Priešnavikinio imuniteto stiprinimas panaikinant naviką alfa dalelėmis, protonais arba anglies jonų spinduliuote ir jo stiprinimas derinant su imunoadjuvantais arba imunosupresorių ląstelių ir kontrolinių taškų molekulių inhibitoriais 1 dalis

Santrauka:

Vėžio spindulinės terapijos (RT) teikimas siekiant išgydyti buvo optimizuotas ir standartizuotas per pastaruosius 80 metų. Tiek ikiklinikiniai, tiek klinikiniai darbai pabrėžė pastebėjimą, kad spinduliuotė sunaikina naviką ir jo komponentus veikia imuninį atsaką tokiu būdu, kuris palengvina priešnavikinio imuniteto sukėlimą arba sustiprina tokį atsaką.

Radiacinė terapija gali pažeisti vėžinių ląstelių DNR, neleidžiant joms toliau augti ir plisti. Tačiau spindulinė terapija gali pažeisti normalias ląsteles, todėl padidėja infekcijos rizika. Dėl to gali susilpnėti imuninė sistema ir padidėti infekcijos rizika. Todėl spindulinės terapijos metu ir po jos pacientai turi skirti ypatingą dėmesį sveikos imuninės sistemos palaikymui ir sveikos gyvensenos palaikymui.

Be to, tyrimai parodė, kad spindulinė terapija gali turėti tam tikrą stimuliuojantį ir stiprinantį poveikį imuninei sistemai. Radiacinė terapija suaktyvina imuninę sistemą, kad imuninės ląstelės galėtų veiksmingiau atakuoti vėžines ląsteles. Tokį poveikį gali sukelti spindulinė terapija, suaktyvinanti imunines ląsteles ir skatinant jas išskirti citokinus, o tai padidina imuninių ląstelių gebėjimą atakuoti vėžines ląsteles. Todėl spindulinė terapija gali būti naudojama kaip imunoterapijos dalis, kai kuriais atvejais padėti imuninei sistemai veiksmingiau atakuoti vėžines ląsteles. Todėl turime stiprinti savo imunitetą. Cistanche gali žymiai pagerinti mūsų žmogaus imunitetą, nes Cistanche gausu įvairių antioksidacinių medžiagų, tokių kaip vitaminas C, karotenoidai ir kt. Šie ingredientai gali sunaikinti laisvuosius radikalus ir sumažinti oksidaciją. Stresas, pagerinti imuninės sistemos atsparumą.

Click cistanche tubulosa privalumai

Išorinio pluošto fotonų spinduliuotė yra labiausiai paplitęs in situ panaikinimo būdas, o jo naudojimas atskleidė „abskopinį efektą“. Dalelių spindulinė terapija (PRT), kuri įvairiuose tyrimų ir plėtros etapuose vyksta jau 70 metų, šiandien yra prieinama pacientams gydyti alfa dalelių, protonų ar anglies jonų spindulinės terapijos būdu. Įkrautų dalelių radioterapija grindžiama įkrautų rūšių, tokių kaip protonai ar anglis -12, pagreitinimu, kurie nusėda savo energiją į gydomą naviką ir turi didesnį santykinį biologinį efektyvumą, palyginti su fotonų spinduliuote.

Šioje apžvalgoje pateiksime įrodymų, kad alfa dalelės, protonų ar anglies jonų spinduliuotė gali sunaikinti navikus ir suaktyvinti specifinius priešnavikinius imuninius atsakus. Spinduliuotė taip pat gali tiesiogiai paveikti imuninių ląstelių, tokių kaip T ląstelės, reguliuojančios T ląstelės ir mononukleariniai fagocitai, pasiskirstymą ir funkciją. Naviko panaikinimas spinduliuote gali sukelti imuninį atsaką prieš naviką. Tačiau vien panaikinimas retai sukelia veiksmingą priešnavikinį imunitetą, dėl kurio atsiranda sisteminis naviko atmetimas. Imunoterapija gali papildyti panaikinimą, kad sustiprintų priešnavikinį imunitetą, kad būtų geriau išnaikintos likusios vietinės ir metastazavusios naviko ląstelės. Imuniniam atsakui manipuliuoti kartu su spinduliuote buvo naudojami įvairūs metodai ir agentai, tokie kaip imunoadjuvantai, slopinančių ląstelių inhibitoriai arba kontrolinio taško inhibitoriai. Šioje apžvalgoje aptariamos dalelių sukeltos radioterapijos apraiškos ir jos ryšys su vėžio imunoterapija.

Raktiniai žodžiai:

alfa spinduliuotė; protonų spinduliuotė; anglies jonų; imunoterapija; imunoadjuvantai; Kontrolinių taškų inhibitoriai; imuninę sistemą slopinančios ląstelės; į rinkliavą panašūs receptoriai; naviko panaikinimas; priešnavikinis imunitetas.

1. Įvadas

Vėžys yra antra pagrindinė mirties priežastis visame pasaulyje, kasmet suserga 19 milijonų naujų pacientų. Maždaug viena iš šešių mirčių yra dėl vėžio, o 2018 m. jis buvo atsakingas už 9,6 milijono mirčių [1].

Pacientai pirmiausia gydomi chirurgine, chemoterapija, biologine (imunoterapija, angiogenezės inhibitoriais, vėžio augimo inhibitoriais) ir spinduline terapija. Chirurgija ir radioterapija daugiausia naudojamos pirminiam navikui pašalinti, o chemoterapija ir imunoterapija – tiek vietinei naviko kontrolei, tiek antimetastaziniam gydymui.

Sisteminiu priešnavikiniu gydymu pirmiausia siekiama pašalinti tolimas metastazes, dėl kurių miršta mažiausiai 67 proc. ir iki 90 proc. vėžiu sergančių pacientų, priklausomai nuo naviko tipo [2].

Pagrindinis sisteminis antimetastazinis gydymas – chemoterapija – nėra specifinis ir daugiausia paveikia besidauginančias ląsteles, o pailsėjusios vėžio ląstelės negali būti sunaikintos. Norint geriau kontroliuoti metastazavusį vėžį, reikia stimuliuoti šeimininko imuninę sistemą. Tačiau sėkmingas specifinis imuninės sistemos stimuliavimas nuo navikų aktyvia imunizacija buvo retai pasiektas net antigeninių navikų atveju. Kaip alternatyva, buvo bandoma įtraukti šeimininko imuninę sistemą in situ, kad ji reaguotų prieš su naviku susijusius antigenus, paverčiant naviką vakcina, nereikalaujant išskirti su naviku susijusių antigenų [3].

Šio požiūrio šaknys yra reiškinyje, pirmą kartą apibūdintame kaip „abskopinis efektas“ [4,5]. Įrodyta, kad dėl agresyvaus in situ naviko naikinimo (panaikinimo) gali išsiskirti naviko antigenai, kurie gali paskatinti priešnavikinį imuninį atsaką ir sunaikins likusias piktybines ląsteles pirminiuose navikuose ir tolimose metastazėse [6].

2. Navikų imunologija ir vėžio imunoterapija

Vėžio imunoterapija buvo pagrindinis tikslas nuo 1891 m., kai William Coley pradėjo eksperimentinį vėžiu sergančių pacientų gydymą bakterijų kilmės produktais, iš tikrųjų įvedė pirmąjį pavojaus signalo gydymą, teigdamas, kad teigiamas poveikis yra suaktyvėjus priešnavikiniam imunitetui. 7]. Šios pastangos nuolat augo per pastaruosius 130 metų, o 2020 m. tiriamų imunoonkologijos vaistų skaičius išaugo 233 proc., palyginti su 2017 m. [8].

Imuninio atsako vaidmuo auglio vystymuisi ir gydymui yra labai sudėtingas klausimas. Yra daug elementų, tokių kaip navikų tipų įvairovė, organizmo genetika, imuninio atsako sudėtingumas, medžiagų apykaita, amžius ir mikrobioma, kad būtų galima paminėti keletą. Šio lauko mastą galima suprasti pagal iki šiol pateiktų publikacijų skaičių (Paskelbta paieška „Tumor immunology“ duos daugiau nei 300,000 straipsnių su daugiau nei 45,000 apžvalgomis; „Imunoterapija“ 95 ,000 straipsniai ir 29,000 atsiliepimai). Neseniai atlikta išsami apžvalga pateikė gerą šios srities santrauką [9].

3. Įkrautų dalelių spindulių terapija

Kartu su chirurgija ir chemoterapija spindulinė terapija yra vienas iš svarbiausių vėžio gydymo metodų, o maždaug 50–70 procentų vėžiu sergančių pacientų spindulinė terapija bus taikoma gydymo ar paliatyvumo tikslais. Vėžio spindulinės terapijos (RT) teikimas, pradėtas nuo rentgeno spindulių atradimo 1895 m., siekiant išgydyti, buvo optimizuotas ir standartizuotas per pastaruosius 80 metų.

Radiacinė terapija apima fotonus (pvz., gama ir rentgeno spindulius) arba daleles (pvz., protonus, neutronus, alfa daleles, sunkiuosius jonus ir elektronus). Labiausiai paplitęs spindulinis gydymas yra išorinė spindulinė terapija (EBRT), naudojant gama arba rentgeno spinduliuotę. Radiacija yra naudinga gydant vietines ir regionines ligos vietas arba kai chirurginis naviko pašalinimas neįmanomas dėl naviko dydžio ir vietos arba paciento sveikatos būklės. Fotonų spinduliuotės efektyvumas yra ribotas daugiausia dėl naviko hipoksijos.

Spinduliuotė sukelia keletą ląstelių pažeidimo reakcijų, įskaitant apoptotinę ląstelių mirtį, mitozinę katastrofą, nekroptozę, ferroptozę ir senėjimą [10], kai kurias iš jų sukelia DNR dvigubos grandinės pertraukos (DSB), kurios, kaip žinoma, yra toksiškiausios ir kelia grėsmę įvairių tipų lūžių, kurie gali atsirasti DNR [11].

3.1. Protonų ir anglies jonų radioterapija

Dalelių spindulinė terapija (PRT) yra alternatyvus metodas, įvairiuose tyrimų ir plėtros etapuose praktikuojamas jau 70 metų. Šiandien klinikinis gydymas yra protonų arba anglies jonų spindulinės terapijos forma. Įkrautų dalelių radioterapija pagrįsta įkrautų rūšių, pvz., protonų ar anglies -12, kurios nusėda savo energiją į gydomą naviką, pagreitinimu.

Ypatingas bruožas, dėl kurio šis būdas yra praktiškas, yra energijos nuostolių greičio priklausomybė nuo dalelių energijos. Įkrautai dalelei lėtėjant medžiagoje, energijos nuostoliai ilgio vienetui smarkiai padidėja ir trajektorijos pabaigoje susidaro didelė energijos tankio smailė (Bragg smailė) [12]. Nusėdusios energijos tankis Braggo smailėje paprastai yra 3–5 kartus didesnis nei likusioje įkrautų dalelių kelio dalyje. Be to, dėl didelio įkrautų dalelių santykinio biologinio efektyvumo (RBE), palyginti su fotonais ar elektronais, šis būdas yra savaime naudingas.

Tiksliai apibrėžto naviko masės tūrio aprėptis pasiekiama paprastai manipuliuojant įkrautų dalelių pluoštu. Tūris iš esmės yra padalintas į vokselius, kurie yra trimačiai kubai su nustatytomis koordinatėmis. Šoninės padėties valdymas tikslinėje srityje atliekamas elektromagnetiniu spindulio valdymu. Įsiskverbimo gylis pasiekiamas keičiant pluošto energiją taip, kad Braggo smailė atsirastų norimame vokselyje. Tam tikru mastu vis dar naudojamas pasyvus ekranavimas kaip priemonė geriau prisitaikyti prie apdoroto tūrio.

Siekiant sumažinti nepageidaujamą poveikį sveikiems audiniams, švitinimas atliekamas iš skirtingų krypčių, panašiai kaip įprasta išorinės fotonų terapijos taikymas; toksinis poveikis pasiskirsto dideliame sveikų audinių tūryje, o gydomoji dozė koncentruojama tiksliniame tūryje. Kaip ir naudojant išorinę fotonų terapiją, įprasta terapiją padalyti į kelias dalis, kad apšvitinti sveiki audiniai atsigautų po neišvengiamo spinduliuotės poveikio. Sveikas audinys geriau išsaugomas naudojant įkrautų dalelių radioterapiją nei fotonų terapiją.

Idealus kandidatas PAG yra aiškiai apibrėžtas, kompaktiškas navikas, esantis taip, kad jį būtų galima nejudinti švitinimo metu ir jo aplinka nesikeičia tarp gydymo seansų. Smegenų augliai buvo vieni pirmųjų, kurie buvo gydomi būtent dėl ​​šių priežasčių, ir turėjo labai gerų terapinių rezultatų [13]. Todėl per metus įrenginių skaičius labai išaugo – visame pasaulyje yra apie 100 protonų įrenginių ir apie 10 anglies dioksido įrenginių.

PAG turi tam tikrų būdingų iššūkių, kuriuos reikia įveikti. Gydant nestacionarius navikus, pvz., plaučių navikus, reikia turėti galimybę modifikuoti spindulio valdymą, kad būtų galima sekti atitinkamo organo judėjimą. Kūno aplinkos skirtumai tarp frakcijų reikalauja kruopštaus pluošto energijos pakartotinio kalibravimo, kad būtų išvengta nepageidaujamo Braggo smailės poslinkio. Reakcijos išilgai pluošto kelio gali sukelti kenksmingą antrinę spinduliuotę, kurios poveikį reikia atsižvelgti. Galiausiai reikėtų pažymėti, kad pacientų, kurie gali būti gydomi šiose palyginti brangiose įstaigose, skaičius yra gana ribotas.

Sunkiųjų jonų pluoštai turi didelį linijinį energijos perdavimą (LET), ty didesnį energijos kiekį vienai dalelei, perduodamą per atstumo vienetą. Šis padidėjęs jonizacijos įvykių skaičius, perduodamas per trumpesnį atstumo intervalą, padidina dvigubos grandinės DNR pertraukų tikimybę, be kitų efektų naviko ląstelėje; tai yra susijusi su biologine žala, patiriama vienai dozei, lyginant ją su ekvivalentine fotonų doze, ir vadinama santykiniu biologiniu efektyvumu (RBE) [14].

Be to, tankiai jonizuojanti spinduliuotė gali turėti biologinių pranašumų dėl skirtingų ląstelių mirties būdų ir uždegimo citokinų tarpininkų išsiskyrimo. Mitozinė katastrofa (kelias prieš ląstelių mirtį, kuris įvyksta mitozės metu arba dėl nenormalaus mitozinio progresavimo) yra pagrindinis radiacijos sukeltos ląstelių mirties būdas esant kietiems vėžiams. Įrodyta, kad didelės linijinės energijos perdavimo (LET) spinduliuotė, pvz., alfa dalelės, padidina chromosomų persitvarkymą ir reprodukcinę mirtį [15] dėl sudėtingumo ir absoliutaus DNR pažeidimų grupių skaičiaus [16, 17].

3.2. Alfa dalelėmis pagrįsta radioterapija

Aukštos LET alfa dalelės yra geros kandidatės naikinti naviko ląsteles. Alfa daleles skleidžiantys atomai naudojami tikslinėje alfa ( ) dalelių terapijoje (TAT), naudojant trumpą ir labai jonizuojantį dalelių emisijos kelią. Naudojami įprasti spinduliuotės elementai, įskaitant 225Ac, 213Bi, 224Ra, 212Pb, 227Th, 223Ra, 211At ir 149Tb [18]. TAT yra platesnės radiofarmacinės terapijos (RPT) srities dalis, kuri pastaraisiais metais išsiplėtė [19].

Nepaisant to, trumpas alfa dalelių įsiskverbimas į audinius (50–90 mikronų) riboja jų naudojimą kietiems navikams gydyti.

Sukūrėme veiksmingą ir saugų intratumorinį naviko pašalinimo gydymą kietiems navikams, naudodami alfa spindulius skleidžiančius atomus, išsiskiriančius iš Ra-224 šaltinio naviko viduje. Gydymas buvo pavadintas „difuzuojančia alfa spinduliuotę sukeliančia spinduline terapija (DaRT)“. Ši technologija pagrįsta radžio -224-dengtų sėklų (224Ra, pusinės eliminacijos laikas 3,66 dienos) įterpimas į naviką, išskiriant alfa spindulius skleidžiančius atomus, kurie išsisklaido navikuose ir nusėda labai destruktyvių alfa dalelių [20].

Alfa dalelių efektyvumas trumpais atstumais audiniuose tampa pranašumu dėl vietinio energijos išsiskyrimo, nukreipto į vėžines ląsteles, tausojant aplinkinius sveikus audinius. Pagrindiniai ir transliaciniai tyrimai atskleidė, kad DaRT būdas sulėtino naviko vystymąsi, pailgino išgyvenamumą ir sumažino metastazių naštą pelėms, turinčioms įvairių pelių ir žmonių auglių [21,22]. Dar svarbiau, kad kaip monoterapija, buvo įrodyta, kad DaRT sukelia sisteminį priešnavikinį imuninį atsaką po naviko panaikinimo. Neseniai klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys galvos, kaklo ir odos plokščialąsteline karcinoma (SCC), davė visišką atsaką į daugiau nei 70 procentų navikų [23, 24].

Difuzinė alfa spinduliuotės terapija (DaRT) yra vienintelis žinomas solidinių navikų gydymo labai destruktyviąja alfa spinduliuote metodas.

For more information:1950477648nn@gmail.com