Į gliukagoną panašių peptidų-1 receptorių agonistų (GLP-1 RA) vaidmuo gydant su diabetu susijusias neurodegeneracines ligas, 2 dalis
Aug 15, 2023
GLP{0}} RA ir centrinės nervų sistemos (CNS) uždegimas
Gerai žinoma, kad CNS uždegimas vaidina svarbų vaidmenį ND patofiziologijoje.82 Su 2 tipo cukriniu diabetu susijusių pažinimo sutrikimų su gyvūnais modeliuose ir didelės gliukozės in vitro tyrimuose neurouždegiminiai žymenys, tokie kaip IL-1, TNF- , IL-6 ir MCP-1, ir uždegiminiai atsakai, pvz., į rinkliavą panašus receptorius 4, ciklooksigenazė 1 (COX1), COX2, NF-κB, bendras leukocitų antigenas ir indukuojama azoto oksido sintazė. padidėjo smegenyse.83–88 Dalyvių, sergančių demencija ir AD patologija, 2 tipo cukrinis diabetas turėjo reikšmingai teigiamą ryšį su JNK.89
Atminties praradimas, kurį sukelia centrinės nervų sistemos infekcija ar uždegimas, daugiausia atsiranda dėl to, kad uždegimas gali sukelti smegenų neuronų pažeidimą ir mirtį, sunaikinti neuronų ryšius ir dėl to neuronai praranda gebėjimą normaliai siųsti ir priimti signalus. Tai turės įtakos atminties saugojimui ir atkūrimui, todėl prarandama atmintis.
Tačiau, laimei, yra keletas teigiamų veiksmų, kurių galime imtis, kad išvengtume centrinės nervų sistemos uždegimo neigiamų pasekmių ir ją išgydytume, kad pagerintume atmintį.
Visų pirma, palaikykite tinkamą miego laiką ir gerą darbo bei poilsio rutiną. Tyrimai parodė, kad žmonių gebėjimas išlaikyti ir sustiprinti atmintį miego metu yra daug didesnis nei būdraujant. Pakankamas miegas gali suteikti smegenims pakankamai laiko apdoroti atminties informaciją.
Antra, tinkama mityba ir sveikas gyvenimo būdas taip pat teigiamai veikia centrinės nervų sistemos ir atminties apsaugą. Valgykite daugiau maisto, kuriame gausu antioksidantų ir riebalų rūgščių, pavyzdžiui, žuvies, daržovių ir riešutų. Be to, norint išlaikyti fizinę ir psichinę sveikatą, reikia vengti kenksmingų medžiagų, tokių kaip tabakas, alkoholis ir narkotikai.
Galiausiai, centrinę nervų sistemą taip pat galima sustiprinti mankštinant smegenis. Mokydamiesi naujų dalykų, užsiimdami protine veikla, atminties žaidimais ir pan., galite mankštinti smegenis, skatinti neuronų ryšius ir pagerinti atminties gebėjimus.
Trumpai tariant, centrinės nervų sistemos sveikata yra glaudžiai susijusi su atminties gerėjimu. Kasdieniame gyvenime turėtume imtis aktyvių centrinės nervų sistemos apsaugos priemonių, gerinti atmintį, atkreipti dėmesį į sveikatą, mankštinti smegenis, kad turėtume geresnę fizinę ir psichinę būklę. Šiuo požiūriu turime pagerinti savo atmintį. Cistanche gali žymiai pagerinti mūsų atmintį, nes Cistanche yra tradicinė kinų vaistinė medžiaga, turinti daug unikalių poveikių, vienas iš kurių yra pagerinti atmintį. Maltos mėsos veiksmingumą lemia įvairios joje esančios veikliosios medžiagos, įskaitant karboksirūgštį, polisacharidus, flavonoidus ir kt. Šie ingredientai įvairiais kanalais gali skatinti smegenų sveikatą.
Norėdami pagerinti atmintį, spustelėkite žinokite papildus
In vitro didelis gliukozės kiekis padidino uždegiminių rekombinantinių NLR šeimos, pirino domeną turinčio baltymo 3 (NLRP3) žymenų ekspresiją hipokampo ląstelėse.90 Be to, CNS uždegimas yra imuninis atsakas, kurį sukelia mikroglijos ir astrocitai. Įrodymai rodo, kad ūmus gliukozės svyravimas formuoja stresą, keičiantį mikroglijos aktyvumą (pvz., uždegiminį aktyvavimą arba savidegradaciją), o tai gali būti vienas iš diabetu sergančių pacientų pažinimo pablogėjimo mechanizmų.91 Diabetu sergančių pelių hipokampe taip pat yra astrocitų pokyčių.92 ,93
Kadangi astrocitai yra svarbios neuronų palaikymo ląstelės, astrocitų pokyčiai gali sustiprinti neuronų funkcijos sutrikimą. Mūsų komanda anksčiau sukūrė palmitino rūgšties sukeltą IR modelį in vitro ir sukūrė neuronų-mikroglijos-astrocitų bendros kultūros sistemą, patvirtinančią, kad IR sukeltas mikroglijos aktyvavimas ir citokinų sekrecija buvo žymiai padidinta. Šis tyrimas taip pat patvirtino, kad aktyvuota mikroglija gali suaktyvinti NF-κB kelią astrocituose, suaktyvinti astrocitus ir sumažinti neuronų palaikymą (duomenys nerodomi). Tačiau ryšys tarp hiperglikemijos ir neurouždegimo nėra aiškiai suprantamas. Kai kurie mokslininkai teigė, kad oksidacinio streso sąlygota mitochondrijų disfunkcija skatina mitochondrijų HSP60 reguliavimą ir galiausiai inicijuoja diabeto sukeltus uždegiminius kelius, aktyvindama modelio atpažinimo receptorius.94
Nustatyta, kad GLP-1 RA turi priešuždegiminį poveikį CNS. Esant uždegiminėms sąlygoms in vitro, GLP-1 slopino su TNF- - susijusių citokinų ir chemokinų sekreciją BV-2 mikroglijose.95 Liraglutidas taip pat sumažino aktyvuotų mikroglijų ir astrocitų kiekį smegenyse, sukeltą lėtinės ligos. pelėms.96 Be to, gydymas liragliutidu užkirto kelią neurouždegiminiam procesui, skatindamas priešuždegiminių molekulių, tokių kaip IL10, TGF ir arginazė, gamybą. 97 Lipopolisacharidų (LPS) sukelto uždegimo modelyje liragliutidas slopino pro- uždegiminės mikroglijos ir skatino priešuždegiminių mikroglijų poliarizaciją, sumažino uždegiminių citokinų ekspresiją ir sumažino NF-κB kelio aktyvavimą.98 Panašiai, eksendinas -4 taip pat sumažino IL-1 ir TNF-in mRNR lygį. LPS stimuliuojamą mikrogliją ir žymiai susilpnino NF-κB signalizacijos kelio aktyvavimą.99 Priešuždegiminis GLP-1 poveikis taip pat pasireiškia diabeto sukeltam neurouždegimui. Gydant eksendinu-4, IL- 1b laikinai padidėjo normoglikeminėms pelėms, o sumažėjo hiperglikeminėms pelėms.88 Liraglutidas taip pat apsaugo astrocitus nuo pažengusio glikacijos galutinio produkto (AGE) sukelto TNF ir IL{{29} } sekretas.100
Yra keletas galimų mechanizmų, kuriais GLP{0}} RA reguliuoja neurouždegimą. Pirma, GLP-1 RA slopino LPS sukeltą IL-1 mRNR ekspresiją, o išankstinis kondicionavimas adenilato ciklazės inhibitoriumi slopino šį poveikį, o tai rodo, kad cAMP tarpininkavo jos priešuždegiminį poveikį.101 CAMP/PKA kelias taip pat yra dalyvauja apsaugant astrocitus nuo AGE sukelto uždegiminio atsako.100 Antra, priešuždegiminį GLP-1 RA poveikį iš dalies sąlygoja jo metabolitas, priklausomas nuo fosforilinto AMPK. Gydymas, slopinantis GLP{12}} skaidymą, gali susilpninti metabolitų sukeliamą poveikį.102
GLP{0}} RA ir neurogenezė
Neurogenezė yra pilnas procesas, kurio metu nervinės kamieninės ląstelės (NSC) dauginasi, subalansuotai ir nesubalansuotai dalijasi, kad taptų nukreiptomis progenitorinėmis ląstelėmis ir palaipsniui migruoja į funkcines sritis, patiria plastiškumo pokyčius ir užmezga sinapsinius ryšius su kitais neuronais, kad sukurtų nervų funkciją. Suaugusiųjų neurogenezė daugiausia susidaro dviejose smegenų dalyse: šoninio skilvelio subventrikulinėje zonoje ir hipokampo dantytinio skilvelio subgranulinėje zonoje. Suaugusiųjų gimusių neuronų integracija į suaugusiųjų hipokampo grandines rodo svarbų suaugusiųjų hipokampo neurogenezės vaidmenį mokymuisi ir atmintyje.103 Insulino/insulino tipo augimo faktoriaus (IGF) kelias skatina NSC proliferaciją, diferenciaciją ir išgyvenimą;104 todėl sutrikusi insulino signalizacija gali paveikti neurogenezę. Diabeto sukeltas hipokampo danties neurogenezės sumažėjimas rodo galimą su diabetu susijusio pažinimo nuosmukio mechanizmą.105–110 Galimas paaiškinimas yra tas, kad 2 tipo diabeto uždegimą skatinantys veiksniai pažeidžia endotelio kaveoliną -1, pagrindinę membraną. vidinis baltymas ląstelės paviršiaus kaveolėse, sukeliantis kraujagyslių disfunkciją, turintis įtakos neurogenezei, o vėliau sukeliantis AD.111 IKK /NF-κB sukeltą pažeidimą112, o aminosviesto rūgšties ir glutamato transporterių sistemos113 taip pat gali būti susijusios su diabeto sukelta žala. neurogenezės.
GLP{0}}R signalizacijos kelio gerinimas skatina neuronų ląstelių proliferaciją114 ir neuronų diferenciaciją.115 Labai nutukusioms ir insulinui atsparioms pelėms liragliutidas daro teigiamą poveikį medžiagų apykaitos kontrolei ir sinapsiniam plastiškumui bei pagerina hipokampo neurogenezę.116
Mechanizmas, kuriuo GLP{0}} RA veikia neurogenezę, lieka neaiškus. Vienas iš galimų mechanizmų iš dalies yra padidėjęs žinduolių achaete-scute homologo 1 (Mash1), kuris atlieka svarbų vaidmenį neuronų diferenciacijoje ir, kaip manoma, pagerina hipokampo neurogenezę, ekspresija. Active Akt padidino Mash1117 baltymų kiekį ir transaktyvacijos aktyvumą, o tai rodo galimą GLP{5}}aktyvinto PI3K-Akt kelio funkciją.
GLP{0}} RA ir sinaptinis plastiškumas
Sinapsinis plastiškumas reiškia reguliuojamą jungčių tarp nervų ląstelių stiprumą, vadinamą sinapsėmis. Plačiai pripažįstama, kad diabetas veikia hipokampo sinapsinį plastiškumą, o šis sinapsinio plastiškumo sutrikimas yra susijęs su pažinimu.118 Reisi ir kt. pranešė, kad tiek presinapsiniai, tiek postsinapsiniai komponentai yra susiję su diabeto sukelta žala sinapsiniam plastiškumui.119 Diabeto gyvūnų modeliuose. Su kognityviniais sutrikimais sinapsinis plastiškumas buvo sutrikęs dviejose eksperimentinėse ilgalaikio pastiprinimo (LTP)120–124 ir ilgalaikės depresijos formose (LTD).125 126 Be to, sunaikinama hipokampo sinapsių ultrastruktūra127, todėl sumažėja hipokampo dendritas. stuburo tankis.123 Be to, su sinapsiniu plastiškumu susiję baltymai, įskaitant CREB, pCREB, smegenų kilmės neurotrofinį faktorių (BDNF) ir aktyvumo reguliuojamus citoskeleto (Arc) baltymus, žymiai sumažėja.128 Ankstesni mūsų duomenys parodė, kad centrinis IR gali reikšmingai paveikti sinapsinio plastiškumo baltymų, tokių kaip postsinapsinio tankio baltymas -95 (PSD95), lankas, sinapsin1 ir BDNF, ekspresiją, todėl pablogėja neuronų sinapsinis plastiškumas ir sumažėja mokymosi bei atminties gebėjimas (duomenys nerodomi). Sasaki-Hamada parodė, kad sinapsinio plastiškumo sutrikimas atsiranda priešdiabetinėje stadijoje, kai yra sutrikusi gliukozės tolerancija.129 Be to, cukrinio diabeto atsiradimo amžius130 ir trukmė131 gali turėti tam tikros įtakos sinapsiniam plastiškumui. Tačiau trumpalaikiai ūmūs gliukozės koncentracijos pokyčiai negali tiesiogiai prisidėti prie sinapsinio plastiškumo, susijusio su diabetu, nebent jie būtų itin sunkūs.132
Glutamato receptoriai, įskaitant amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionorūgšties (AMPA) ir N-metil-D-aspartato (NMDA) receptorius, tarpininkauja sužadinamuoju sinapsiniu perdavimu CNS ir jos ekspresija postsinapsinėje membranoje yra susijusi su LTP ir LTD ir yra susijusi su mokymosi ir atminties veiklos reguliavimu. Panašu, kad nenormalus glutamaterginių receptorių reguliavimas prisideda prie diabeto sukelto sinapsinio plastiškumo pažeidimo.120,122,125,133,134 Be to, insulino signalizacija yra svarbi sinapsiniam plastiškumui. IR subvieneto heterozigotinės pelės135 ir visiškas IRS2 sutrikimas pelėms136 sutrikdė sinapsinio perdavimo LTP hipokampe. Histonų deacetilazės (HDAC2), HDAC šeimos narys, koreliuoja su insulino signalizacijos komponentais suaugusių pelių hipokampo postsinaptiniuose glutamaterginiuose neuronuose, o dėl HDAC sistemos (įskaitant HDAC2) hiperaktyvumo gali būti slopinama insulino signalizacijos sistema ir dėl to sinapsinio plastiškumo sutrikimas sergant 2 tipo cukriniu diabetu.137
GLP{0}} RA turi neabejotiną poveikį sinapsinio plastiškumo gerinimui. Eksendinas -4 slopina LTP sumažėjimą pelės, maitinamos riebia dieta138, smegenyse ir žymiai padidino CREB fosforilinimo lygį bei BDNF ekspresijos lygį. Be to, eksendinas -4 padidino AMPA receptoriaus GluR1 subvieneto ir PSD95 membranos baltymų kiekį.139 Liraglutidas taip pat išgelbėjo nuo žalingo riebios dietos poveikio hipokampo neurotransmisijos LTP140 ir padidino hipokampo ir žievės sinapsių skaičių AD modelio pelės.141
GLP-1 RA poveikį sinapsiniam plastiškumui iš dalies lemia GLP-1R. Naudojant GLP-1R išmuštą pelės modelį, LTP hipokampo CA1 srityje buvo labai sutrikusi.142 Be to, GLP-1 RA padidino neurotrofinio tirozino kinazės 2 tipo receptorių ir mTOR genų reguliavimą hipokampo hipokampe. daug riebalų šeriamos pelės, kurios dalyvauja reguliuojant sinapsinį plastiškumą ir LTP.143 Moduliuojant kalcio atsaką į glutamatą ir membranos depoliarizaciją,144 ir AMPA receptorius,139145 GLP-1 RA gali atlikti svarbų vaidmenį reguliuojant neuronų plastiškumą.
GLP{0}} RA sergant su diabetu susijusiu AD ir PD
AD yra klastingai progresuojanti ND, kuriai kliniškai būdingas atminties sutrikimas, afazija, apraksija, agnozija, sutrikusi vykdomoji funkcija, asmenybės ir elgesio pokyčiai bei kitos visapusiškos demencijos apraiškos. PD yra dar viena dažna degeneracinė liga, o pagrindinė patologija yra dopaminerginių (DA) neuronų degeneracija ir žūtis vidurinių smegenų juodojoje skiltyje, dėl kurios labai sumažėja DA kiekis juostoje. Tiek AD, tiek PD yra ND, susijusios su diabetu; tačiau dabartinis šių dviejų ligų gydymas vis dar orientuotas į simptomų pagerėjimą. Būtina geriau suprasti jų mechanizmus, kad būtų galima gauti geresnius vaistus nuo patogenezės.
Diabetas ir Alzheimerio liga
Cukrinis diabetas yra glaudžiai susijęs su AD, o metaanalizė parodė, kad cukriniu diabetu sergantys pacientai turėjo žymiai didesnį sergamumą cukriniu diabetu nei tie, kurie neserga cukriniu diabetu (santykinė rizika [RR], 1,53; 95 % PI, 1,42–1,63), o tai rodo, kad cukrinis diabetas. gali paskatinti AD vystymąsi. Insulinas veikia vietoje amiloido pirmtako baltymą skaidantį fermentą 1 ir sekretazę, kad reguliuotų A lygį ir skaidytų A perteklių, moduliuodamas insuliną skaidantį fermentą.147 Insulino signalizacijos kelio PI3k/Akt suaktyvinimas sukelia GSK3 fosforilinimą Ser9 ir sutrinka jo kinazės aktyvumas. į tau fosforilinimą.148 Vadinasi, IR skatina AD patologiją mažindamas amiloido klirensą ir padidindamas tau hiperfosforilinimo neurofibrilinius raizginius149, kurie abu yra susiję su pažinimo sutrikimais.150,151
Plačiai pripažįstama, kad mitochondrijų pokyčiai yra susiję su AD vystymusi. Mitochondrijų disfunkcijos pasireiškimai sergant AD daugiausia apima padidėjusį oksidacinį stresą ir ROS gamybą, 152 153 mitochondrijų DNR pažeidimus, 154 mitochondrijų kvėpavimo pažeidimus ir 155 kalcio anomalijas. 156 Mitofagija, 157 mitochondrijų dinamika158 ir mitochondrijų biogenezė158 taip pat turi įtakos AD sergantiems pacientams. , galiausiai sukeliantis disfunkcinių mitochondrijų kaupimąsi ir mitochondrijų susiskaidymą. Mitochondrijų pažeidimas gali būti ne tik bendras patologinis diabeto ir AD mechanizmas, bet ir pagrindinis jų tarpusavio susikirtimo taškas. Du AD susiję žymenys – A gamyba ir IR sukeltas tau fosforilinimas – galbūt su AD susijusių mitochondrijų pažeidimo mechanizmai.159–161 Be to, mitochondrijų pažeidimas gali būti veiksnys, lemiantis diabeto progresavimą iki AD, nes A poveikis. Padidina diabetu sergančių žiurkių smegenų mitochondrijų pažeidžiamumą.162
ER, stresas vaidina sudėtingą vaidmenį kontroliuojant neuronų išgyvenamumą, amiloido kaskadą, neurodegeneraciją ir sinapsinę funkciją sergant AD.163 In vitro aukščiau minėtas ER streso/JNK/IRS1 kelias buvo susijęs su A 1-42 oligomero sukeltam procesui. tau hiperfosforilinimas, o tai gali reikšti, kad IR skatina ER streso vaidmenį sergant AD.164 de la Monte ir kt. teigė, kad sergant AD, per keramidus ir ER stresą inicijuojamas trikampis Mal-signalizacijos tinklas, kurį inicijuoja smegenų atsparumas insulinui/IGF. homeostazės sutrikimas, kuris savo ruožtu skatina IR.165
Tyrimai parodė, kad uždegimas prisideda prie AD patogenezės. Sergant AD, A pažeidžia mikrogliją, gamina uždegiminius citokinus ir chemokinus ir paveikia aplinkines CNS reziduojančias ląsteles (astrocitus, oligodendrocitus ir neuronus), o tai gali pabloginti tau patologiją ir galiausiai sukelti neurodegeneraciją bei neuronų praradimą.166 Uždegimas taip pat gali būti galimas ryšys tarp diabetas ir AD. Takeda ir kt. kryžmino Alzheimerio liga sergančias transgenines peles (APP23) su dviejų tipų diabetu sergančiomis pelėmis (ob/ob ir NSY pelėmis) ir nustatė reikšmingą IL-6 padidėjimą hibridinių pelių, šeriamų riebiu maistu, smegenyse. 167 Be to, buvo įrodyta, kad AD modelio pelių (trigubo transgeninio AD [3xTgAD]) maitinimas riebia dieta gali padidinti mikroglijų aktyvavimą.168 Šie tyrimai rodo, kad cukrinis diabetas ir riebi dieta gali paaštrinti AD uždegimą. .
Neurogenezė yra sugedusi AD modelyje, kuriam būdingas sumažėjęs proliferacija ir diferenciacija, sumažėjęs neuronų brandumas ir sumažėjęs išgyvenimas prieš procesus, kurie gali antriškai paveikti neurogenezę, pvz., neuronų praradimą, amiloido nusėdimą ir uždegimą.169 Lėtinė hiperglikemija mažina sudėtingumą. ir 3xTg-AD naujagimių neuronų diferenciacija ir prislėgtas sinapsinis palengvinimas, kartu su nepakankama nuo hipokampo priklausoma atmintimi109, o tai rodo, kad diabetas skatina AD neurogenezės pokyčius, kurie galiausiai pablogina pažinimo sutrikimus.
Diabetas ir Parkinsono liga
Sisteminė apžvalga ir metaanalizė parodė, kad diabetas yra PD rizikos veiksnys (RR=1,37, 95 % PI, 1,21–1,55; P < 0,0001).170 Diabetas gali pabloginti PD progresavimas, įskaitant kognityvinius sutrikimus ir ašinius motorinius simptomus.171 IR vis dar yra pagrindinis ryšys tarp diabeto ir PD ir gali pabloginti nigrostrialinio dopamino funkciją,172 sustiprinti nigrostrialinio DA išeikvojimą173 ir sustiprinti pažinimo sutrikimus174 bei elgesio sutrikimus175.
Mitochondrijų disfunkcija yra ankstyvos PD stadijos defektas ir daugiausia apima mitochondrijų elektronų transportavimo grandinės pažeidimą, mitochondrijų morfologijos ir dinamikos pokyčius, mitochondrijų DNR mutacijas ir kalcio homeostazės anomalijas, kurios yra glaudžiai susijusios su PD fenotipu. Mitochondrijų pažeidimai taip pat gali būti priežastis, kodėl su diabetu susijęs IR skatina PD vystymąsi. In vitro diferencijuotuose žmogaus DA neuronuose IR buvo susijęs su padidėjusiu -sinukleino ir ROS lygiu, taip pat su mitochondrijų depoliarizacija, kurią gali sukelti į polo panaši kinazė-2.177 In vivo, su mitochondrijų dinamika susijęs veiksnys Pelių, šeriamų riebia dieta, ir diabetu sergančių pelių juodosios medžiagos Parkino kiekis buvo žymiai sumažintas, todėl susikaupė su Parkinu sąveikaujantis substratas ir sumažėjo PGC-1.41 Be to, didelis gliukozės kiekis gali keisti Parkin/ PINK1-tarpininkauja mitochondrijų autofagija DA ląstelėse per su tioredoksinu sąveikaujantį baltymą.178 Visi aukščiau pateikti mechanizmai rodo, kad su diabetu susiję metaboliniai veiksniai gali skatinti PD reguliuodami mitochondrijas.
Tikėtina, kad visos ER streso UPR atšakos yra susijusios su PD etiologija.179 Šiuo metu tyrimų, ar diabetas ir IR sustiprina ER stresą sergant PD, yra nedaug. Tačiau, atsižvelgiant į pirmiau minėtą ER streso takų ir IR skersinio pokalbio paplitimą, su diabetu susijęs IR greičiausiai bus susijęs su ER streso susidarymu sergant PD.
Panašiai kaip AD, neurouždegimas yra susijęs su DA neuronų degeneracija, kurią daugiausia skatina aktyvuotos glijos ląstelės ir aplinkinės imuninės ląstelės. Šis ląstelių atsakas ilgainiui gali lemti DA ląstelių mirtį, dėl kurios liga progresuoja.180 Tyrimas, kuriame buvo naudojamas 1-metil-4-fenilas-1, 2, 3, 6- tetrahidropiridinas (MPTP), imituojantis į PD panašų nervų pažeidimą, nustatė, kad 2 tipo diabeto pelių, kurios yra jautresnės MPTP sukeltam neurotoksiškumui, vidurinėje smegenyse sustiprėja neurouždegimas.181 Tai gali reikšti, kad diabetas sustiprina DA neuronų degeneraciją progresuojant diabetui. PD, kurį gali sukelti neurouždegimas.
Sergant PD suaugusiųjų neurogenezė yra labai paveikta ir, nors tikslūs šių pokyčių mechanizmai ir poveikis nėra visiškai suprantami, tarp jų ir su PD susijusios patologijos gali būti dinamiška sąveika.182 Nors neaišku, ar yra diabeto ryšys. ir PD neurogenezėje, panašūs patofiziologiniai pokyčiai gali rodyti glaudų ryšį tarp dviejų ligų.
GLP-1 RA šou efektai
Kai kurie panašūs arba persidengiantys mechanizmai tikrai egzistuoja tarp diabeto ir AD ar PD, pavyzdžiui, mitochondrijų disfunkcija, oksidacinis stresas ir uždegimas, kurie gali sustiprinti jų ryšį. Be to, šiais mechanizmais gali būti naudojamas vaistas nuo diabeto GLP{0}} RA gydant AD ir PD. Kai kuriuose AD ir PD modeliuose daugybė tyrimų išaiškino GLP-1 RA vaidmenį šiuose ląstelių procesuose. Tačiau GLP-1 RA taip pat turi tam tikrą ligai būdingą poveikį sergant AD ir PD, pvz., sumažėjęs A lygis, tau hiperfosforilinimas sergant AD ir sumažinta sinukleino patologija bei DA neuronų praradimas sergant PD, o tai rodo, kad GLP{{4} } RA turi stiprią neuroprotekcinę funkciją (1 ir 2 lentelės).
A GLP{0}} RA mechanizmas nėra aiškus. Viena iš galimybių yra tai, kad amiloido pirmtakų baltymas (APP) jungiasi prie GLP-1 kaip su G baltymu susieto receptoriaus, todėl sumažėja APP sintezė.183 GLP-1 RA sumažina tau fosforilinimą ne tik AD modelyje. bet ir sergant cukriniu diabetu.32,33,184,185 Tačiau mechanizmas, kuriuo GLP-1 RA sumažina tau hiperfosforilinimą, gali būti sudėtingas. Buvo pranešta, kad GLP-1 RA sumažina tau fosforilinimą per Akt ir GSK-3 – su insulino signalizavimu susijusį kelią, o tai taip pat patvirtino, kad atsparumas insulinui yra tau fosforilinimo raktas.186–188 taip pat buvo pranešta, kad liragliutido poveikis tau hiperfosforilinimo mažinimui, sustiprinant neuronų citoskeleto baltymo O-glikozilinimą, gerinant JNK ir ERK signalizacijos kelią.189 190 Be to, mitochondrijų PGC-1 signalizacijos kelias taip pat yra mechanizmas. GLP-1 RA, kad apsaugotų neuronus nuo tau hiperfosforilinimo, o tai rodo, kad mitochondrijų reguliavimas yra susijęs su tau patologija.46 Bendras GLP-1 RA mažinimo A pertekliaus ir tau hiperfosforilinimo mechanizmas gali būti baltymų atstatymas. fosfatazės 2A aktyvumas ir - bei sekretazės slopinimas.191 GLP-1 RA mechanizmas, skirtas pagerinti dopaminerginę degeneraciją ir patologinę -sinukleino agregaciją PD modelyje, gali apimti PI3K/Akt/mTOR kelio192 slopinimą ir AMPK/PGC stiprinimą. -1signalizacijos kelias.193
Nors kai kurie rezultatai buvo pasiekti naudojant gyvūnų modelius, klinikiniai GLP{0}} RA tyrimai tebėra riboti. Šioje apžvalgoje apibendrinami kai kurie klinikiniai duomenys apie GLP{1}} RA (3 lentelė) ir pateikiami keli įspūdingi rezultatai. Tačiau kai kuriuose tyrimuose nepavyko rasti veiksmingumo dėl ankstyvo nutraukimo194 arba kai kuriais tyrimais gali nepavykti nustatyti vaistų poveikio dėl trumpo stebėjimo laiko arba žemų statistinių slenksčių.195 Keliose sisteminėse apžvalgose ar metaanalizėse buvo bandoma išsamiai apibendrinti klinikinius GLP duomenis. -1 RA gydant AD ar PD, tačiau rezultatai vis dar neaiškūs, 196–200 galbūt todėl, kad kai kurie klinikiniai tyrimai vis dar vyksta ir reikalauja nuolatinio dėmesio.201 202 Dėl klinikinių tyrimų apribojimų vaistų vertinimas reikia pasikliauti kai kuriais naujais tyrimo metodais, pavyzdžiui, vaizdavimu.203 Yra pagrindo manyti, kad nuolat tobulėjant technologijoms, vaistų veiksmingumo vertinimas bus lengvesnis ir įvairesnis.
Išvada
Pastaraisiais metais klinikinėse gairėse buvo pradėta pabrėžti su diabetu susijusių ND svarba ir jų pažinimo sutrikimo rizika, nepaisant plačiai paplitusio susirūpinimo. Cukrinis diabetas ir susijusios ND turi bendrų mechanizmų, tokių kaip centrinis IR, oksidacinis stresas ir uždegimas, kurie yra jų skersinio pokalbio pagrindas, o tai taip pat paskatino ištirti hipoglikeminius agentus, ypač GLP{1}} RA, kaip galimus diabeto ir panašių gydymo būdų. ND.
Šioje apžvalgoje išsamiai aprašomas teigiamas GLP{0}} RA poveikis centriniams patologiniams diabeto ir susijusių degeneracinių ligų mechanizmams. Tačiau GLP-1 RA vaidmuo organizme yra sudėtingas. Pirma, įrodyta, kad GLP-1 RA turi stiprų hipoglikeminį poveikį, todėl negalima atmesti gliukozės kiekio kraujyje įtakos šiems mechanizmams. Antra, IR yra pacientų, sergančių cukriniu diabetu, AD ir PD, smegenyse ir taip pat yra veiksnys, turintis įtakos šiems mechanizmams. Todėl neaišku, ar GLP-1 RA tiesiogiai pagerina mitochondrijų funkciją, mažina ER stresą ir neurouždegimą, ar netiesiogiai pagerina šiuos mechanizmus, mažindamas gliukozės kiekį kraujyje ir pagerindamas IR. Norint patvirtinti centrinį apsauginį GLP-1 RA poveikį, reikia atlikti tolesnius tyrimus, todėl reikia aktyviai atlikti tolesnius klinikinius tyrimus.
Santrumpos
A , amiloido baltymas; AD, Alzheimerio liga; AGE, pažangus glikacijos galutinis produktas; Akt, proteinkinazė B; AMPA, amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropiono rūgštis; AMP, adenozino 5'-monofosfatas; AMPK, AMP aktyvuota proteinkinazė; Lankas, aktyvumo reguliuojamas citoskeletas; ATF6, aktyvuojantis transkripcijos faktorius 6; APP, amiloido pirmtakų baltymas; BDNF, smegenų kilmės neurotrofinis faktorius; BiP, jungiantis imunoglobulino baltymą; CHOP, C/EBP homologinis baltymas; CNS, centrinė nervų sistema; cAMP, ciklinis adenozino monofosfatas; COX, ciklooksigenazė; CREB, cAMP atsako elementą surišantis baltymas; DA, dopaminerginis; Drp1, su dinaminu susijęs baltymas 1; ER, endoplazminis tinklas; ERK-Yap, tarpląstelinio signalo reguliuojamas kinazės-Taip-susijęs baltymas; GADD34, augimo sustabdymo ir DNR pažeidimo indukuojamas genas 34; GLP-1, į gliukagoną panašus peptidas 1; GLP-1 RA, GLP-1 receptorių agonistai; GLP-1R, GLP-1 receptorius; GRP78, 78-kDa gliukozės kiekį reguliuojantis baltymas; GSK-3, glikogeno sintazės kinazė 3; HDAC, histono deacetilazė; HSP, šilumos šoko baltymas; IGF, į insuliną panašus augimo faktorius; IKK, inhibitorius kappa B kinazės; IR, atsparumas insulinui; IRE-1, inozitolio reikalaujantis fermentas 1; IRS, insulino receptorių substratas; JNK, c-Jun N-galo kinazė; LPS, lipopolisacharidas; LTD, ilgalaikė depresija; LTP, ilgalaikis tobulinimas; MAPK, mitogeno aktyvuota kinazė; Mash1, žinduolių achaete-scute homologas 1; MPTP, 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas; mTOR, žinduolių rapamicino taikinys; ND, neurodegeneracinė liga; NLRP3, rekombinantinė NLR šeima, pirino domenas, turintis baltymą 3; NMDA, N-metil-D-aspartatas; NSC, nervinės kamieninės ląstelės; NF-κB, branduolio transkripcijos faktorius-κB; PD, Parkinsono liga; PERK, į PKR panaši ER kinazė; PGC1a, peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptoriaus c koaktyvatorius 1a; PI3K, fosfoinozitido-3 kinazė; p-JNK, fosfo-Jun N-galo kinazė; PKA, proteinkinazė A; PSD95, postsinapsinio tankio baltymas-95; PKR, proteinkinazė R; ROS, reaktyviosios deguonies rūšys; RR, santykinė rizika; SIRT1, nuo NAD priklausomas baltymas deacetilazė sirtuinas 1; UPR, išsiskleidusio baltymo atsakas; 3xTgAD, trigubas transgeninis AD.
Padėkos
Šis darbas buvo paremtas Kinijos nacionalinio gamtos mokslų fondo dotacija (81970687, 81670732 priklauso Guixia Wang; 81900726 priklauso Xue Zhao); Jilino provincijos mokslo ir technologijų departamento projekto Individualizuotos tikslios diagnostikos ir gydymo inžinerinių tyrimų centro dotacija (20170623005TC); dotacija iš Plėtros ir reformų komisijos inovacijų projekto (2017C019); Jilin provincijos mokslo ir technologijų departamento dotacija (20190901006JC priklauso Guixia Wang; 20210101439JC priklauso Xue Zhao); dotacija iš Jilin universiteto pirmosios ligoninės tyrimų fondo (2021-zl-01 priklauso Xue Zhao) ir dotacija iš Jilin medicinos ir sveikatos talentų projekto (JLSWSRCZX{10}}, priklausanti Xue Zhao ).
Atskleidimas
Autoriai nenurodo interesų konfliktų šiame darbe.
Nuorodos
Chatterjee S, Khunti K, Daviesas MJ. 2 tipo diabetas. Lancet (Londonas, Anglija). 2017;389(10085):2239–2251. doi:10.1016/S0140-6736(17)30058-2
2. Srikanth V, Sinclair AJ, Hill-Briggs F, Moran C, Biessels GJ. 2 tipo cukrinis diabetas ir pažinimo funkcijos sutrikimas – siekiant veiksmingo abiejų gretutinių ligų valdymo. Lancet Diabetes Endokrinolis. 2020;8(6):535–545. doi:10.1016/S2213-8587(20)30118-2
3. Biessels GJ, Whitmer RA. Kognityvinė disfunkcija sergant diabetu: kaip įgyvendinti naujas gaires. Diabetologija. 2020;63(1):3–9. doi:10.1007/ s00125-019-04977-9 \
4. Holstas JJ. Į gliukagoną panašaus peptido fiziologija 1. Physiol Rev. 2007;87(4):1409–1439. doi:10.1152/physrev.00034.2006
5. Meier JJ. GLP-1 receptorių agonistai, skirti individualiam 2 tipo cukrinio diabeto gydymui. Nat Rev Endokrinolis. 2012;8(12):728–742. doi:10.1038/nrendo.2012.140 \
6. Beiroa D, Imbernon M, Gallego R ir kt. GLP-1 agonizmas skatina rudojo riebalinio audinio termogenezę ir rudumą per pagumburio AMPK. Diabetas. 2014;63(10):3346–3358. doi: 10,2337/db14-0302
7. Cork SC, Richards JE, Holt MK, Gribble FM, Reimann F, Trapp S. Gliukagono tipo peptido -1 receptorius ekspresuojančių ląstelių pasiskirstymas ir apibūdinimas pelių smegenyse. Mol Metab. 2015;4(10):718–731. doi:10.1016/j.molmet.2015.07.008
8. Salameh TS, Rhea EM, Talbot K, Banks WA. Inkretino receptorių agonistų įsisavinimo smegenyse farmakokinetika yra perspektyvi kaip Alzheimerio ir Parkinsono ligų gydymas. Biochem Pharmacol. 2020;180:114187. doi:10.1016/j.bcp.2020.114187
9. Kastin AJ, Akerstrom V. Eksendino -4 patekimas į smegenis yra greitas, bet gali būti ribotas vartojant dideles dozes. Int J Obes Relat Metab sutrikimas. 2003; 27 (3): 313–318. doi:10.1038/sj.ijo.0802206
10. Hunter K, Hölscher C. Vaistai, sukurti diabetui gydyti, liraglutidas ir liksizenatidas, prasiskverbia per kraujo-smegenų barjerą ir sustiprina neurogenezę. BMC Neurosci. 2012;13:33. doi:10.1186/1471-2202-13-33
