padidėjo DC brendimo metu, o tai buvo susiję su fenotipiniais ir funkciniais pokyčiais, būtinais MHC / peptidų kompleksų generavimui ir T ląstelių pradėjimui [88].

Priešingai, IDO1 trūkumas sumažino DC fenotipinį ir funkcinį brendimą in vitro ir in vivo [89]. Tačiau Bracho-Sanchezas ir kt. [90] parodė, kad DC, apdoroti egzogeniniu žmogaus rekombinantiniu IDO, išlaiko nesubrendusį fenotipą, nedarant įtakos jų gyvybingumui, ir slopina antigenui specifinę T ląstelių proliferaciją in vitro. Be to, IL-12p70 gamyba DC buvo žymiai sumažinta, o IL-10 išliko, o tai rodo, kad naivi Th ląstelių diferenciacija gali būti nukreipta į imunosupresinį Th2 arba Treg. Šie rezultatai rodo, kad DC kondicionavimą sąlygojo fermentinis IDO1 veikimas ir kad DC sukeltas T ląstelių slopinimas priklausė tiek nuo TRP ištrynimo, tiek nuo kinureninų buvimo, kurie kartu buvo veiksmingesni panaikinant T ląstelių stimuliaciją.

3.3.2. IDO1 ir monocitai/makrofagai

Monocitai ir makrofagai pasižymi plačiomis uždegiminėmis, imunomoduliuojančiomis ir audinius atkuriančiomis savybėmis. Jie priklauso priekinei gynybos ląstelių linijai ir gali suaktyvinti imuninę sistemą, kad sukeltų imuninį atsaką. Prieš poliarizaciją makrofagai egzistuoja kaip neįpareigoti (M0), kurie galės išreikšti specializuotas funkcijas po stimuliacijos atitinkamais citokinais ir mikrobų produktais. Dėl stimuliacijos M0 ląstelės poliarizuojamos į 2 grupes: M1- ir M2- tipo makrofagus, kurie atitinkamai pripažįstami kaip klasikiniai ir alternatyviai aktyvuoti makrofagai. M1 makrofagus gali sukelti granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius (GM-CSF), IFN- ir LPS, o M{12}}tipo makrofagai gali būti poliarizuoti po imuninių kompleksų poveikio, IL-4 , IL-13, IL-10 ir gliukokortikoidai [91].

Paprastai M1 makrofagai laikomi priešuždegiminiais ir išskiria IL-12 ir TNF-, o M2 makrofagai atlieka imunomoduliacines, žaizdų taisymo ir audinių remodeliavimo funkcijas ir gamina IL-4 ir IL-10 [ 92]. Makrofagai pasižymi dideliu funkciniu plastiškumu: jie gali lengvai pereiti iš M1 į M2 tipą ir atvirkščiai, priklausomai nuo jų aplinkoje esančių citokinų [93]. Nepaisant to, sergant tam tikromis autoimuninėmis ligomis, vienu metu buvo stebimi ir M1, ir M2 makrofagai bei jų gaminami citokinai [92]. Be to, sergant tam tikromis ligomis buvo aptiktos tarpinės makrofagų formos, kartu ekspresuojančios tiek M1-, tiek M2-specifinius žymenis [94]. Šie radiniai parodė, kad makrofagų poliarizacija yra dinamiškas ir grįžtamas procesas, kuris priklauso ne tik nuo vietinės aplinkos, bet ir nuo ligos stadijos.

Makrofagai ir monocitai gali ekspresuoti IDO1, bet tik po IFN stimuliacijos [74]. IDO1 indukcija gali pakeisti makrofagų fenotipą iš priešuždegiminio M1 į tolerogeninį M2. Wang ir kt. [61] parodė, kad IDO1 ekspresija M1-tipo makrofaguose, atskirtuose nuo THP-1 ląstelių, apdorotų IFN-, buvo žymiai didesnė nei M2- tipo, kuris poliarizavosi nuo THP. -1 ląstelės, kultivuotos su M-CSF. Jie taip pat parodė, kad per didelė IDO1 ekspresija skatina THP{16}} ląstelių, plačiai naudojamų kaip monocitų/makrofagų diferenciacijos modelis, diferenciaciją į M2- tipo makrofagus. Priešingai, IDO1 tyla skatina M1-tipo makrofagų susidarymą [61].

IDO1 gali slopinti makrofagų pritraukimą ir fagocitozės procesą Aspergillus fumigatus keratito pelių modeliuose. Tačiau IDO1 taip pat gali skatinti makrofagų poliarizaciją į M1 fenotipą, aktyvindamas mitogeno aktyvuotą baltymų kinazės / ekstraląstelinio signalo reguliuojamą (MAPK / ERK) signalizacijos kelią, o tai rodo, kad tai būtina norint išlaikyti pusiausvyrą tarp priešuždegiminio ir priešuždegiminio poveikio. šiame modelyje [95]. Įvairus makrofagų vaidmuo uždegiminiuose atsakuose gali būti iš dalies dėl AhR buvimo. Buvo pranešta, kad AhR trūkumo turintys makrofagai, stimuliuojant LPS, parodė didesnį priešuždegiminių citokinų kiekį ir kad pelės, kurioms trūksta AhR, buvo jautresnės LPS sukeltam mirtinam šokui nei laukinio tipo pelės [96]. Neseniai Suchard ir bendradarbiai [97] apibendrino esamą literatūrą ir parodė, kad padidėjęs IDO1 aktyvumas laikomas M2 makrofagų aktyvacijos ypatybe.

Uždegiminei būklei būdingas didelis ląstelių streso lygis ir energijos suvartojimas, kurį dažnai lydi padidėjęs DNR pažeidimo lygis. Pastebėta, kad TRP oksidacija per KP gali atkurti NAD plius lygius, kad atitiktų energijos poreikius ir palaikytų DNR taisymo mechanizmus makrofaguose, padidinant jų gyvybingumą [98].

3.3.3. IDO1 ir NK ląstelės

NK ląstelės yra citotoksiniai limfocitai, kurie atlieka svarbų vaidmenį imuniniame atsake į egzogeninius patogenus, taip pat apsaugant nuo vėžio ląstelių. Cirkuliuojančios NK ląstelės daugiausia atsiranda ramybės fazėje; tačiau stresas, atsirandantis dėl infekcijos ar piktybinių navikų, sukelia jų aktyvavimą ir citotoksinių granulių arba mirties receptorių ligandų sekreciją [99]. Aktyvuojant NK ląsteles, svarbų vaidmenį atlieka jų paviršiuje esantys aktyvuojantys ir slopinantys receptoriai. Slopinančius receptorius sudaro į imunoglobuliną panašūs receptoriai (KIR), į Ig panašūs receptoriai (CD158), C tipo lektino receptoriai (CD94-NKG2A) ir leukocitus slopinantys receptoriai (LIR1, LAIR{8). }}). Svarbūs NK aktyvuojantys receptoriai yra NKG2D, DNAM1 ir natūralūs citotoksiniai receptoriai: NKp46, NKp30, NKp44 ir CD16 (FcgRIII), kurie yra susiję su nuo antikūnų priklausomu citotoksiškumu. Sujungę atitinkamus ligandus, šie aktyvuojantys ir slopinantys receptoriai bendradarbiauja ir nusprendžia, ar paveikti NK ląstelių citotoksiškumą tikslinėms ląstelėms [100]. Tiesioginį citotoksinį NK ląstelių poveikį daugiausia lemia du būdai: tikslinės ląstelės apoptozės indukcija, išskiriant membraną ardančius baltymus ir proteazes, arba nuo kaspazės priklausoma apoptozė, apimanti mirties receptorius (pvz., Fas/CD95) tikslinėse ląstelėse. [99].

NK ląstelės, kurios yra vienas iš pagrindinių įgimtos imuninės sistemos komponentų, sudaro ryšį tarp įgimto ir adaptyvaus imuniteto. Be tiesioginio citotoksiškumo, NK ląstelės išskiria įvairius citokinus ir chemokinus, tokius kaip GM-CSF, IFN-, TNF- ir chemokinai: CCL3, CCL4 ir CCL5 [101] arba susikerta su kitomis imuninėmis ląstelėmis, pvz., T ir B ląstelėmis ir DC [102 103]. Be to, jie turi imunologinę atmintį, kuri gali išlikti susidūrus su giminingu antigenu [104]. Janus kinazės / signalo perdavimo ir transkripcijos aktyvatoriaus (JAK-STAT) kelias vaidina svarbų vaidmenį NK ląstelių brendimui, citotoksiškumui ar išgyvenimui, ir žinoma, kad dauguma citokinų, galinčių aktyvuoti arba blokuoti NK ląsteles, jį reguliuoja [105]. Nustatyta, kad IL-2, kuris vaidina svarbų vaidmenį NK ląstelių proliferacijoje ir receptorių ekspresijoje, gali aktyvuoti STAT1, 3 ir 5. Be to, STAT5 aktyvuoja IL-15, STAT1 ir 3 yra aktyvuojami IL-21, o tai lemia NK ląstelių dauginimąsi, brendimą ir aktyvavimą [106]. Todėl NK ląstelių hiperaktyvacija ir disfunkcija yra susijusi su kai kurių uždegiminių ir autoimuninių ligų patogeneze. Tačiau NK ląstelės gali turėti ir apsauginį, ir patogeninį vaidmenį šiose ligose, priklausomai nuo ligos tipo ir supančios aplinkos [107, 108].

Kai ir kt. [109] nustatė nuo INF priklausomą IDO1 mRNR ekspresiją NK ląstelėse, o farmakologinis IDO1 slopinimas sumažino NK ląstelių citotoksiškumą vėžio ląstelėms. Šis atradimas buvo patvirtintas in vivo, naudojant pelių poodinių B16 navikų modelį [64]. Šie rezultatai rodo, kad IDO1 efektorinėse NK ląstelėse palaiko normalų citotoksiškumą prieš naviko ląsteles. Tačiau taip pat buvo pranešta, kad IDO1 katabolitai blokuoja NK ląstelių dauginimąsi [110]. Neseniai atliktas Park ir kt. [111] parodė, kad IDO1 aktyvinimas naviko ląstelėse sumažino aktyvuojančių natūralių citotoksinių receptorių NKp46 ir NKG2D reguliavimą NK ląstelėse, slopindamas jų citolitinį aktyvumą ir sukeldamas NK ląstelių mirtį. Šį destruktyvų poveikį sąlygojo padidėjęs IDO1 reguliavimas ir KYN gamyba, kuri patenka į NK ląsteles per AhR ant jų paviršių ir tiesiogiai pažeidžia NK ląstelių funkciją. Gydymas KYN sumažino STAT1 ir STAT3 fosforilinimą NK ląstelėse priklausomai nuo dozės, o tai rodo, kad KYN reguliuoja NK ląsteles per STAT signalizacijos kelius. Priešingai, farmakologinis IDO1 aktyvumo blokavimas naviko ląstelėse atkūrė NK ląstelių citolitinį aktyvumą ir receptorių ekspresiją [111]. Šie duomenys rodo, kad IDO1 aktyvacija NK ląstelėse, esančiose naviko aplinkoje, gali atlikti priešnavikinę funkciją, o pačių naviko ląstelių gaminamas IDO1 gali veikti kaip neigiamas grįžtamojo ryšio mechanizmas prieš priešnavikinį imuninį atsaką.

3.3.4. IDO1 ir eozinofilai

Eozinofilai yra daugiafunkciniai leukocitai, kurie yra susiję su uždegiminių procesų, įskaitant helmintų infekcijas ir alergines ligas, patogeneze. Jie buvo laikomi ląstelėmis, kurios daugiausia veikia kaip pirmosios eilės apsauga nuo parazitų arba gali moduliuoti imuninį atsaką į įvairius dirgiklius. IL-5, kurį daugiausia gamina Th2 ląstelės, yra labai svarbus citokinas eozinofilų diferenciacijai, pirmavimui ir išgyvenimui [112]. Nepaisant to, patys eozinofilai yra įvairių citokinų ir augimo faktorių, glaudžiai susijusių su daugybe imunomoduliuojančių funkcijų, šaltinis ir dalyvauja daugelyje homeostatinių procesų užkrūčio liaukoje, pieno liaukoje, gimdoje ir virškinimo trakte [113,114]. Jie rodo chemotaksį limfoidiniams chemokinams ir pasižymi APC panašiomis savybėmis, kai stimuliuojami kai kuriais citokinais.

Šių ląstelių antigenus pateikiančios savybės yra įmanomos dėl antigenų pateikimo ir bendro stimuliavimo molekulių, įskaitant MHC-II, CD80, CD86, CD28 ir CD40 [115], ekspresijos. kaip ir jų tiesioginis kryžminis pokalbis su DC [116]. Manoma, kad eozinofilų gebėjimas pateikti antigeną ir alergenų sukeltas prisitraukimas į plaučių audinį yra eozinofilų ir T limfocitų sąveikos įrodymas [117]. Venge ir kt. tyrimas. [118] astma sergantiems pacientams rodo, kad eozinofilai aktyviai dalyvauja plaučių audinio fibrozėje ir remodeliavime, siedami juos su galima šios ligos etiologija ir pacientų gyvenimo kokybės pablogėjimu. Kita vertus, buvo įrodyta, kad eozinofilai gali dalyvauti audinių atstatyme, nes jie turi audinių pažeidimo jutimo sistemą ir gali išskirti daug audinių atkuriančių molekulių, pavyzdžiui, skirtingus augimo faktorius [112].

Žmogaus eozinofilai ekspresuoja funkciškai aktyvų IDO1, tiek konstituciškai, tiek po IFN indukcijos [62,119], o KYN sintezuojančių eozinofilų auginimas su IFN gaminančiomis T ląstelėmis, bet ne IL-4-gaminančiais T ląstelių pogrupiais, sukėlė apoptozę ir slopinimą. Th1 pogrupio proliferaciją, o Th2 ląstelių linija buvo palaikoma [62]. Ta pati komanda parodė, kad farmakologinis IDO1 slopinimas in vivo lėmė ovalbumino (OVA) sukelto pelių modelio burnos imuninės sistemos tolerancijos pasikeitimą, o pakartotinis intranazalinis OVA vartojimas sukėlė toleranciją ir užkirto kelią tolesniam jautrumui OVA [120]. Šie rezultatai parodė, kad IFN{13}}gydyti eozinofilai gali skatinti Th2 poliarizaciją, limfoidiniame audinyje ekspresuodami funkciškai aktyvų IDO1. Be to, eozinofilai gali sukelti Th2 atsaką dėl jų gebėjimo gaminti kanoninius Th2 citokinus, tokius kaip IL-4, IL-5 ir IL-13 stimuliuojant [121]. Tačiau Tulicas ir kt. [122] pastebėjo funkcinio IDO1 buvimą, kuris buvo konstituciškai išreikštas užkrūčio liaukos eozinofiluose per žmogaus kūdikio gyvenimą nepatologinėmis sąlygomis. Tuo pačiu metu KYN buvo aptiktas tarpląstelėje ir aplink ląsteles, morfologiškai panašias į eozinofilus. IDO1 ir TRP katabolito – KYN – indukcija paskatino Th2 ląstelių dominavimą prieš Th1 ląsteles, kurios šiomis sąlygomis patiria selektyvią apoptozę. Pirmiau pateikti duomenys rodo, kad IDO{28}}išreiškia eozinofilus, o tai gali turėti svarbių pasekmių adaptyviam imuninės sistemos vystymuisi.

3.3.5. IDO1 ir neutrofilai

Neutrofilai yra polimorfonukleariniai leukocitai ir buvo įrodyta, kad jie yra vienas iš pagrindinių žaidėjų ūminių uždegiminių būsenų metu, kurie per kelias minutes gali būti įdarbinti iš kraujotakos į sužalojimo vietas. Jie pašalina įsibrovusius patogenus keliais mechanizmais, tokiais kaip baktericidinių molekulių sekrecija, fagocitozė, degranuliacija ir proteolitinių fermentų bei reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) sekrecija arba branduolinės medžiagos išskyrimas neutrofilų tarpląstelinių spąstų pavidalu [123]. Cirkuliuojantys neutrofilai paprastai yra „ilsėjimosi ląstelės“, o jų žalingas tarpląstelinis granulių turinys neišleidžiamas, kad būtų išvengta šeimininko audinių pažeidimo. Tačiau neutrofilai gali suaktyvėti esant imuninėms sąlygoms, kai jų atsakas į priešuždegiminį stimuliavimą gali padidėti nuo 10- iki 20- kartų, todėl gali pablogėti aplinkinių sveikų audinių pažeidimai [124]. Perteklinis neutrofilų aktyvavimas ir prisitraukimas buvo susijęs su įvairių lėtinių uždegiminių būklių, tokių kaip reumatoidinis artritas, uždegiminė žarnyno liga, reumatoidinis artritas, metabolinis sindromas, aterosklerozė ir vėžys, vystymuisi [123, 125]. Kita vertus, neutrofilai taip pat gali skatinti žaizdų gijimą ir apriboti uždegimą [126,127].

Be pagrindinio neutrofilų vaidmens įgimtame imunitete, šios ląstelės gali reikšmingai moduliuoti pagrindinius adaptyvaus imuniteto komponentus, veikdamos B ir T ląsteles. Neutrofilai gamina citokinus – B ląsteles aktyvinantį faktorių (BAFF) ir proliferaciją indukuojantį ligandą (APRIL), kurie reikalingi B ląstelėms išgyventi ir aktyvuoti bei stimuliuoti jas gaminti antikūnus [128]. Neutrofilai gali gaminti arginazę{3}} ir ROS ir tokiu būdu slopinti T ląstelių dauginimąsi ir aktyvavimą [129]. Jie taip pat gali veikti kaip APC, palengvindami Th1 ir Th17 diferenciaciją [130], ir gali pateikti antigenus tiesiogiai T ląstelėms arba perkelti juos į DC [131].

Buvo žinomi keli neutrofilų potipiai, tarp jų – neutrofilinės mieloidinės kilmės supresorinės ląstelės (MDSC), kurios atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant imuninį atsaką sergant vėžiu ir daugeliu patologinių būklių, susijusių su lėtiniu uždegimu [132]. Tikslūs ląstelių mechanizmai, kuriais MDSC gali slopinti T-ląstelių atsaką, nebuvo visiškai paaiškinti, tačiau Novitskiy ir kt. [133] nustatė, kad MDSC inkubavimas su IL-17 padidino šių ląstelių slopinamąjį aktyvumą, padidindamas arginazės 1, IDO1 ir ciklooksigenazės-2 ekspresijos reguliavimą pelių pieno karcinomos modelyje. Loughman ir kt. [134] pastebėjo, kad uropatogeninė Escherichia coli (UPEC) infekcija sumažino fagocitų žudymą ir slopino neutrofilų antimikrobinių ROS gamybą, taip pat sumažino jų priešuždegiminį signalizavimą, chemotaksį, adheziją ir migraciją.

Ta pati komanda parodė, kad UPEC susilpnino įgimtus atsakus, sukeldamas IDO1 ekspresiją žmogaus uroepitelinėse ląstelėse ir neutrofiluose in vitro ir kad neutrofilų gydymas specifiniu IDO1 inhibitoriumi žymiai padidino jų transepitelinę migraciją reaguojant į UPEC. Be to, IDO1-nokautų pelių neutrofilų funkcija nebuvo paveikta [135]. Panašiai pradinis Plasmodium vivax poveikis sukėlė įgimto imuniteto suaktyvėjimą, tačiau tą poveikį lydėjo stiprus imunosupresija, kurią sąlygojo IDO1- ekspresuojančios DC, ir tai buvo susijusi su kai kurių neutrofilų populiacijų išeikvojimu. Kadangi neutrofilai reguliuoja DC funkciją infekcijos metu, šių ląstelių populiacijų kryžminis pokalbis yra svarbus įgimto imuninio atsako komponentas [136]. Šie rezultatai parodė, kad IDO1 ekspresijos indukcija neutrofiluose slopina priešuždegiminius įgimtus atsakus ir skatina patogenų kolonizaciją, patvirtindama IDO1, kaip kritinio ankstyvojo šeimininko ir patogeno kryžminio pokalbio reguliatoriaus, vaidmenį. Kita vertus, taip pat buvo pasiūlyta, kad reguliuojantys Tregai, atsirandantys IDO{11}}tarpininkaujant imunosupresijai, galėjo skatinti TGF gamybą, taip pat IDO1 ir hemo oksigenazės{14}} ekspresiją neutrofilų. Taigi, Tregai gali atlikti svarbų vaidmenį tiesiogiai kontroliuojant įgimtą imuninį atsaką, indukuodami neutrofilus, turinčius imunosupresinių savybių [137].

For more information:1950477648nn@gamil.com