Žarnyno mikrobiotos ir metabolitų vaidmuo reguliuojant imuninį atsaką sergant vaistų sukeltu enteritu

Abstraktus

Vaistų sukeltas enteritas yra uždegiminė liga, kuri dėl vaistų pažeidimo keičia žarnyno morfologiją ir funkciją. Pastaraisiais metais didėjant piktnaudžiavimui narkotikais, atitinkamai didėja sergamumas su narkotikais susijusiu enteritu ir tampa svarbia liga, turinčia įtakos pacientų sveikatai ir gyvenimo kokybei. Taigi, vaistų sukelto enterito patogenezės išaiškinimas ir ekonomiškai efektyvių diagnostikos ir terapinių priemonių paieška tapo dabartiniais tyrimais. Žarnyno mikrobiota ir metabolitai reguliuoja imuninį atsaką, vaidindami pagrindinį vaidmenį palaikant homeostazę žarnyne. Daugybė tyrimų parodė, kad daugelis vaistų gali sukelti žarnyno floros sutrikimus, kurie yra glaudžiai susiję su vaistų sukelto enterito išsivystymu. Todėl šiame darbe analizuojamas žarnyno mikrobiotos ir metabolitų vaidmuo reguliuojant imuninį atsaką ir pateikiama pagrindinė vaistų sukelto enterito tyrimų kryptis ir klinikinės atskaitos strategijos, atsižvelgiant į esamas programas ir perspektyvas.

Cistanche tubulosa privalumai- stiprinti imuninę sistemą

Raktažodžiai: vaistų sukeltas enteritas, žarnyno mikrobiota, mikrobiotos metabolitai, įgimtas imunitetas, įgytas imunitetas

Įvadas

Vaistų sukeltas enteritas yra morfologinis ir funkcinis žarnyno pakitimas po kai kurių farmakologinių junginių poveikio (Hamdeh ir kt., 2021b), klinikinės apraiškos yra viduriavimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, svorio kritimas, kraujavimas iš gleivinės arba anemija, o sunkiais atvejais – susiaurėjimas. , perforacija, šokas ir net mirtis (Brechmann ir kt., 2019). Anksčiau į narkotikų sukelto enterito grėsmę gyventojų sveikatai dažnai nebuvo kreipiama dėmesio, tačiau didėjant sergamumui ji pamažu sulaukia plataus dėmesio. Pranešama, kad su antibiotikais susijęs viduriavimas yra 23 % vaikų (Guo ir kt., 2019) ir 25 % suaugusiųjų (Ouwehand ir kt., 2014). Pittman ir kt. (2017) nustatė, kad 33 % inksto transplantacijos recipientų sirgo vaistų sukeltu enteritu, daugiausia mikofenolato mofetilo (MMF) kolitu. Ilgą laiką vartojusiems nesteroidinius vaistus nuo uždegimo (NVNU) plonosios žarnos gleivinės plyšimo dažnis siekė net 51 proc. (Hara ir kt., 2018). Atsižvelgiant į tai, kad vaistai vartojami vis plačiau, vaistų sukeltas enteritas tapo esmine tyrimų sritimi. Susidūrus su su vaistais susijusiu enterokolitu, nespecifinis klinikinis vaizdas ir jį sukėlusio vaisto nustatymas yra iššūkis diagnozuoti. Nepaisant nutraukimo testų patogumo, kai simptomai išlieka, gydytojai gali bandyti eksperimentuoti su nepopuliariomis ir brangiomis priemonėmis, tokiomis kaip uždegimo žymenys ir pralaidumo tyrimai (Grattagliano ir kt., 2018). Kalbant apie gydymą, esami kortikosteroidai, biologiniai vaistai ir chirurginis gydymas turi trūkumų (Chen ir kt., 2021). Išsamūs su vaistais susijusio enterokolito patogeninių mechanizmų tyrimai padės sukurti ekonomiškesnes, saugesnes ir efektyvesnes diagnostikos ir gydymo strategijas, kurios pastaraisiais metais padarė didelę pažangą. Tyrimai parodė, kad žarnyno floros ir vaistų sąveika vaidina pagrindinį vaidmenį vystantis vaistų sukeltam enteritui. Žarnyno mikrobiota palaiko žarnyno homeostazę dinamiškai sąveikaudama su šeimininko įgimta ir prisitaikančia imunine sistema. Tačiau vaistai gali sukelti imuninės sistemos sutrikimą, pakeisdami žarnyno floros sudėtį ir funkciją, o tai savo ruožtu sukelia žarnyno uždegimą ir audinių pažeidimus (Grattagliano ir kt., 2018, Maseda ir Ricciotti, 2020). Todėl šiuo straipsniu siekiama aptarti žarnyno imuninio atsako žarnyno mikrobiotos reguliavimo mechanizmą sergant vaistų sukeltu enteritu ir su tuo susijusią mokslinių tyrimų pažangos taikymą, siekiant suteikti teorinę paramą tolesniems tyrimams.

cistanasche tubulosa – gydykite vidurių užkietėjimą

Žarnyno mikrobiota moduliuoja žarnyno imuninį atsaką

Žarnyno mikrobiotą sudaro ~100 trilijonų mikroorganizmų, įskaitant bakterijas, virusus, grybus ir pirmuonius, kurie visų pirma veikia maistinių medžiagų metabolizme, medžiagų sintezėje ir biologiniuose barjeruose (Di Tommaso ir kt., 2021) ir gyvena abipusiai naudingoje simbiozėje su savo šeimininkais. imunine, metaboline, endokrinine ir neurologine prasme (Riccio ir Rossano 2020). Žarnyno imuninę sistemą daugiausia sudaro žarnyno flora, specializuotos epitelio ląstelės, mezenteriniai limfmazgiai, įgimtos ir prisitaikančios imuninės ląstelės bei susiję metabolitai (Vancamelbeke ir Vermeire 2017).

Gausūs tyrimų duomenys rodo, kad žarnyno mikrobiota vaidina labai svarbų vaidmenį reguliuojant žarnyno imuninę sistemą (Nagao-Kitamoto ir kt., 2020).

Žarnyno mikrobiota ir metabolitai įgimtame imunitete

Trumposios grandinės riebalų rūgštys (SCFA)

SCFA yra gausiausi žarnyno spindyje gauti metabolitai, kurie susidaro anaerobiškai fermentuojant žarnyno mikrobiotą, įskaitant acetatą, propionatą, butiratą ir kt. (Yoo ir kt., 2020). Esant įgimtam imunitetui, SCFA slopina indukuojamos azoto oksido sintazės (iNOS), naviko nekrozės faktoriaus (TNF-) ir interleukino -6 (IL-6) ekspresiją makrofaguose, aktyvindamos su G baltymu susietus receptorius. (GPCR) (Li ir kt. 2018, He ir kt. 2020a). Kita vertus, SCFA skatina prostaglandino E2 ir IL-10 išsiskyrimą iš monocitų ir slopina monocitų chemotaktinio baltymo-1 (MCP-1) ekspresiją, kuri kartu neutralizuoja uždegiminį atsaką (Parada Venegas). ir kt., 2019). Zhang ir kt. (2016) nustatė, kad butiratas sustiprino IL-6 ir TNF promotoriaus acetilinimą slopindamas histono deacetilazes (HDAC), taip sumažindamas RNR polimerazės II prisijungimą prie promotoriaus ir slopindamas citokinų sintezę putliosiose ląstelėse. Priklausomai nuo GPR{16}}, SCFA skatina regeneruoto iš salelių gauto baltymo III (RegIII) ir defenzinų ekspresiją pelių žarnyno epitelio ląstelėse (IEC), naudodamos mechaninį rapamicino (mTOR) taikinį ir signalo keitiklį bei aktyvatorių. 3 transkripcijos (STAT3) signalizacijos kelius, taip apribojant bakterijų invaziją ir palaikant gleivinės homeostazę (Zhao ir kt., 2018). Zheng ir kt. (2017) parodė, kad butiratas aktyvina STAT3 priklausomai nuo IL-10 receptorių, o tai savo ruožtu sumažina glaudaus jungties baltymo claudin2 (CLDN2) ekspresiją ir sumažina epitelio pralaidumą. Tiesiogiai slopindamas prolilhidroksilazę domPh.D. (Ph.D.), SCFA skatina stabilią raišką, hipoksijos sukeliamą faktorių-1 (HIF-1 IEC IEC, skirtą reguliuoti genus, tokius kaip CLDN1 ir mucinas 2 (MUC2), siekiant sustiprinti žarnyno barjerinę funkciją ( Wang ir kt., 2021a. Be to, SCFA taip pat reguliuoja mucino genų transkripciją taurelės ląstelėse, kad paskatintų gleivių sluoksnio gamybą (Rooks ir Garrett 2016).

cistanche žolė- Gydyti vidurių užkietėjimą

Spustelėkite čia norėdami pamatyti Cistanche Enhance Immunity produktus

【Klauskite daugiau】 El. paštas:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Triptofano metabolitai

Žarnyno flora triptofaną, kaip nepakeičiamą aminorūgštį, gali paversti metabolitais, tokiais kaip triptaminas ir indolas, kurie savo ruožtu dalyvauja reguliuojant kūno funkcijas (Gasaly ir kt., 2021). Suaktyvindami arilo angliavandenilio receptorių (AhR), triptofano metabolitai ne tik sumažina TNF- ir IL-8 mRNR lygį IEC, ir padidina glaudžių jungčių baltymų gausą (Liang ir kt., 2018), bet ir skatina IL-22 sekreciją 3 grupės įgimtomis limfoidinėmis ląstelėmis (ILC3), kurios kartu palaiko žarnyno homeostazę (Shinde ir McGaha 2018). Aleksejevo ir kt. atliktas tyrimas. (2018) taip pat parodė, kad indolepropiono rūgštis (IPA) turi priešuždegiminį poveikį per žarnyno epitelio IL-10L- 10 signalus, priklausomai nuo AhR. IPA taip pat skatina žarnyno barjero vientisumą, aktyvindama nėščiųjų X receptorių (PXR), sumažindama žarnyno epitelio TNF ekspresiją ir sustiprindama sandarias jungtis (Venkatesh ir kt., 2014). Antrinės tulžies rūgštys (SBA) Tulžies rūgštys (BA) gaminamos iš cholesterolio kepenyse ir modifikuojamos žarnyno mikrobiotos, kad susidarytų SBA, pvz., deoksicholio rūgštis (DCA) ir litocholio rūgštis (LCA), kurios savo ruožtu atlieka pagrindinius fiziologinius vaidmenis. reglamentas (Kiriyama ir Nochi 2021). SBA skatina makrofagų poliarizaciją nuo M1 iki M2 tipo, aktyvindamas GPR131 ir sumažina priešuždegiminių genų, tokių kaip gama interferonas (IFN-) ir IL-1, ekspresiją (Biagioli ir kt., 2017). Be to, SBA gali sumažinti IL-6 ekspresiją makrofaguose, priklausomai nuo farnesoidinio X receptorių (FXR) (Kiriyama ir Nochi 2021). DCA ir LCA palaiko epitelio barjero vientisumą aktyvindami FXR, kad padidintų antimikrobinių peptidų ekspresiją IEC (Ding ir kt., 2015) (1 pav.).

Žarnyno mikrobiota ir metabolitai įgytame imunitete

SCFA

Esant įgytam imunitetui, butiratas gali sureguliuoti šakutės p3 (Foxp3) ekspresiją ir skatinti reguliacinį T (T ląstelių diferenciaciją, padidindamas histono H3 acetilinimą T ląstelėse (Sugihara ir Kamada 2021). Dėl slopinančio poveikio HDAC, SCFA žymiai padidina transformuojantį augimo faktorių 1 (TGF 1) ekspresija IEC specifiškumo baltymo 1 (SP1) transkripcijos faktoriaus GPR43-priklausomu būdu, tokiu būdu skatinant Treg ląstelių kaupimąsi ir diferenciaciją žarnyne (Martin-Gallausiaux ir kt., 2018, Martin- Gallausiaux ir kt., 2021). SCFA taip pat sukėlė IL-10 ir aldehiddehidrogenazės 1a1 (Aldh1a1) ekspresiją žarnyno makrofaguose ir dendritinėse ląstelėse (DC) per GPR109a, taip skatindamos T ląstelių diferenciaciją į Treg ląsteles ir slopindamos Th17 ląstelių vystymasis (Singh ir kt., 2014). Be to, valerijono rūgštis Th17 ląstelėms ne tik skatina IL-10 sekreciją, nes skatina glikolizę, bet ir daro HDAC slopinamąjį aktyvumą, kad sumažintų IL-17 išraiška, padedanti palaikyti žarnyno homeostazę (Luu ir kt. 2019). Butiratas aktyvina PR43 tarpininkaujamus STAT3 ir mTOR kelius ir padidina B limfocitų sukelto brendimo baltymo 1 (Blimp-1) ekspresiją Th1 ląstelėse, o tai savo ruožtu skatina IL-10 sekreciją ir slopina uždegiminį potraukį Th1 ląstelėse ( Sun ir kt., 2018). Kim ir kt. (2016) parodė, kad SCFA gali žymiai padidinti acetilkofermento A lygį ir mitochondrijų masę B ląstelėse, tada skatinti palmitino rūgšties sintezę ir padidinti ląstelių metabolizmo lygį, kad būtų palaikoma B ląstelių aktyvacija ir antikūnų gamyba. Tai iš dalies daroma per mTOR kelią. SCFA taip pat padidino genų, tokių kaip Xbp1, Irf4 ir Aicda, ekspresiją, kad paskatintų B ląstelių diferenciaciją (Zhang ir kt., 2019). Wu ir kt. (2017) parodė, kad acetato prisijungimas prie GPR43 DC yra labai svarbus imunoglobulino A (IgA) gamybai B ląstelėse. Luu ir kt. (2019) nustatė, kad valeratas ne tik reikšmingai slopina reguliuojančių B (Breg) ląstelių apoptozę, bet ir paskatino IL-10 sekreciją iš Breg ląstelių, kad sukeltų priešuždegiminį poveikį, kurio mechanizmas, kaip manoma, yra susijęs su sustiprintu poveikiu. p38 mitogeno aktyvuotos proteinkinazės (p38 MAPK) glikolizė ir aktyvacija.

Triptofano metabolitai

Cervantesas-Barraganas ir kt. (2017) nustatė, kad simbiotinė bakterija Lactobacillus naudoja triptofano metabolitus, kad aktyvuotų AhR CD4+ T ląstelėse, o tai savo ruožtu sumažina transkripcijos faktoriaus ThPOK reguliavimą, sukelia CD4+CD8 + dvigubai teigiamą intraepitelinį T. ląstelės žarnyno homeostazei palaikyti. Triptofano metabolitai taip pat skatina IL-22 transkripciją T ląstelėse, aktyvindami AhR, išlaikydami gleivinės vientisumą (Gasaly ir kt., 2021). Be to, IPA gali skatinti 1 tipo reguliuojamąjį T (ląstelių diferenciaciją, kuri savo ruožtu išskiria daug IL-10 (Aoki ir kt., 2018). Indolo-3-pieno rūgštis sukelia priešuždegiminį poveikį. slopindamas priešuždegiminių Th17 ląstelių poliarizaciją AhR aktyvinimu (Wilck ir kt., 2017). Panašiai kaip prisijungdamas prie AhR, kinureninas skatina T ląstelių diferenciaciją iki CD25+FoxP3+ T ląstelių (Mezrich). ir kt., 2010). Be to, triptofano metabolitai gali sukelti B ląstelių diferenciaciją priklausomai nuo GPR{20}}, taip skatindami antikūnų sekreciją (Wang ir kt., 2019a).

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

SBA

Hang ir kt. (2019) ir Paik ir kt. parodė, kad 3- oksoLCA ir isoLCA slopino priešuždegiminių Th17 ląstelių diferenciaciją, prisijungdamos prie su retinoidu susijusių retųjų receptorių-t (ROR t), o tai savo ruožtu sumažina IL-17a gamybą, susilpnindama žarnyno uždegimą. Paik ir kt., 2022). IsoDCA prisijungimas prie FXR DC ne tik sumažina DC imunostimuliuojančias savybes, bet ir sustiprina ląstelių-ląstelių gamybą, taip subalansuodamas imuninį atsaką (Campbell ir kt., 2020). IsoalloLCA taip pat pagerina Treg ląstelių diferenciaciją generuodama mitochondrijų reaktyviąsias deguonies rūšis (Hang ir kt., 2019). Priešingai, tirdami genetiškai defektuotas peles, Song ir kt. (2020) nustatė, kad SBA vitamino D receptorių ašis yra labai svarbi reguliuojant ROR + Tregs homeostazę žarnyne, tačiau ji nėra susijusi su Foxp{12}} Tregs reguliavimu. Be to, DCA slopina GPR131 sukeliamą NF-κB aktyvaciją DC, o tai savo ruožtu slopina priešuždegiminių genų, įskaitant IL-1, IL-6 ir TNF-, ekspresiją (Hu ir kt., 2021).

1 pav. Žarnyno mikrobiota ir metabolitai įgimtame imunitete. Žarnyno floros ir įgimtos imuninės sistemos skersinį ryšį gali sukelti floros metabolitai, taip pat IEC ir imuninės ląstelės. SCFA gali prisijungti prie GPCR, kad reguliuotų priešuždegiminių medžiagų, tokių kaip -defensinai, ir uždegimą sukeliančių medžiagų, įskaitant TNF-, sekreciją IEC ir imuninėmis ląstelėmis. Be to, SCFA moduliuoja IEC per kelis signalizacijos kelius, kad paskatintų gleivių sluoksnio gamybą. SBA reguliuoja imuninių medžiagų, tokių kaip antimikrobiniai peptidai, ekspresiją makrofagais ir IEC, prisijungdamas prie GPR131 ir FXR. Triptofano metabolitai moduliuoja imuninių medžiagų, tokių kaip IL-22, sekreciją IEC ir ILC3, jungdamiesi prie PXR ir AhR. IEC: žarnyno epitelio ląstelės; SCFA: trumpos grandinės riebalų rūgštys; GPCR: su G baltymu susieti receptoriai; IL: Interleukinas; TNF-: naviko nekrozės faktorius-; SBA: antrinės tulžies rūgštys; FXR: Farnesoid X receptorius; ILC3: 3 įgimtos limfoidinės ląstelės; PXR: nėščiosios X receptorius; AhR: arilo angliavandenilio receptorius.

Floros sudedamosios dalys

Be metabolitų, žarnyno imuniteto reguliavime dalyvauja ir pačios floros komponentai. Bakterinis flagellinas gali suaktyvinti į rinkliavą panašų receptorių 5 (TLR5), dėl kurio B limfocitai diferencijuojasi ir gamina IgA, neutralizuojantį patogeno aktyvumą ir užkertant kelią infekcijai (Yoo ir kt., 2020). Lipopolisacharidas (LPS) iš Bacteroides vulgatus stimuliuoja makrofagų IL-10 sekreciją, kad apsaugotų nuo uždegimo (Di Lorenzo ir kt., 2020). Be to, Bacteroides fragilis polisacharidas A (PSA) gali paskatinti žmogaus T ląstelių diferenciaciją į Tr1 ląsteles, o tai savo ruožtu skatina IL-10 ekspresiją ir palaiko žarnyno homeostazę (Arnolds ir kt., 2022). Egzopolisacharidas (EPS) iš Bacillus subtilis smarkiai slopina T ląstelių aktyvaciją ir taip reguliuoja T ląstelių sukeltą uždegiminį atsaką (Jenab ir kt., 2020). Clostridium butyricum ląstelių sienelės komponentas peptidoglikanas (PGN) indukuoja TGF 1 ekspresiją DC per TLR2-tarpininkaujantį ERK kelią, skatindamas Treg ląstelių gamybą žarnyne, o autokrininis TGF-Smad3 signalas dar labiau skatina TGF ekspresiją (Kashiwagi ir kt. 2015) (2 pav.).

2 pav. Žarnyno mikrobiota ir metabolitai įgytame imunitete. Žarnyno floros ir įgytos imuninės sistemos susikirtimą gali tarpininkauti flora ir jos metabolitai, taip pat imuninės ląstelės. Floros komponentai, tokie kaip flagellinas, gali reguliuoti imunines ląsteles ir skatinti antikūnų, IL-10 ir kt., sekreciją, prisijungdami prie TLR. Floros metabolitai, tokie kaip SCFA, gali prisijungti prie GPCR, kad suaktyvintų įvairius signalizacijos kelius, kurie skatina imuninių medžiagų, tokių kaip IL-10, sekreciją ir aktyvina imunines ląsteles. Triptofano metabolitai reguliuoja imunines ląsteles, pvz., B ir T ląsteles, prisijungdami prie GPR35 ir AhR, skatindami priešuždegiminių mediatorių ir antikūnų, tokių kaip IL-10, sekreciją. SBA slopina uždegiminių mediatorių, tokių kaip IL-6, sekreciją, prisijungdamas prie receptorių, tokių kaip FXR, skatindamas Treg ląstelių susidarymą ir slopindamas Th17 ląsteles. TLR: į rinkliavą panašus receptorius; IL: Interleukinas; SCFA: trumpos grandinės riebalų rūgštys; GPCR: su G baltymu susieti receptoriai; SBA: antrinės tulžies rūgštys; FXR: Farnesoid X receptorius; AhR: arilo angliavandenilio receptorius.

Vaistų sukeltas enteritas

Vaistų sukelto enterito patofiziologija yra gana sudėtinga ir daugiafaktorinė, pavyzdžiui, tiesioginis citotoksiškumas, prostaglandinų sintezės pokyčiai ir žarnyno imuninės sistemos aktyvacija (Hamdeh ir kt., 2021a). Paaiškėjus, kad žarnyno floros stabilumas yra būtinas žarnyno imuninei homeostazei palaikyti, žarnyno floros sutrikimų sukėlimas vaistais sulaukė ypatingo susidomėjimo. Žarnyno mikrobiotos sutrikimai – tai žarnyno mikrobiotos sudėties ir funkcijos pokyčiai, kurie turi žalingą poveikį šeimininko sveikatai dėl pačios žarnyno mikrobiotos kokybės ir kiekio, jos metabolinio aktyvumo ir vietinio pasiskirstymo (Yoo et al. 2020), pvz. kaip padidėjęs šeimininko jautrumas įvairioms imuninėms, uždegiminėms ir alerginėms žarnyno ir distalinių organų ligoms (Wang ir kt., 2019b). Tam būdingas patogeninių bakterijų dauginimasis, simbiontų praradimas ir įvairovės nykimas (Levy ir kt., 2017). Manoma, kad žarnyno mikrobiotos sutrikimai ir dėl to sutrikęs žarnyno imuniteto reguliavimas vaidina svarbų vaidmenį vystantis vaistų sukeltam enteritui. Toliau atskirai bus aptariami patogeniniai mechanizmai, kuriais įprasti vaistai, sukeliantys vaistų sukeltą enteritą, sukelia žarnyno mikrobiotos sutrikimą, dėl kurio sutrikdomas žarnyno imuninės sistemos reguliavimas ir dėl to pažeidžiamas žarnynas.

cistanche tubulosa - stiprina imuninę sistemą

Antibiotikai

Kaip vienas iš labiausiai paplitusių vaistų sukelto enterito sukėlėjų, atsparumo antibiotikams genų reguliavimas ir atsparių antibiotikų sukeltų bakterijų padermių atsiradimas yra pagrindinis visuomenės sveikatos susirūpinimas mokslininkams (Grattagliano ir kt., 2018). Visų pirma, horizontalus atsparumo genų perkėlimas yra labiau paplitęs gydant plataus spektro antibiotikus, skatinant didelio tankio vaistams atsparias patogenines bakterijas kolonizuotis ir augti žarnyne (Andremont ir kt., 2021), sukeliantis imuninės sistemos sutrikimus ir skatinantis. žarnyno uždegimas. Clostridium difficile, kaip vienas iš įprastų atsparių su antibiotikais susijusio enterito sukėlėjų (Frieri ir kt., 2017), gali gaminti toksinus, tokius kaip TcdA ir TcdB, sutrikdyti sandarias jungtis ir sukelti IEC apoptozę bei skatinti uždegiminių mediatorių, tokių kaip TNF, išsiskyrimą. - , IL-1, IL-6 ir IL-8 iš makrofagų ir monocitų ir sukelia neutrofilų infiltraciją (Chandrasekaran ir Lacy 2017, Yoo ir kt. 2020), todėl išsivysto komplikacijų, tokių kaip viduriavimas, pseudomembraninis kolitas, toksinis megakolonas ir net mirtis (Srisajjakul ir kt., 2022).

Be visų pirmiau minėtų dalykų, antibiotikai gali sukelti žarnyno uždegiminius pažeidimus, sukeldami normalios floros įvairovės praradimą ir disbiozę. Kim ir kt. (2021) parodė, kad vankomicinas sumažino santykinį Bacteroidetes ir Firmicutes gausą ir padidino santykinį proteobakterijų ir fusobakterijų skaičių. Dėl to sumažės SCFA, ypač propionato, o tai savo ruožtu sumažina HDAC slopinamąjį poveikį, skatina δ T ląstelių IL-17 sekreciją ir skatina uždegiminį procesą (Dupraz ir kt., 2021). Abt ir kt. (2016) nustatė, kad ampicilinas sumažina IL-22 sekrecijos lygį pelių ILC, sutrikdydamas mikrobiotą, o vėliau sumažina RegIII ekspresiją ir sutrikusią žarnyno barjerinę funkciją. Kitame tyrime buvo įvertinta suaugusiųjų žarnyno mikrobiota 1-savaitę taikant amoksicilino ir klavulano rūgšties intervenciją ir nustatytas reikšmingas porphyromonadaceae gausos padidėjimas (MacPherson ir kt., 2018), o tai paskatino padidėjusį LPS ir butirato kiekį, todėl padidėjo. IL-6 ir IL-1 sekrecija ir IEC pažeidimai (Okumura ir kt., 2021, Si ir kt., 2021), sukeliantys į viduriavimą panašius tuštinimosi reiškinius (MacPherson ir kt., 2018). Strati ir kt. (2021 m.) parodė, kad in vitro kartu kultivuojant žmogaus žarnyno lamina propria mononuklearines ląsteles ir iNKT ląstelių klonus iš pacientų, sergančių uždegimine žarnyno liga, naudojant sterilų vankomicinu išmatų vandenį (FW), nustatytas Th1/Th17 poslinkis CD T ląstelių populiacijos; kita vertus, metronidazolas sukėlė iNKT ląstelių poliarizaciją link IL10 gamybos. Galiausiai jie padarė išvadą, kad įvairūs antibiotikų gydymo būdai gali turėti įtakos žarnyno mikrobiotos gebėjimui kontroliuoti žarnyno uždegimą, pakeisdami mikrobų bendruomenės struktūrą ir mikrobiotos metabolitus. Metronidazolas sumažina bakteroidų kiekį ir sumažina acetato bei butirato kiekį, o tai savo ruožtu sumažina Muc2, žarnyno trefoil faktoriaus 3 (TFF3) ir rezistino tipo molekulės (Relm) ekspresiją taurelės ląstelėse, dėl ko plonėja vidinis gleivių sluoksnis. ir sutrikdo žarnyno barjerinę funkciją (Wlodarska ir kt., 2011). Streptomicinas gali padidinti gleivinės uždegiminę įtampą (Litvak ir kt., 2018), mažindamas Firmicutes gausumą ir fermentacijos produktų gamybą, kad slopintų peroksisomų proliferatorių aktyvuotų receptorių (PPAR-) signalizaciją (Byndloss ir kt., 2017), sutrikdytų epitelio hipoksiją ir ląstelių skaičius. Be to, padidėjęs epitelio prisotinimas deguonimi skatina imuninių molekulių, tokių kaip reaktyviosios deguonies rūšys arba nitratai, sekreciją, kurios daro oksidacinį stresą florai ir netgi naudoja specifinius patogenus kolonizuoti (Reese ir kt., 2018) ir paspartinti vaistų sukeltų ligų vystymąsi. enteritas.

NVNU

Kaip vienas iš dažniausiai klinikinėje praktikoje vartojamų vaistų, NVNU gali sukelti įvairius virškinimo trakto neigiamus padarinius, įskaitant kraujavimą, išopėjimą ir perforaciją (Chao ir kt., 2020, Cho ir kt., 2021). Pastaraisiais metais daugybė tyrimų parodė, kad žarnyno flora vaidina svarbų vaidmenį šiame procese (Maseda ir Ricciotti 2020). Colucci ir kt. (2018) parodė, kad diklofenakas sustiprina uždegimą, skatindamas PGN ir lipoteiko rūgšties prisijungimą prie TLR-2, moduliuodamas gramteigiamas bakterijas, kurios suaktyvina MyD88-priklausomą NF-κB signalizaciją ir išskiria TNF- ir IL{{ 9}}. Be to, diklofenakas žymiai sumažina Lactobacillus ir mažina okliudino ekspresiją, pablogindamas žarnyno barjero apsauginį poveikį (Liu ir kt., 2014, Colucci ir kt., 2018). Indometacinas skatina vaistų sukeltą enterokolitą, skatindamas per didelį gramneigiamų bakterijų dauginimąsi, skatindamas LPS prisijungimą prie TLR4, kad suaktyvintų mazgelį panašų receptorių baltymą 3 (NLRP3), dėl kurio išsiskiria priešuždegiminiai citokinai, tokie kaip TNF ir IL{19} } , ir sukelia neutrofilų infiltraciją (Teran-Ventura ir kt., 2014, Higashimori ir kt., 2016). Maseda ir kt. (2019) nustatė, kad indometacinas gali sukelti Bacteroides, Akkermansia ir Parasutterella padaugėjimą bei Turicibacter ir Porphyromonadaceae sumažėjimą, o tai susilpnino kolonizacijos atsparumą patogeninėms bakterijoms, tokioms kaip C. difficile, ir taip sustiprina žarnyno homeostazės disbalansą. Sukeldamas Clostridiales sumažėjimą, indometacinas gali sumažinti sviesto rūgšties, išmatų mucino ir IgA sekreciją, o tai savo ruožtu pablogina žarnyno barjerinę funkciją (Kawashima ir kt., 2020). Šios SCFA, tokios kaip acto rūgštis ir sviesto rūgštis, tikriausiai buvo gaminamos Clostridiales orderio būdu kaip gerosios bakterijos žarnyne, skaidančios virškinimui atsparius sacharidus. Be to, indometacinas gali sukelti pernelyg didelį enterokokų, išskiriančių - gliukuronidazę (GUS) dauginimąsi ir taip skatinti kepenyse modifikuotų indometacino metabolitų procesą, didindamas vaistų ekspoziciją žarnyno gleivinėje ir apsunkindamas uždegiminius pažeidimus (Mayo et al. 2016, Wang et al. al. 2021b).

PRF

Kaip imunosupresinis vaistas, MMF plačiai naudojamas kaulų čiulpų ir kietųjų organų persodinimui bei įvairioms autoimuninėms ligoms gydyti (Farooqi ir kt., 2020). Duomenys rodo, kad MMF vartojantiems pacientams gali pasireikšti vidurių užkietėjimas (38 %), viduriavimas (45 %) ir kolitas (9 %) (Farooqi ir kt., 2020). Nors pagrindiniai mechanizmai nebuvo išaiškinti, tyrimais nustatyta, kad MMF enterotoksiškumas reikalauja, kad žarnyno mikrobiota jį inicijuotų ir išlaikytų (Flannigan ir kt., 2018). PMF sumažina Bacteroidetes ir Firmicutes (Jardou ir kt., 2021) gausą, o tai savo ruožtu sumažina SCFA gamybą, mažina HDAC slopinamąjį poveikį, padidina IL-6 ir IL{{8 ekspresiją. }} vietiniuose makrofaguose ir DC, skatina uždegiminius procesus ir audinių pažeidimus, sukelia tokias komplikacijas kaip svorio kritimas, viduriavimas ir kolitas (Flannigan ir kt. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Be to, MMF gali būti įtrauktas į genų sodrinimą LPS biosintezei (Flannigan ir kt., 2018). Padidėjęs žarnyno LPS kiekis ne tik suaktyvina TLR4, kad sustiprintų NF-κB signalizacijos kelio aktyvavimą ir TNF- ir IL{15}} sekreciją (O'Mahony ir kt., 2022), bet ir sutrikdo sandarias jungtis arba padidina žarnyno epitelio pralaidumą. , pažeidžianti gleivinės barjerinę funkciją (Justino ir kt., 2020). Taylor ir kt. (2019) nustatė, kad MMF selektyviai skatino GUS genus ekspresuojančių bakterijų praturtėjimą pelės žarnyne (Zhang ir kt., 2021). Priešingai, GUS regeneruoja mikofenolio rūgštį (MPA), skaidydamas MMF metabolitą mikofenolio rūgšties gliukuronidą (MPAG), taip pailgindamas MPA pusinės eliminacijos periodą ir padidindamas MPA poveikį žarnyne (Jia ir kt., 2018, Baghai Arassi ir kt., 2020). ). MPA gali slopinti žarnyno skysčių absorbciją, nutraukti epitelio ląstelių replikaciją ir netgi pabloginti bendrą žarnyno barjero funkciją, sutrikdydama sandarios jungties funkciją ir sukeldama didžiulę ląstelių apoptozę, taip sukeldama žarnyno uždegimą (Bentata 2020).

Protonų siurblio inhibitorius (PPI)

Pastaruoju metu buvo suabejota PSI, kurie dažniausiai taikomi su skrandžio rūgštimi susijusiems sutrikimams gydyti, saugumas. Nepaisant to, kad PSI vartojami siekiant palengvinti NVNU sukeliamą šalutinį poveikį virškinimo traktui, buvo nustatyta, kad PSI sustiprina NVNU sukeltą žarnyno pažeidimą (Grattagliano ir kt., 2018). Manoma, kad tai susiję su indolo metabolitų gamybos sumažėjimu dėl sumažėjusio Lactobacillus johnsonii gausos, kurią sukelia PSI, todėl sumažėja IL-22 ir antimikrobinių peptidų sekrecija (Nadatani ir kt., 2019, Hosseinkhani). ir kt., 2021). Be to, Yuji ir kt. nustatyta, kad lėtinis PSI vartojimas gali skatinti plonosios žarnos bakterijų peraugimą (SIBO) (Naito ir kt., 2018). Dėl slopinamojo PSI poveikio skrandžio rūgšties sekrecijai prarandamas skrandžio rūgšties apsauginis barjeras, dėl kurio, be kita ko, gali daugintis Streptococcus, Escherichia coli ir Klebsiella. Tai savo ruožtu skatina padidėjusį bakterijų komponentų ir metabolitų, tokių kaip PGN, flagellinas ir amoniakas, kiekį (Bruno ir kt., 2019). PGN naudoja nukleotidus surišantį oligomerizacijos domeną (NOD), kad suaktyvintų NF-κB, MAPK ir kaspazės{10}} kelius, padidintų IL-1, TNF-, IL-6, IL raišką. -12p40 ir IL-8, skatina imuninių ląstelių, pvz., DC, neutrofilų ir monocitų, pritraukimą ir skatina uždegiminį procesą (Potrykus ir kt., 2021). Padidėjęs flagellino kiekis per daug aktyvina TLR5 ir skatina priešuždegiminių mediatorių, tokių kaip MCP-1 ir granulocitų kolonijas stimuliuojančio faktoriaus (G-CSF), ekspresiją, o tai savo ruožtu sukelia uždegiminius pažeidimus (Hajam ir kt., 2017, Potrykus ir kt. 2021). Pirmiau minėti poveikiai kartu sukelia tokius simptomus kaip svorio kritimas, viduriavimas ir malabsorbcija (Rizzatti ir kt., 2017).

Tyrimas taip pat parodė, kad pacientams, ilgai vartojantiems PSI, buvo didesnė rizika užsikrėsti patogeninėmis bakterijomis, tokiomis kaip C. difficile, ir viduriuojančia E. coli (Bruno ir kt., 2019), kuriose svarbų vaidmenį atlieka žarnyno mikrobiota (Imhann). ir kt., 2016). Manoma, kad tai susiję su SCFA sumažėjimu ir LPS padidėjimu, kurį sukelia PPI sukeltas proteobakterijų išsiplėtimas, o tai savo ruožtu sukelia citokinų, tokių kaip TNF- ir IL-1, sekreciją, dėl kurios susidaro ir uždegiminės aplinkos palaikymas (Rizzatti ir kt., 2017). Be to, aerotolerantiškų anaerobų dauginimasis sutrikdo epitelio hipoksiją ir sutrikdo HIF signalizaciją kartu su TNF ir IL-1, dėl to sumažėja gleivių gamyba ir barjero disfunkcija bei sutrikdoma žarnyno homeostazė (Yoon ir Yoon 2018, Malkov ir kt. . 2021). Be to, Wauters ir kt. (2021) nustatė ryšį tarp Streptococcus padidėjimo, kurį sukelia ilgalaikis PSI gydymas, ir eozinofilų infiltracijos dvylikapirštėje žarnoje, kuri dar labiau sukėlė dispepsiją ir kitus neigiamus padarinius.

Kiti vaistai

Be pirmiau minėtų vaistų, daugelis kitų vaistų gali sukelti vaistų sukeltą enteritą. Ciklofosfamidas gali moduliuoti žarnyno mikrobiotos pokyčius, žymiai sumažindamas SCFA kiekį, skatindamas didžiulę reaktyviųjų deguonies rūšių gamybą epitelio ląstelėse (Yang ir kt., 2016) ir sumažindamas CLDN1 ir zonula occludens -1 (ZO{) mRNR lygį. {4}}) (Kong ir kt., 2020), kurie gali sutrikdyti žarnyno barjerinę funkciją. Dėl irinotekano sukeltų žarnyno mikrobiotos sutrikimų sutriko BA ir SCFA gamyba (Yue ir kt., 2021), o tai sumažino CLDN1 ekspresiją (Wang ir kt., 2019c), slopino žarnyno kamieninių ląstelių proliferaciją ir diferenciaciją (Lee ir kt., 2018), ir privertė H2S gamybą pažeisti epitelio barjerą (Lam ir kt., 2015). Menezes-Garcia ir kt. (2020) parodė, kad 5-fluorouracilas sukelia žarnyno gleivinės uždegimą, skatindamas Enterobacteriaceae plitimą ir kolonizaciją, o tai padidina LPS lygį, kad suaktyvintų TLR4, reguliuotų TNF mRNR ekspresiją ir paskatintų leukocitų prisitraukimą (Zhao ir kt., 2022). Be to, Enterobacteriaceae gali modifikuoti cirkuliuojančio bazinio kortikosterono lygį, kad sustiprintų šeimininko reakciją į uždegiminius dirgiklius (Menezes-Garcia ir kt., 2020). Paprastai vartojamų vaistų sukeliami žarnyno mikrobiotos imuninio atsako reguliavimo pokyčiai apibendrinti taip (1 lentelė).

Žarnyno mikrobiotos moduliavimas žarnyno imunitetui, taikomas vaistų sukeltam enteritui

Žarnyno mikrobiotos ir žarnyno imuniteto vaidmuo vystantis vaistų sukeltam enteritui yra neabejotinas ir suteikia naujų idėjų dėl diagnostinių priemonių ir gydymo metodų, susijusių su vaistų sukeltam enteritu, kurių vis dar trūksta.

Diagnostinis potencialas

Kaip naujas biologinis žymeklis, bakterinės ekstraląstelinės pūslelės (BEV) turi su patogenais susijusius molekulinius modelius, tokius kaip PGN ir LPS (Stott ir kt., 2021), kurie gali būti susiję su daugelio ligų vystymusi, paveikdami šeimininko imuninę signalizaciją (Yang ir kt. . 2022). Remdamiesi metagenomine ir metabolomine analize, mokslininkai nustatė, kad žarnyno mikrobiotos būklę ir susijusių metabolitų sekrecijos lygį galima įvertinti pagal BEV ir taip netiesiogiai įvertinti organizmo imuninę funkciją (Kim ir kt., 2020). Tulkens ir kt. atliktas tyrimas. (2020) nustatė, kad enteritu sergančių pacientų plazmos BEV tankis buvo didesnis nei sveikų asmenų, o tai rodo stipresnį LPS aktyvumą, ir buvo susijęs su sureguliuota priešuždegiminių mediatorių, tokių kaip IL-6, IL-8 ir IL{6}}, ekspresija. MCP-1. Taigi BEV gali būti vaistų sukelto enterito diagnostikos ir vertinimo priemonė.

Terapiniai metodai

Mikrobiotos transplantacija gali būti naudojama siekiant optimizuoti kolonijų sudėtį ir funkciją, perkeliant žarnyno mikrobiotą iš sveikų donorų, atkuriant paciento žarnyno mikrobiotos homeostazę ir taip palengvinant imuninės sistemos sutrikimus bei pagerinant simptomus (Nishida ir kt., 2018, Vaughn ir kt., 2019). . Išmatų mikrobiotos transplantacija (FMT) gali palengvinti IL-1 ir TNF ekspresijos padidėjimą, kurį sukelia 5-fluorouracilo ir oksaliplatinos TLR/MyD88/NF-κB signalizacijos kelias, ir palengvinti simptomus, tokius kaip viduriavimas (Chang ir kt. al. 2020). FMT taip pat gali padidinti epitelio barjero vientisumą, atkurdamas SCFA lygį ir skatindamas įtemptų jungčių raišką (Geirnaert ir kt., 2017). Xie ir kt. (2021) parodė, kad plonosios žarnos mikrobiotos transplantacija žymiai padidino Lactobacillus spp. palyginti su negydytomis pelėmis, todėl sumažėjo IFN- , TNF- ir IL-1, o IL{13}} žymiai padidėjo. Todėl tikimasi, kad mikrobiotos transplantacija bus viena iš saugių būdų veiksmingai išgydyti vaistų sukeltą enteritą, kol bus gauta papildomų patikimų įrodymų. Probiotikai yra gyvi mikroorganizmai, kurie daro teigiamą poveikį šeimininkui, moduliuodami žarnyno florą ir palengvindami žarnyno mikrobiotos sutrikimus (Nishida ir kt., 2018). Chang ir kt. (2018) parodė, kad Lactobacillus casei veislė rhamnosus ne tik panaikino žarnyno mikrobiotos sutrikimus, bet ir slopino NF-κB aktyvumą, taip susilpnindama vaistų sukeltą TNF ir IL reguliavimą -6. Lactobacillus casei ir Lactobacillus paracasei slopina perteklinę reaktyviųjų deguonies rūšių ir priešuždegiminių citokinų gamybą makrofaguose, didina žarnyno antimikrobinį aktyvumą ir žarnyno epitelio barjerą (Monteros ir kt., 2021). Bifidobacterium longum ir laktoferino derinys slopino žarnyno uždegimą, moduliuodamas TLR/NF-κB kelią (Fornai ir kt., 2020a, Fornai ir kt., 2020b). Apibendrinant, probiotikai taip pat bus karšta vieta gydant vaistų sukeltą enteritą.

Tyrinėjant, mokslininkai išsiaiškino, kad žolelių ekstraktai taip pat gali turėti įtakos vaistų sukeltam enteritui, moduliuodami žarnyno florą. Qu ir kt. (2021). Schisandra chinensis polisacharidai padidina Blautia ir Lachnospiraceae, taip pat sumažina Erysipelatoclostridium ir Ruminococcus, skatindami SCFA sekreciją, o tai savo ruožtu slopina NF-κB keliu sukeltą IL{7}} ir TNF sekreciją. antibiotikų sukelto enterito simptomai (Qi ir kt., 2019). Bendras Glycyrrhiza uralensis flavonoidų kiekis sumažino irinotekano sukeltą svorio mažėjimą ir storosios žarnos sutrumpėjimą, moduliuodamas žarnyno florą ir sumažindamas TNF-, IL-1 ir IL-6 ekspresijos lygius (Yue ir kt., 2021). . Todėl tikimasi, kad vaistažolių taikymas ateityje bus vaistų sukelto enterokolito gydymo kryptis. Nors daug vietos buvo skirta aprašyti žarnyno uždegimo sukėlimą vaistais, neabejotina, kad kai kurie vaistai gali būti gydymo strategijos dalis. Mokslininkai nustatė, kad stachiozė skatina Lactobacillus ir Akkermansia dauginimąsi, o tai savo ruožtu sumažina IL-6, IL-10, IL-17a ir TNF-, pagerindama žarnyno uždegimą. Jis ir kt., 2020b). Vitamino D prisijungimas prie storosios žarnos vitamino D receptorių padidina naudingų bakterijų gausą ir slopina bakterijų stimuliuojamą NF-κB aktyvumą, mažina žarnyno uždegimą (Battistini ir kt., 2020).

Dieta taip pat gali kontroliuoti žarnyno florą, kad sureguliuotų žarnyno uždegimą. Viduržemio jūros dieta reguliuoja metabolitų, tokių kaip SCFA ir SBA, gamybą didindama Faecalibacterium prausnitzii ir Eubacterium gausą, tada padidina priešuždegiminio faktoriaus IL-10 lygį ir priešuždegiminių faktorių, tokių kaip C reaktyvus, lygį. sumažėja baltymų, IL-2 ir IL-17 (Ghosh ir kt., 2020). Apibendrinant galima pasakyti, kad mokslininkams reikia tolesnio tyrimo ir apibendrinimo, kad būtų galima pateikti naujas klinikinio taikymo strategijas (2 lentelė).

1 lentelė. Dažniausiai vartojamų vaistų sukelti žarnyno mikrobiotos sutrikimai ir atitinkami imuninio atsako pokyčiai.

1 lentelė. Tęsinys

2 lentelė. Vaistų sukelto enterito terapiniai metodai, moduliuojant imuninį atsaką reguliuojant žarnyno mikrobiotą

Išvados ir perspektyvos

Vaistai prisideda prie enterito vystymosi, nes sutrikdo žarnyno mikrobiotą ir metabolitus, skatina uždegimą skatinančių mediatorių sekreciją, uždegiminių ląstelių infiltraciją ir žarnyno barjero pažeidimą. Tyrimai ir toliau gerina mūsų supratimą apie ligą ir pateikia naujas diagnostikos ir gydymo strategijas. Nepaisant to, lieka daug labai svarbių, bet neišspręstų klausimų: dar reikia išsiaiškinti daugybę mechanizmų, susijusių su imuninės sistemos disreguliacijos procese, kurį sukelia vaistų sukeltas žarnyno floros ir metabolitų sutrikimas. Atsižvelgiant į imuninės sistemos skirtumus, humanizuotų modelių kūrimas, siekiant pakeisti gyvūnų modelius ribotais pagrindiniais tyrimais, prisidės prie pažangos šioje srityje (Yoo ir kt., 2020). Suasmeninti specifiškumu pagrįsti žarnyno floros biomarkeriai gali padėti identifikuoti asmenis, kuriems gresia pavojus, ir taip vadovautis klinikiniu vaistų vartojimu. Pavyzdžiui, vaistų tipas ir dozės gali būti nustatomos atsižvelgiant į paciento toleranciją vaistų poveikiui, o ne į bendrą klinikinių gairių laikymąsi ir vidutinius rodiklius visoje populiacijoje. Be to, jautrumo probiotikams įvertinimas taip pat gali padėti pritaikyti individualius gydymo režimus ir pagerinti implantacijos efektyvumą. Apibendrinant galima teigti, kad žarnyno mikrobiotos ir žarnyno imuniteto metabolitų tyrimai yra daug žadantys vaistų sukelto enterito atveju. Tačiau esami tyrimai vis dar neatitinka klinikinių poreikių ir vis dar reikia tolesnio tyrimo.

Nuorodos

Abt MC, Buffie CG, Susac B ir kt. TLR-7 aktyvinimas padidina IL-22-tarpininkaujamą kolonizacijos atsparumą vankomicinui atspariam enterokokui. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ ir kt. Iš mikrobiotos gauti indolo metabolitai skatina žmogaus ir pelių žarnyno homeostazę reguliuodami interleukino -10 receptorius. Am J Pathol 2018; 188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA ir kt. Išsaugokite ir atkurkite žarnyno mikrobiotą nuo antibiotikų sukeltos disbiozės: naujausia technika. Narkotikų atradimas šiandien, 2021 m.; 26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C ir kt. Indolo-3-piruvo rūgštis, arilo angliavandenilių receptorių aktyvatorius, slopina eksperimentinį kolitą pelėms. J Immunol 2018; 201:3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP ir kt. Genų, koduojančių spėjamus cviterioninius įvairių žarnyno Bacteroidų kapsulinius polisacharidus, sutrikimas sumažina šeimininko priešuždegiminių faktorių indukciją. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub prieš spausdinimą. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N ir kt. Žarnyno mikrobiomas kietųjų organų transplantacijos metu. Pediatr Transplant 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME ir kt. Vitaminas D moduliuoja žarnyno mikrobiotą sergant uždegiminėmis žarnyno ligomis. Int J Mol Sci 2020; 22:362.

Bentata Y. Mikofenolatas: naujausi modernūs ir stiprūs imunosupresiniai vaistai suaugusiems persodinant inkstus: ką apie juos turėtume žinoti? Artif Organs 2020;44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S ir kt. Tulžies rūgšties receptorius GPBAR1 reguliuoja žarnyno makrofagų M1/M2 fenotipą, o GPBAR1 aktyvinimas gelbsti peles nuo pelių kolito. J Immunol 2017; 199: 718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M ir kt. Histologiškai įtariamo vaistų sukelto kolito sukėlėjai. World J Gastroenterol 2019;25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G ir kt. Protonų siurblio inhibitoriai ir disbiozė: dabartinės žinios ir aspektai, kuriuos reikia išsiaiškinti. World J Gas Gastroenterol 2019;25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F ir kt. Mikrobiotos aktyvuota PPAR-gama signalizacija slopina disbiotinių Enterobacteriaceae plitimą. Mokslas 2017;357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D ir kt. Bakterinis tulžies rūgščių metabolizmas skatina periferinių reguliuojančių T ląstelių susidarymą. Gamta 2020;581:475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD ir kt. Lactobacillus reuteri indukuoja žarnyno intraepitelines CD4 (+) CD8alphaalpha (+) T ląsteles. Mokslas 2017;357:806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. Toksinų vaidmuo Clostridium difficile infekcijoje. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH ir kt. Išmatų mikrobiotos transplantacija apsaugo nuo žarnyno pažeidimo, į rinkliavą panašių receptorių reguliavimo ir 5- fluorouracilo / oksaliplatinos sukelto toksiškumo sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu. Int J Mol Sci 2020; 21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC ir kt. Lactobacillus casei veislės rhamnosus probiotikas prevenciškai susilpnina 5-fluorouracilo / oksaliplatinos sukeltą žarnyno pažeidimą singeniniame gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio modelyje. Front Microbiol 2018;9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y ir kt. Berberinas pagerina nesteroidinių vaistų nuo uždegimo sukeltą žarnyno pažeidimą atstatydamas žarnyno nervų sistemą. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K ir kt. Eozinofilinis gastritas/gastroenteritas. Curr Gastroenterol Rep 2021;23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW ir kt. Papildomos medicinos veiksmingumas gydant nesteroidinių vaistų nuo uždegimo sukeltus plonosios žarnos pažeidimus: pasakojimo apžvalga. Medicina (Baltimore) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M ir kt. Su NVNU susijusių žiurkių žarnyno pažeidimų patofiziologija: luminalinės bakterijos ir gleivinės uždegimas kaip prevencijos tikslai. Front Pharmacol 2018;9:1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M ir kt. Bacteroides vulgatus LPS struktūros susiejimas su jos imunomoduliaciniu poveikiu žmogaus ląstelių modeliams.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Žarnyno barjeras žmonių sveikatai ir ligoms. Int J Environ Res Visuomenės sveikata 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z ir kt. Tulžies rūgšties branduolio receptorių FXR ir virškinimo sistemos ligos. Acta Pharm Sin B 2015;5:135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N ir kt. Iš žarnyno mikrobiotos gautos trumpos grandinės riebalų rūgštys reguliuoja IL-17 gamybą pelės ir žmogaus žarnyno gama delta T ląstelėse. Cell Rep 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Mikofenolato sukeltas kolitas: atvejo ataskaita su tikslinga literatūros apžvalga. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK ir kt. Imunosupresinio mikofenolato mofetilo toksiniam poveikiui virškinimo traktui reikalinga nepažeista mikrobiota. J Širdies plaučių transplantacija, 2018; 37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C ir kt. Proteinazės aktyvuotų 1 ir 2 receptorių vaidmuo nesteroidinių vaistų nuo uždegimo enteropatijoje. Pharmacol Rep 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L ir kt. Bifidobacterium longum ir laktoferino derinio apsauginis poveikis nuo NVNU sukeltos enteropatijos. Mityba 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Atsparumas antibiotikams. J Infect Public Health 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Bakterijų metabolitų poveikis žarnyno barjero funkcijai ir šeimininko imunitetui: dėmesys bakterijų metabolizmui ir jo svarbai žarnyno uždegimui. Front Immunol 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C ir kt. Butiratą gaminančios bakterijos, in vitro papildytos Krono liga sergančio paciento mikrobiota, padidino butirato gamybą ir sustiprino žarnyno epitelio barjero vientisumą. Sci Rep 2017; 7: 11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB ir kt. Viduržemio jūros regiono dietos intervencija keičia pagyvenusių žmonių žarnyno mikrobiomą, sumažindama silpnumą ir pagerindama sveikatos būklę: NU-AGE 1-metų dietos intervencija penkiose Europos šalyse. Gut 2020; 69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Narkotikų sukeltas enterokolitas: pirminės sveikatos priežiūros prevencija ir valdymas. J Dig Dis 2018;19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C ir kt. Probiotikai, skirti vaikų su antibiotikais susijusio viduriavimo profilaktikai. Cochrane Database Syst Rev 2019;4:CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I ir kt. Bakterinis flagellinas, stiprus imunomoduliatorius. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Vaistų sukeltas kolitas. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a;19:1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Apžvalgos straipsnis: narkotikų sukeltas plonosios žarnos pažeidimas. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L ir kt. Tulžies rūgšties metabolitai kontroliuoja TH17 ir Treg ląstelių diferenciaciją. Gamta 2019;576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T ir kt. Dviguba antitrombocitinė terapija neturi įtakos mažų aspirino dozių sukelto plonosios žarnos gleivinės pažeidimo dažniui pacientams po perkutaninės koronarinės intervencijos dėl vainikinių arterijų stenozės: daugiacentris skerspjūvio tyrimas. J Clin Biochem Nutr 2018;63:224–9.

He J, Zhang P, Shen L ir kt. Trumpos grandinės riebalų rūgštys ir jų ryšys su signalizacijos keliais uždegimo, gliukozės ir lipidų metabolizme. Int J Mol Sci 2020a; 21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z ir kt. Stachiozė moduliuoja žarnyno mikrobiotą ir palengvina dekstrano sulfato natrio sukeltą ūminį kolitą pelėms. Saudi J Gastroenterol 2020b;26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y ir kt. NLRP3 uždegiminio aktyvavimo mechanizmai ir jo vaidmuo NVNU sukeltai enteropatijai. Mucosal Immunol 2016;9:659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I ir kt. Žarnyno bakterijų metabolitų indėlis į žmogaus imuninį signalizacijos kelią nuo neužkrečiamųjų ligų. Žarnyno mikrobai 2021;13:1–22.

Hu J, Wang C, Huang X ir kt. Žarnyno mikrobiotos sukeltos antrinės tulžies rūgštys reguliuoja dendritines ląsteles, kad susilpnintų autoimuninį uveitą per TGR5 signalizaciją. Cell Rep 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A ir kt. Protonų siurblio inhibitoriai veikia žarnyno mikrobiomą. Gut 2016;65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C ir kt. Žarnyno mikrobiomo pokyčiai mikofenolato sukelta enteropatija: poveikis trumpos grandinės riebalų rūgščių profiliui pelės modelyje. BMC Pharmacol Toxicol 2021;22:66.