Relaxin{0}} receptorius, RXFP3, yra su senėjimu susijusių ligų moduliatorius

Santrauka:Metusenėjimo procesasmūsų kūnas tampa mažiau pasirengęs susidorotiląstelinisstreso, todėl susidaro annepataisytos žalos padidėjimas. Tai sukelia įvairaus laipsnio sutrikimusfunkcionalumas ir anpadidėjusi mirtingumo rizika. Vienas išVeiksmingiausios kovos su senėjimu strategijosapima intervencijas, kuriosderinti vienalaikį neurometabolinį palaikymąsupadidinta DNRapsauga nuo žalos/remontas. Taigi tobulėti atrodo protingaterapines strategijaskad taikinysšis kombinacinis požiūris. Tyrimai parodė, kad ADP-ribosilinimo faktorius (ARF) GTPazėaktyvuojantis baltymas GIT2 (GIT2) veikia kaip kertinis baltymassenėjimo procesas. GIT2 gali valdytitiekDNR taisymasirgliukozės metabolizmas. Perin vivoatlikus bendro reguliavimo analizę buvo nustatyta, kadGIT2 sudaro glaudų koekspresijos ryšį su relaksino -3 receptoriumi (RXFP3). LąstelinisRXFP3 išraišką tiesiogiai veikiaDNR pažeidimasiroksidacinis stresas. Pernelyg didelė išraiška arbaŠio receptoriaus stimuliavimas endogeniniu ligandu relaksinu 3 (RLN3) gali reguliuoti DNR pažeidimą.reagavimo ir taisymo procesai. Įdomu tai, kad RLN3 yra į insuliną panašus peptidas ir buvo įrodytakontroliuoti daugybę ligųprocesus, susijusius susenėjimo mechanizmai, e.g., nerimas, depresija, atmintisdisfunkcija, apetitas,irantiapoptoziniai mechanizmai. Čia aptariame molekulinius mechanizmusyra įvairių RXFP3 / RLN3 signalizacijos vaidmenų senėjimo ir su amžiumi susijusių sutrikimų pagrindu.

Raktiniai žodžiai:relaksinų šeimos peptidų receptorius 3;senėjimo; su G baltymu susieti receptoriai; DNR; žala;GIT2

Spustelėkite čia, kad gautumėte parduodamus „Cistanche“ senėjimą stabdančius produktus

1. Įvadas

Senėjimas, be abejo, yra vienas sudėtingiausių molekulinių biologinių procesų. Majoraseukariotinių organizmų senėjimo procesas vyksta palaipsniui didėjant ląstelių iraudinių pažeidimai kaupiasi per visą organizmo gyvenimą. Nors ir gluminančiai sudėtinga,senėjimas gali būti dekonstruotas kaip molekulinis biologinis procesas, kad būtų atskleista pagrindinė serijafunkcijos, kurios yra nuoseklus parašas, tinkantis potencialiems bendriesiemsapetitinės intervencijos. Šiuo tikslu atlikti dideli tyrimai parodė, kad perTaikant šias pagrindines parašo savybes, galima kontroliuoti senėjimo procesąbūti suprojektuotas. Čia aptariame, kaip neseniai galėjo būti nustatytas toks naujas taikinys.

1.1. Senėjimas ir su senėjimu susiję sutrikimai

Pasaulyje pagyvenusių žmonių skaičiaus padidėjimas padidino paplitimąsu senėjimu susijusių lėtinių ligų, tokių kaip neurodegeneraciniai sutrikimai (pvz.Alzheimerio liga (AD)), širdies ir kraujagyslių ligos, artritas, lėtinė inkstų liga irII tipo cukrinis diabetas (T2DM) [1]. Senėjimas yra degraduojantis neurometabolinis procesasturi įtakos kiekvienam organui ir skatina daugelio ligų progresavimą. Senėjimas yrasudėtingas daugelio veiksnių procesas ir, nors kai kurie prisidedantys veiksniai gali būti unikalūskiekvienam asmeniui yra daug bendrų etiologinių veiksnių įvairiose populiacijose [1,2]. Senėjimui būdingas molekulinės žalos kaupimasis, dėl kurio laipsniškai nykstaoptimalią organizmo funkciją, galiausiai sukeliančią sisteminę disfunkciją ir mirtį [1,3].

Senėjimas ir daugelis su senėjimu susijusių sutrikimų yra susiję su sutrikusiu energijos balansu [3]. RegĮrodyta, kad gliukozės metabolizmas vyksta per kanoninę insulinotropinę sistemąbūti esminiu senėjimo greičio reguliatoriumi [4]. Energijos valdymo arba energijos pakeitimasganelių atsiradimas ir reikšmingas gliukozės pasisavinimo sumažėjimas yra medžiagų apykaitos sutrikimo požymis.Streso metu arba laikinai išsenkus gliukozės atsargoms, ląstelių energijos apykaitairefleksiškai pereis nuo gliukozės prie riebalų ar baltymų apykaitos, kad garantuotų energijągamyba. Šis metabolinis pokytis gali sukelti oksidacinį stresą [5], kaip šių katabolizmasAlternatyvūs energijos šaltiniai yra mažiau efektyvūs ir duoda mažesnį ATP kiekį. Harman nemokamaiRadikalų/oksidacinio streso teorija teigia, kad fiziologinis geležis ir kiti metalaiorganizmas sukelia reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) kaupimąsi ląstelėse, kaip šalutinį normalaus gyvenimo produktąredokso reakcijos. ROS iš esmės yra įvairių susijusių būdų šalutiniai produktaiaerobiniame metabolizme. Oksidacinio streso kaupimasis yra vienas iš labiausiairealistiškos senėjimo ir neurodegeneracinių sutrikimų hipotezės [1]. Šis oksidacinis stresasposūkis gali sukelti DNR pažeidimą, pasireiškiantį dvigubos grandinės pertraukomis (DSB). Nors DNRpažeidimų taisymo (DDR) proceso funkcijos, skirtos šiems DSB taisyti, yra gerai žinomasu amžiumi DDR sutrinka ir nebegali optimaliai atlikti šios funkcijos. Tai vedasukelti mutacijas ir (arba) chromosomų aberaciją, kuri savo ruožtu gali sukeltiląstelių mirtis ir, kraštutiniais atvejais, vėžys ir neurodegeneraciniai sutrikimai [2]. Su senėjimusumažėja gebėjimas susidoroti su ląstelių įtampomis, todėl kūnas tampa stipresnislinkę į įvairias patologijas [6]. Centrinė nervų sistema (CNS), kurią sudaropo mitozinio audinio, yra labai paveiktas DDR trūkumų. DDR disfunkcijasubrendę nerviniai audiniai yra susiję ir su priešlaikiniu senėjimu, ir su neurodegeneraciniais sutrikimais,pvz AD [7]. 

Senėjimas, kaip natūralus patologinis procesas, lėtai vystosi ir koordinuojamaskelių signalizacijos sistemų sąveika keliuose somatiniuose audiniuose. Šis sudėtingumasapsunkina terapinį procesą. Chadwick ir kt. [2] pademonstravokad tokios sudėtingos sistemos turi tam tikrą organizavimo laipsnį su kai kuriais baltymaisturi didesnę reguliavimo tinklo funkciją nei kiti. Tai vadinamieji„raktiniai akmenys“ (kitaip vadinami „stebulėmis“). Nukreipimas į šiuos baltymus palengvina reguliavimąšie sudėtingi sutrikimai, priešingai nei proceso valdymas kiekviename molekuliniame taške. Vienastoks neseniai nustatytas kertinis akmuo yra GIT2 (sąveikaujantis su G baltymu sujungta receptorių kinaze2 transkriptas), ADP-ribozilinimo faktoriaus GTPazę aktyvuojantis baltymas (Arf-GAP) ir klasėSu G baltymu sujungtas receptorius (GPCR) sąveikaujantis baltymas [2,8,9]. GIT2 buvo identifikuotas kaipsvarbus baltymas, susijęs su keliais senėjimo proceso aspektais, per latentinę semantinęindeksavimas (LSI). Kadangi GIT2 yra potencialiai svarbus senėjimo akmuo, tai gali būtiesminis terapinis tikslas. Tačiau kanoniniai terapiniai taikiniai yra receptoriai, jonaikanalus, kinazes ir fosfatazes, todėl GIT2, kaip pastolių baltymas,yra veiksmingas narkotikų taikinys [10]. Neseniai buvo įrodyta, kad, be toGPCR gali reguliuoti tarpinius ląstelių metabolizmo įvykius, tokius kaip kalcio mobilizacijataip pat efektyviai reguliuoja kelių signalinių baltymų ekspresijos profilius lėčiausignalizacijos būdai, nepriklausantys nuo tradicinių nuo G baltymų priklausančių funkcijų [11]. Tairodo, kad GPCR gali būti naudojami specifinių signalinių baltymų ekspresijai reguliuoti,pagerinti gydomąjį aktyvumą [1,9]. GPCR taip pat yra įdomūs narkotikų kandidataididelę jų įvairovę, tikslingumą ir dalyvavimą beveik visuose fiziologiniuose procesuose.Mūsų vykdomi tyrimai taip pat parodė, kad šių receptorių signalizacijos funkcijosyra daug daugiau niuansų, nei manyta anksčiau [2,10]. Šis signalizacijos sudėtingumaspalengvina naujų, signalams selektyvių GPCR terapijų kūrimą. Ankstesni tyrimai,naudojant GIT2 knock-out (KO) peles, kad ištirtų ekspresijos ryšius kontekstemetabolinio senėjimo, nustatė nuosekliai sumažintą GPCR, relaksino šeimąpeptido receptorius 3 (RXFP3) CNS, kasoje ir kepenyse.10]. Todėl ši asociacijagalbūt rodo, kad GIT2 gali veikti kaip naujas su senėjimu susijęs signalizacijos adapterisRXFP3 receptorius.

1.2. „Relaxin-Family“ peptidų receptorius 3

RXFP3, anksčiau žinomas kaip GPCR135, buvo deorfanizuotas identifikuojantjo endogeninio ligando relaksino -3 (RLN3), taip pat žinomo kaip į insuliną panašus peptidas 7 (INSL7).Šis A klasės rodopsiną panašus receptorius kartu su jo relaksino peptidų šeima ir jųreceptoriai, yra insulino superšeimos, kurią sudaro insulinas ir insulino tipo, atšakaaugimo faktorius 1 ir 2 (IGF1 ir -2) [12]. Šis receptorius, iš pradžių pavadintas SALPR(somatostatino ir angiotenzino tipo peptidų receptoriai [13]), pirmiausia išreiškiamasCNS [14–16]. Šiuo metu GPCR relaxin šeimoje yra keturi nariai, ty RXFP1-4. Priešingai nei RXFP1 ir RXFP2, RXFP3 ir su juo glaudžiai susijęs šeimos narys RXFP4pora su G i, sukeldamas cAMP gamybos slopinimą per kokliušo toksinui jautrų preparatąmechanizmas [12]. RXFP3 ir RXFP4 taip pat primena vienas kitą savo struktūra, kur abuyra klasikiniai I tipo peptidiniai receptoriai su trumpais amino (N) galiniais domenais, ir abuevoliuciškai yra susiję su somatostatino ir angiotenzino receptoriais. Be to,šių dviejų receptorių endogeniniai ligandai yra RLN3 ir į insuliną panašus peptidas 5 (INSL5),atitinkamai, kurie abu vaidina svarbų vaidmenį neuroendokrininėje signalizacijoje [17]. 

Nors RXFP3 buvo klasifikuojamas kaip A klasės rodopsino tipo receptorius, atrodo, kad jisnėra visiškai kanoninis į rodopsiną panašus GPCR. Kaip detalizuoja furgonasGastel ir kt. [10], RXFP3 nėra tipiško transmembraninio domeno 3 (TM3) aspartato-argininoTirozino „DRY“ motyvas, bet vietoj to turi treonino-arginino-tirozino „TRY“ motyvą. Tainatūralus šio klasikinio GPCR aktyvinimo motyvo variantas gali parodyti pakitusį aktyvavimąbūsenos kinetika su padidintu nuo ligandų nepriklausomo konstitucinio aktyvumo lygiu.Be to, buvo labai konservuotas ExxxD motyvas, kuris yra gyvybiškai svarbus RLN3 surišimuiidentifikuotas antrajame transmembraniniame domene ekstraląstelinėje pusėje [18]. 

Relaksino peptidai yra maži (maždaug 60 aminorūgščių ilgio) ir panašiai kaipinsulino, turi bendrą dviejų domenų struktūrą su - ir a -grandinės jų brandosforma [12]. The Atrodo, kad -grandinė yra svarbi receptorių ir ligandų surišimo afinitetui, tuo tarpuį RLN3 grandinė daugiausia atsakinga už RXFP3 surišimą ir aktyvavimą [19]. RLN3yra naujausias identifikuotas relaksino šeimos peptidas, turintis charakteristikasRxxxRxxI/V relaksiną surišantis motyvas, rastas -visų relaksino peptidų grandinė; tačiaulikusi sekos dalis turi mažą homologiją su kitais relaksinų šeimos peptidais. RLN3yra vienintelis relaksinų šeimos narys, kurio seka išsaugota visose rūšyse [20,21], ir manoma, kad šis neuropeptidas yra šeimos protėvių peptidas [20,22]. TheRLN3 / RXFP3 sistema rodo stiprius ligandų ir receptorių bendros evoliucijos požymius, kurbeveik visos aminorūgštys buvo gryninamos atrankos tiek genams, tiek rodyti abeveik tobula paralelė tiek žinduoliams, tiek teleostams [23] tiek struktūra, tiek funkcija [20,23]. Teleostai turi du rln3 paralogus (rln3a ir b) ir kelis rxfp3-tipo genus, kurie yrane visi yra ortologiški žinduolių RXFP3 [23]. Tačiau buvo įrodyta, kad tarpląstelinis1 ir 3 kilpos yra svarbios atrankos požiūriu, tai rodo, kad didelė atrankos dalisŠie GPCR susiję su pasroviui skirtų receptorių signalizavimu, o ne tik ligando atrankaprivalomas [23]. 

Tolesnis šio receptoriaus funkcijų tyrimas atskleidė, kad RXFP3 galivaidina gyvybiškai svarbų vaidmenį kai kuriuose su senėjimu susijusiuose sutrikimuose, nes buvo nustatytas ryšys su keletusenėjimo požymiai, tokie kaip oksidacinis stresas ir DNR pažeidimo reakcija [24], panašus įsenstantis kertinis akmuo GIT2 [6,7]. Be to, kitų grupių tyrimai išaiškino galimusRXFP3 vaidmenys reaguojant į stresą [25], nerimas [26], depresija [26,27], maitinimas [15,28–30], susijaudinimas [28] ir priklausomybė nuo alkoholio [31]. Atsižvelgiant į galimų fiziologinių veiklų gausąRXFP3, toliau įvertinsime, kaip RXFP3 funkcijos gali susikirsti su keletuklasikiniai būdingi procesai, susiję su senėjimo procesu (Pav1)

Figūra 1.Žmogaus RXFP3 receptorius funkcionaliai susikerta su daugeliu senėjimo požymių. TheDaugelis mokslininkų įrodė, kad RXFP3 receptoriai yra susiję su molekuliniu signalizavimulygiu, veiklai, kuri yra daugelis klasikinių senėjimo požymių. Tai darydamas RXFP3kartu su sinergetiniu ryšiu su GIT2 signalizacijos adapteriu potencialiai reiškia,naujas sistemos lygmens terapinis taikinys, skirtas daugialypiam patologiniam užkirtimuisenėjimo procesas.

2. RXFP3 signalizacijos sankirta su senėjimo požymiais

Nors senėjimo procesas yra sudėtingas biologinių procesų tinklas, unikalus kiekvienamindividualiai, yra įvairių bendrų senėjimo proceso molekulinių komponentų. Šiekomponentai arba vadinamieji „senėjimo požymiai“, pasireiškiantys normaliai sveiko senėjimo metu,paspartinti patologinį senėjimą, kai jis pasunkėja, ir sulėtinti normalų senėjimą, kai palengvėja [32]. López-Otín ir kt. [32] aprašė devynis tokius požymius, prisidedančius prie senėjimo:(1) genomo nestabilumas; (2) telomerų dilimas; (3) epigenetiniai pakitimai; (4) proteostų praradimassesuo; (5) nereguliuojamas maistinių medžiagų jutimas; (6) mitochondrijų disfunkcija; (7) ląstelių senėjimas;(8) kamieninių ląstelių išsekimas; ir (9) pakitęs tarpląstelinis ryšys. Dėl persidengimoir tuo pačiu metu vykstant šiems senėjimo pakitimams, sunku įvertintisantykinis kiekvieno skiriamojo ženklo indėlis. Tolesniame skirsnyje – dalyvavimasRXFP3 / RLN3 signalizacijos sistema keliuose procesuose, kuriais grindžiami keli pagrindiniai bruožaibus aprašytas senėjimas.

2.1. Metabolizmo ir mitochondrijų disfunkcija

Metabolinis sindromas (MetS), kuris dažniausiai stebimas vėlyvojo vidutinio ir vyresnio amžiaus žmonėmssuaugusiems, būdingas atsparumas insulinui ir sukelia didelių sutrikimų, įskaitant riebalinį audinįlipogenezė, sutrikusi glikogeno sintezė ir gliukozės įsisavinimas skeleto raumenyse. DisfuncMetS sukeltas riebalinio audinio pažeidimas yra plačiai pripažįstamas kaip reikšmingas požymissenėjimo procesas [33]. Nors atrodo, kad daugelis vyresnio amžiaus žmonių palaiko sveiką kūnąmasės indeksas (KMI), jie vis dar yra linkę į pilvinį nutukimą, todėl padidėja jų tikimybėkuriant MetS [34,35]. Be to, su senėjimu susiję medžiagų apykaitos takų pokyčiai irkūno riebalų pasiskirstymas, atrodo, yra aktyvūs užburto ciklo dalyviai, kuris yra įmanomasgreitinantis senėjimo procesą, taip pat daugelio ligų atsiradimą [36]. Ląstelių metabolizmo keliams gliukozė yra labiausiai naudojamas ląstelių energijos šaltinisir paprastai gaminamas iš suvartojamų angliavandenių, bet taip pat gali būti sukurtaspačiame organizme gliukoneogenezės būdu. Glikolizė yra pagrindinis energijos mechanizmasgeneravimas įvairiose ląstelėse ir audiniuose [37]. Šis mitochondrijų procesas galiausiaisiekiama iš gliukozės metabolizmo generuoti adenozino trifosfatą (ATP) ir sumažintinikotinamido adenino dinukleotidas (NAD). Tačiau kartu su šiuo teigiamu poveikiumitochondrijų energetikos, šios organelės taip pat yra pagrindinis ROS šaltinis, turintisbuvo susijęs su viena geriausiai apibūdinamų senėjimo teorijų, ty oksidacinio streso.teorija [38,39]. ROS gali padaryti žalos nepataisomai paveikdamas daugelio struktūrąkūno molekulės, kurios yra stiprūs natūralaus senėjimo kontrolieriai, pvz., telomerinės sritysDNR [39]. 

Buvo įrodyta, kad net nedidelis medžiagų apykaitos sutrikimo lygis gali turėti didelį poveikįpoveikis CNS audiniams [3,40,41]. Tikėtina, kad taip yra dėl įvairių veiksnių, ty didelio energingumoCNS reikalavimus, kartu su dideliu postmitozinių neuronų audinių jautrumuį metabolinį stresą [6,42]. Vienas iš pagrindinių organų, atsakingų už efektyvumo palaikymąsąveika tarp neurologinės veiklos ir energijos balanso yra pagumburis. Taimaža, bet gyvybiškai svarbi smegenų dalis dalyvauja senėjimo procese, nes koordinuoja abuperiferinės ir centrinės funkcijos, susijusios su neuroendokrinine funkcija, perpagumburio-hipofizės-antinksčių (HPA) ašis [43]. RXFP3/RLN3 sistema yra aukštaišreikštas skirtinguose HPA ašies regionuose, pvz., paraventrikuliniame branduolyje,rodo dalyvavimą medžiagų apykaitos kontrolėje [15,44–46]. Kortikotropiną atpalaiduojančio vaisto skyrimasbuvo įrodyta, kad faktorius (CRF) suaktyvina RLN{0}}turintį elementąneuronai nucleus incertus, toliau palaikydami jo funkcinį vaidmenį HPA ašyje [47]. DeAdder ir kt. [48] parodė, kad padaugėjo gliukozės neturinčių smegenų gabalėliųląstelių mirtis ir pažeidimai, o gydymas RLN3 grąžino šiuos lygius į pradinį lygį.Be to, receptorių blokavimas naudojant RXFP3 antagonistą B1-22R pašalino poveikįgydymo RLN3. Be to, pridėjus L-NIL, NOSII inhibitorių, buvo iš dalies pašalintaRLN3 gydymo efektas. Tai rodo NO sintazės dalyvavimą apsauginėje veiklojeRLN3/RXFP3 sistemos funkcija esant gliukozės trūkumui [48].

Pastaraisiais metais tapo akivaizdu, kad mitochondrijų disfunkcija gali būti viena išpagrindiniai veiksniai, leidžiantys medžiagų apykaitos pokyčiams paveikti senėjimo procesą [49,50]. UžRXFP3 signalizacijos sistema, įdomu pažymėti, kad nustatytas senėjimo kertinis veiksnysTaip pat buvo įrodyta, kad GIT2 yra stiprus mitochondrijų funkcionalumo reguliatorius.10,51,52]. Turint omenyje šiuos duomenis, nenuostabu, kad natūralūs apsauginiai mechanizmai, pvzoksidacinis stresas, pvz., išeminis insultas, apimantis mitochondrijas ir kvėpavimąpalaikymą gali paveikti relaksino (relaksino-2 (RLN2) ir RLN3) peptidai [53]. GIT2 turitaip pat buvo įrodyta, kad jis yra jautrus daugelio audinių išeminiams reiškiniams [54]. Taigi, vienišasDidelių pacientų grupių nukleotidų polimorfizmo analizė nustatė GIT2 kaip žymeklį, kurissukelia jautrumą ankstyvam MI miokardo infarktui), hipertenzijai ar lėtiniaminkstų liga.

2.2. Oksidacinis stresas

Oksidacinis stresas reiškia disbalansą tarp ROS ir antioksidantų susidarymo, ROS naudai, dėl ko sutriko redokso signalizacija ir valdymas ir galiausiaimolekulinė oksidacinė ataka [55]. ROS sudaro nestabilūs deguonies radikalai (pvz., superoksidasradikalai ir neradikalinės molekulės, pvz., vandenilio peroksidas), kurių vidutinė koncentracija, atlieka svarbias tarpląstelines signalizacijos funkcijas, pvz., nervų valdymuiperdavimo ir imuninės sistemos reguliavimo procesai. Be to, mažas oksidacinio streso lygisROS netgi atrodo naudingi organizmams. Be kitų, Doonan ir kt. pademonstravokad ji iš tiesų gali pailginti gyvenimo trukmę mielėse irC. elegans[56,57], demonstruojantROS vaidmuo skatinant ląstelių proliferaciją ir išgyvenimą reaguojant į normalų stresąsąlygos ir fiziologiniai signalai [57]. Oksidacinis ląstelių poveikis vyksta natūraliai kaipROS nuolat gaminamas vykstant normaliam aerobiniam metabolizmui per elektronų transportavimągrandinė mitochondrijose, kuri yra ne tik ATP, bet ir ROS šaltinis [58]. TačiauROS nėra gaminami nereguliuojamai, o paprastai ROS gamybos tempaiyra labai mažas (~0.1 nM H2O2 suformuota min−1 mg−1 mitochondrijų baltymas, ~0,01 procmedžiagų apykaitos greitis) [56]. Nepaisant to, ROS lygis gali padidėti pažeistose ar pasenusiose mitochondrijosekuris sukelia ROS kaupimąsi viršijant fiziologinius lygius [56]. Kai jųgamyba persveria antioksidacinių sistemų pajėgumą, jie gali sukelti negrįžtamusmolekulinis pažeidimas makromolekulėms (pvz., lipidams, baltymams ir nukleino rūgštims) ir susikaupusiomsląstelių sutrikimas, turintis įtakos daugeliui ląstelių funkcijų, kurios laikui bėgant yra susijusiossu ląstelių senėjimu ir senėjimu [6,58]. 

Van Gastel ir kt. [24] nustatė superoksido dismutazę 1 (SOD1), sirtuiną 1 (SIRT1),Funkciškai tarp baltymų yra Ras GTPazę aktyvuojantis ir peroksiredoksinas 6 (PRDX6).sąveikauja su RXFP3, nurodant vaidmenį reaguojant į oksidacinį stresą. PRDX6 praradimasekspresija anksčiau buvo pastebėta senstančiose ląstelėse ir buvo įrodyta, kad ji padidina ROSgamyba [59]. Be to, šiek tiek per didelė RXFP3 ekspresija padidinoPRDX6 ekspresija, nurodanti sinerginį vaidmenį reaguojant į senėjimą ir oksidacinį poveikįstresas [24]. Panašiai kaip PRDX6, SOD1 taip pat yra padidintas dėl RXFP3 ekspresijos [24]. SOD1 ištrynimas mielių ir pelių modeliuose padidina oksidacinį stresą ir DNRžalą. Padidėję oksidaciniai stresoriai, tokie kaip vandenilio peroksidas, reguliuoja branduolįSOD1 lokalizacija. Šis procesas yra susijęs su ataksija-telangiektazijos mutacija(ATM)/mec1 serino/treonino proteinkinazės (Mec1) genų ekspresijos reguliavimasužkirsti kelią su oksidaciniu stresu susijusiems DNR pažeidimams [60]. Panašiai kaip SOD1, SIRT1 / FoxOašis yra svarbi reguliuoti atsaką į metabolinį ir oksidacinį stresądėl antioksidantų pertekliaus [61]. Naujausi įrodymai taip pat parodėkad relaksinas{0}}, veikiantis per RXFP3, turi gebėjimą susilpninti oksidacinę žaląsukeltas gliukozės trūkumo kultivuojamose smegenų pjūviuose, manipuliuojantazoto oksido generavimo sistema [48]. Šio relaksino{0}} poveikio specifiškumas RXFP3buvo įrodyta selektyviu slopinimu, veikiant RXFP3 antagonistui,B1-22R [48]. Apibendrinant atrodo, kad su RXFP{0}}susijusiais signalizacijos kompleksais (dažnaivadinami kai kurių receptorių [10,24]) galėtų veikti kaip oksidacinio streso jutiklis ir reguliuotiląstelių atsakas į jį.

2.3. DNR pažeidimas

RXFP3 aminorūgščių seka rodo kelias kinazių fosforilinimo vietasdalyvauja DDR (ty ATM/PRKDC 269 ir 360 serine:https://scansite4.mit.edu/, žiūrėta 2022 m. balandžio 12 d.). Tai galėtų paaiškinti jo ryšį su GIT2 senstant irneurodegeneracija. Kaip minėta, DNR pažeidimas yra vienas iš senėjimo požymiųprocesas [32]. Buvo įrodyta, kad daugelis pažengusių senėjimo sutrikimų yra susiję suDDR baltymų mutacijos, pvz., ATM atsiranda mutacija, sukelianti ataksiją-telangiektaziją(AT) [62]. ATM vaidina pagrindinį vaidmenį palaikant genomo stabilumą ir fosforilinantbaltymai, dalyvaujantys kanoniniame DDR procese. Pirmenybė teikiama fosforilinimuivyksta ant serino (S) arba treonino (T) liekanų, prieš kurias yra glutaminas (Q), vadinamieji.SQ/TQ motyvai [63]. Tai reikalinga normaliam DNR pažeidimo atstatymui [63]. Įdomu,kai kurie mokslininkai įrodė, kad ATM baltymų kinazė yra žmogaus ROS jutiklisląstelės, darant išvadą, kad ATM gali būti tiesiogiai aktyvuojamas oksiduojant [64]. RXFP3 yra duSQ motyvai, o tai tvirtai rodo, kad RXFP3 gali būti naudojamas kaip jutiklisoksidacinis stresas, sukeliantis senėjimą. RXFP3 taip pat turi PRKDC fosforilinimo vietą.PRKDC prisijungia prie SxQ motyvų, kurie RXFP3 x atveju yra leucinas (L), randamasreceptorių seka ekstraląstelinėje kilpoje 2. Klasikiniuose A klasės GPCR šie ATM ir PRKDCvietos būtų tarpląsteliniame domene, tuo tarpu RXFP3 jos yraekstraląstelinės kilpos. Tačiau labai tikėtina, kad šiuo atveju svetainės vis tiek bus pasiekiamosį tarpląstelinį ATM/PRKDC. Neseniai buvo iškelta hipotezė, kad GPCR gali būtiįterpiamas į išorę į tarpląstelines membranas, tokias kaip branduolys, endoplazminis tinklas,arba mitochondrijos [65–67]. Tai reikštų, kad tarpląstelinės kilpos yra pasiekiamosintracelulinis ATM / PRKDC. Be to, tai taip pat buvo parodyta dėl paviršiaus prieinamumotopologinės prognozės, kad šios trys vietos greičiausiai bus prieinamos tirpiam hidrofiluifaktoriai. Taip pat buvo įrodyta, kad dauguma GPCR yra tarpląstelėjepūslelės kaip receptorių rezervas plazmos membranos perdirbimui [68], ir tikėtina, kad TRY motyvaspadidina intraląstelėje sulaikytų receptorių kiekį [69].

Be ATM ir PRKDC fosforilinimo vietų, buvo nustatyta, kad aktyvinimasRXFP3 per savo endogeninį ligandą RLN3 padidino PRKDC fosforilinimądėl to sumažėja histono H2AX (H2AX) ir 1 tipo krūties vėžio jautrumasbaltymų (BRCA1) fosforilinimas [24]. H2AX fosforilinimas yra vienas iš pirmųjųmolekuliniai DNR pažeidimo rodikliai, kuriuos vėliau galima pataisyti veikiantBRCA1. Bendras imunoprecipitavimas, naudojant selektyvų N-galo afininį gryninimąhemagliutininu pažymėtas RXFP3, taip pat parodė RXFP3 ir aktyvuoto PRKDC sąveiką,pabrėžiant RXFP3 svarbą DNR pažeidimų taisymui per PRKDC [24].

2.4. Epigenetiniai pakitimai

Nukleino rūgščių epigenetiniai pokyčiai yra normalaus ląstelių signalizacijos komponentaskraštovaizdis. Galimi epigenetinių profilių modelių pokyčiai senėjimo procesevienas iš pagrindinių veiksnių kontroliuojant individualias sveiko senėjimo trajektorijas [70–72]. Kaip senėjimasyra susijęs su pakeistais epigenetiniais genų reguliavimo mechanizmais, tokiais kaip DNR metilinimas,histono modifikavimas ir chromatino remodeliavimas bei nekoduojančios RNR, galimos terapinės priemonėsšių mechanizmų kontrolė yra potencialiai veiksminga strategija, skirta užkirsti keliąpatologinio senėjimo fenotipų generavimas. Buvo įrodyta, kad metilinimo būsenaRXFP3 gali būti susijęs su su senėjimu susijusiais pokyčiais kai kuriose vėžio formose, įskaitant endometriumąir gimdos kaklelio piktybiniai navikai [73–75]. Taip pat buvo parodyti metilinimo būsenos pokyčiaikeletui kitų receptorių, susijusių su šiomis specifinėmis vėžio formomis, pvz., oreksino-2 receptorius [76], 4 tipo CXC chemokino receptoriai [77] ir P2X purinoreceptorius 7 [78]. Tai įdomuTačiau atkreipkite dėmesį, kad kalbant apie RXFP3 vaidmenį senėjimo procese, Huang ir kt. [79] nustatė suderintus RXFP3 epigenetinio reguliavimo pokyčius kartu su CIDEA (ląstelių mirtimiaktyvatorius CIDEA), kuris taip pat buvo susijęs su metaboliniu senėjimą skatinančiu molekuliniu signalizavimuveikla [80].

2.5. Maistinių medžiagų jutimas

Sudėtingas ir sudėtingas senėjimo procesas yra netiesiogiai susijęs su gliukometaboliniusistema. Iš tiesų, daugelis pirmųjų senėjimą reguliuojančių genų, aptiktų tokiose rūšyse kaipC. elegansbeveik visi buvo susiję su insulinotropine sistema [81,82]. Atsižvelgiant į tai, tai taip pat įdomupažymėti, kad dabar yra akivaizdus beveik visų ligų metabolinis pagrindasterapinės intervencijos į šias sistemas svarba [83–92]. Iš intervencijospožiūriu, paprasti gyvenimo būdo pakeitimai vėliau parodė, kad kalorijų apribojimas(CR) gali būti veiksmingas kontroliuojant gliukometabolinę sistemą, kad susilpnėtų dažnisir su senėjimu susijusių ligų mastas [93–99]. Taigi akivaizdu, kad ląstelių gebėjimas iraudiniai pajusti kuro šaltinius energijos apykaitai yra labai svarbūs palaikant homeostazęper visą gyvenimą [100]. Pagrindiniai signalizacijos takų komponentai, jautrūs pokyčiamsmaistinių medžiagų prieinamumas apima insuliną, TOR (rapamicino taikinį), AMPK (50 -Suaktyvinta AMPproteinkinazė) ir saldaus skonio receptorių sistema [86,101,102]. Šios signalizacijos sutrikimaikeliai gali sukelti įvairius medžiagų apykaitos sutrikimus. Taigi sutriko AMPK veikimasgali sumažinti ląstelių atsparumą stresui ir paskatinti jų vystymąsiatsparumas insulinui [103,104]. Gali padidėti medžiagų apykaitos jutiklių aktyvinimas arba slopinimasgyvenimo trukmę įvairiuose organizmuose ir pagerinti su senėjimu susijusius žmonių rodiklius [105–107].

Nors didelę maistinių medžiagų jutimo dalį tiesiogiai kontroliuoja veiksniaisusietos su insulinotropine sistema, yra daug kitų sistemų (įskaitant GPCR)kurios taip pat reguliuoja šios ilgaamžiškumą reguliuojančios paradigmos funkcionalumą. Šioje šviesoje taip yraĮdomu pastebėti, kad RLN3 yra į insuliną panašus peptidas, kuris taip pat buvo įrodytas kaip amaistinių medžiagų jutimo ir katabolinio metabolizmo reguliatorius [108–110]. Demonstruoja toliauRXFP3 sistemos padėties nustatymo niuansą, taip pat buvo įrodyta, kad reguliavimasmaisto suvartojimas taip pat yra susijęs su psichosocialiniais pokyčiais, o tai rodo, kad RXFP3 galiveikia kaip jungtis tarp bendrųjų streso reakcijų ir ląstelių apsaugos mechanizmųkovoti su žalingu maistinių medžiagų trūkumo poveikiu [29]. Norėdami toliau tai ištirti, taibūtų įdomu ištirti tokį pasiūlymą įgyvendinant RXFP3antagonisto įvedimas arba audinių selektyvus RXFP3 ekspresijos susilpninimas arba nutildymas sutrumpas plaukų segtukas RNR arba CRISPR/Cas9.

2.6. Ląstelių senėjimas

Su senėjimu susijusias ligas sukelia laipsniškas vientisumo degradavimasryšių sistemos organuose ir tarp jų. Šis procesas yra susijęs su sumažėjusiureceptorių signalizacijos sistemų efektyvumas ir didėjantis nesugebėjimas susidoroti su stresu,vedantis į apoptozę ir ląstelių senėjimą [111–113]. Ląstelių senėjimas yra natūralus procesasembriono vystymosi metu, bet neseniai buvo įrodyta, kad jis taip pat dalyvaujasu senėjimu susijusių sutrikimų vystymasis ir dabar laikomas vienu iš pagrindiniųsenėjimo požymiai. GPCR signalizacijos sudėtingumo molekulinio supratimo pažanganepaprastai išplėtė savo terapinį pajėgumą [114–118]. Taigi atsirandantys duomenysdabar siūlome įtraukti GPCR ir su jais fiziškai susiejančius adapterio baltymusląstelių senėjimo vystymasis [119–121]. Su įrodytu gydymo veiksmingumuTaikant GPCR, dabar pagrįsta GPCR laikyti potencialia valdymo platformaląstelių senėjimas ir su senėjimu susiję sutrikimai. RXFP3 buvo funkciškai susietas susenėjimo procesas keliuose tyrimuose. Neseniai Anckaerts ir kt. [122] tai įrodėintervencijos, kurios sukėlė priešlaikinį smegenų senėjimą ir senėjimą (be per didelio ląstelių praradimo)AD kontekste reikšmingai sumažėjo tiek RXFP3, tiek GIT2 ekspresijaretrosplenialinėje žievėje. Senstančios ląstelių programos, ypač senėjimo kontekste, yradažnai sukelia per didelis ląstelių apkrovimas oksidaciniu stresu. Keletas tyrimų susiejošis žalingas procesas reikšmingai pakeičia RXFP3 ekspresijos lygius [24,123] taip patkaip ROS reguliavimo faktorius PRDX6 [24,124]. Vėliau buvo įrodyta, kad PRDX6 yra aesminis su senėjimu susijusių ląstelių senėjimo programų integratorius [59]. 

2.7. Proteostazė/fibrozė

Norint išlaikyti ląstelių baltymų homeostazę arba proteostazę, reikia gerai koordinuotibaltymų sintezės, lankstymo, konformacinio vientisumo ir galiausiai degradacijos kontrolė. Proteostazės veikla koordinuoja šiuos įvairius procesus per visą gyvenimąorganizmai [125]. Proteolitinis reguliavimo tinklas užtikrina, kad ląstelės turėtų baltymųjiems reikia, tuo pačiu sumažinant netinkamo lankstymo ar agregavimo įvykius, kurie yra skiriamieji ženklaisu senėjimu susijusių proteinopatijų, tokių kaip Alzheimerio, Parkinsono ir Hantingtono ligaliga [126–130]. Dabar aišku, kad ląstelės geba palaikyti proteostazęsenėjimo metu mažėja, todėl organizmas tampa jautrus šioms patologijoms. VienasDažniausia pakitusios proteostazės patologinė pasekmė yra disfunkcijarūsio kompleksai (glikoproteinų ir proteoglikanų ekstraląstelinis matricos tinklas)gali sukelti fibrozę keliuose audiniuose per visą gyvenimą [41]. Atsižvelgiant į mūsų anksčiauįrodyta įrodymų apie galimą RXFP3 senėjimą stabdantį poveikį [24], tai yraNenuostabu, kad buvo įrodyta, kad RXFP3/RLN3 sistemos komponentai turiantifibrozinis aktyvumas. Pavyzdžiui, Hossain ir kt. [131] parodė, kad RLN3, nors ir vaidindamasper RXFP1 receptorių, gali sumažinti kolageno ekspresiją pelių kardiomiopatijojemodelis. Taip pat buvo įrodyta, kad RLN3 gydymas širdies fibroblastais slopino ROSir uždegimo sukelta kolageno sintezė esant dideliam gliukozės kiekiui [132]. ĮBe to, kultivuojamų širdies fibroblastų kontekste šių ląstelių poveikishiperglikeminės būklės (kurios yra linkusios į fibrozę) sukelia mRNR koncentracijos padidėjimąRXFP3 [133]. Remiantis šiais duomenimis, aišku, kad RLN3 / RXFP3 signalizacija gali būti anaujas diabetinės kardiomiopatijos gydymo būdas [133]. 

Paprašyk daugiau:

El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: plius 86 15292862950