Žarnyno mikrobiotos vaidmuo senstant ir su senėjimu susijusiems neurodegeneraciniams sutrikimams: Drosophila modelio 1 dalies įžvalgos

Santrauka:

Senėjimui būdingas nuo laiko priklausomas fiziologinių funkcijų sutrikimas ir padidėjęs polinkis mirti. Tai yra pagrindinis neurodegeneracijos rizikos veiksnys.

Žmonėms senstant, jų organų ir sistemų funkcija palaipsniui silpnėja. Šis senėjimo procesas yra neišvengiamas ir turės akivaizdžių fizinių ir psichinių savybių. Tarp jų taip pat pažeidžiama atmintis.

Tai natūralus reiškinys, kad žmonėms senstant atmintis palaipsniui silpsta. Šis atminties susilpnėjimas gali turėti tam tikrą poveikį kasdieniam gyvenimui, pavyzdžiui, pamiršti kai kuriuos dalykus ir nesugebėti prisiminti naujos informacijos, tačiau tai nereiškia, kad visi pagyvenę žmonės rimtai paveiks jų kasdienį gyvenimą. Vyresnio amžiaus žmonių atminties pablogėjimo laipsnis ir greitis labai priklauso nuo jų gyvenimo būdo ir asmeninių įpročių. Pavyzdžiui, ar jie reguliariai mankštinasi ir ar turi reguliarų darbo ir poilsio grafiką. Šie veiksniai turės didžiulį poveikį atminčiai. Todėl turėtume išlaikyti optimistišką požiūrį ir kasdien stengtis išlaikyti gerus gyvenimo įpročius bei reguliarų darbo ir poilsio grafiką.

Tuo pačiu metu vyresnio amžiaus žmonės taip pat gali pagerinti savo atmintį įvairiais būdais. Pavyzdžiui, dažnai pasivaikščiokite, užimkite lengvą mankštą, sportuokite ir pan. Ši veikla gali paskatinti kraujotaką, padidinti organizmo aprūpinimą deguonimi, pagerinti smegenų veiklą ir atmintį. Be to, galite praturtinti savo gyvenimą skaitydami daugiau, klausydamiesi muzikos, keliaudami ir pan., skatindami smegenų mąstymą ir lankstumą.

Aplink mus yra daug sveikų pagyvenusių žmonių. Nors atmintis susilpnėjusi, jie vis dar gali pozityviai ir optimistiškai žvelgti į gyvenimą, aktyviai dalyvauti įvairiose veiklose, mėgautis piko metų atneštu džiaugsmu ir laime. Atminties praradimas nereiškia žmonių dvasinio gyvenimo ir fizinės sveikatos pablogėjimo. Priešingai, tai gali įkvėpti žmones geriau vertinti kiekvieną gyvenimo akimirką. Matyti, kad turime gerinti atmintį. Cistanche gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pvz., padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį, kurie yra labai svarbūs atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai mitybos ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Norėdami pagerinti atmintį, spustelėkite žinokite papildus

Neurodegeneraciniai sutrikimai, įskaitant Alzheimerio ligą (AD) ir Parkinsono ligą (PD), yra pagrindinės senų žmonių demencijos priežastys. Žarnyno mikrobiota yra mikroorganizmų bendruomenė, kolonizuota virškinimo trakte (GI).

Įrodyta, kad žarnyno mikrobiotos pokyčiai yra susiję su senėjimu ir su senėjimu susijusia neurodegeneracija. Drosophila yra galinga priemonė tirti mikrobiotos sukeliamas fiziologines ir patologines funkcijas.

Čia apibendriname naujausius pasiekimus, naudojant Drosophila kaip pavyzdinius organizmus, siekiant išsiaiškinti molekulinius mechanizmus ir sukurti terapinį metodą, skirtą mikrobiotai senėjimui ir su senėjimu susijusiems neurodegeneraciniams sutrikimams.

Raktažodžiai: senėjimas; neurodegeneracija; Drosophila; mikrobiota; Alzheimerio liga; Parkinsono liga.

1. Įvadas

Senėjimui būdingas nuo laiko priklausomas fiziologinių funkcijų sutrikimas ir padidėjęs polinkis mirti [1]. Tai yra pagrindinis rizikos veiksnys daugeliui žmonių ligų, įskaitant vėžį, metabolinį sindromą, širdies ir kraujagyslių sutrikimus ir neurodegeneraciją.

Neurodegeneraciniai sutrikimai, įskaitant Alzheimerio ligą (AD) ir Parkinsono ligą (PD), yra pagrindinės vyresnio amžiaus žmonių demencijos priežastys [2]. Gutmicrobiota yra mikroorganizmų, kolonizuotų virškinimo trakte (GI) bendruomenė, įskaitant bakterijas, virusus, pirmuonius ir grybelius [3]. Žarnyno mikrobiota prisideda prie vystymosi, metabolinės homeostazės ir fiziologijos [4].

Disbiozė apibrėžiama kaip virškinimo trakto mikrobų bendruomenių pusiausvyros sutrikimas ir yra susijęs su senėjimu bei su senėjimu susijusia neurodegeneracija [5]. Dėl trumpos gyvenimo trukmės ir lengvos genetinės manipuliacijos Drosophila pripažįstama kaip galinga priemonė, padedanti išsiaiškinti molekulinius vystymosi ir ligų mechanizmus. .

Daugelis žinduolių ligų, įskaitant širdį ir inkstus, turi lygiavertes Drosophila dalis, kurios nėra C. elegans, kito plačiai naudojamo pavyzdinio organizmo senėjimo tyrimuose.

Nustatyta, kad Drosofiloje yra išsaugoti du trečdaliai su žmogaus ligomis susijusių genų ir visi pagrindiniai signalizacijos keliai [6]. Įrodyta, kad insulinas/IGF{3}}panašus signalas ir mechaninis Rapamicino (mTOR) taikinys – pagrindiniai Drosophila ilgaamžiškumą kontroliuojantys būdai – tarpininkauja žinduolių senėjimo procesui [7].

Drosophila mikrobų bendruomenę sudaro 5–20 skirtingų mikrobų rūšių, įskaitant Lactobacillus, Acetobacter, Enterococcus ir Leuconostoc, kurios yra daug mažiau sudėtingos nei žinduoliai [8].

Be to, be gemalų (GF) arba gnotobiotinį Drosophila yra daug lengviau gauti ir auginti dideliais kiekiais. Drosophila tyrimų apie mikrobiotos ir šeimininko sąveiką išvados gali būti paverstos žinduoliuose. Pavyzdžiui, žarnyno mikrobiota konservatyviai skatina jauniklių augimą Drosophila ir pelėse [9, 10].

Monokolonizuotos GF musės ir pelės su Lactobacillus plantarumWJL apibendrina teigiamą mikrobiotos poveikį postnataliniam augimui [10]. Dėl šių privalumų Drosophila yra idealus modelinis organizmas tiriant mikrobiotos sukeltas fiziologines funkcijas senėjimo ir neurodegeneracinių sutrikimų molekulinės patologijos srityse.

2. Mikrobiota senstant Drosophila

2.1. Mikrobiota žmogaus senėjimo metu

Mikrobiniai organizmai kolonizuojasi virškinimo trakte po gimimo, o Bifidobacterium gentis dominuoja kūdikiams [11]. Įvairovė didėja po pirmųjų metų. Suaugusiųjų mikrobiotose dominuoja Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria ir Actinobacteria [12].

Senėjimas mažina žmogaus žarnyno mikrobiotos biologinę įvairovę ir bifidobakterijų, laktobacilų ir trumposios grandinės laisvųjų riebalų rūgščių (SCFA) gamintojų, tokių kaip Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium spp., Roseburia spp. ir Ruminococcus spp. [13].

Atskirai Kinijoje ir Italijoje atlikti tyrimai rodo, kad mikrobų bendruomenės turtingumas prisideda prie ilgaamžiškumo [14,15].

Bendras mikrobiotos pakitimas senstant gali būti aptiktas Blautia, Clostridiumcluster XIVa, Faecalibacterium, Escherichia{0}}Shigella, Lachnospiraceae, Ruminococcaceae ir Erysipelotrichaceae.

Tyrimas su trimis nepriklausomomis kohortomis, kurias sudaro daugiau nei 9000 asmenų, rodo, kad pagrindinių genčių, pirmiausia Bacteroides, išeikvojimas yra naudingas sveikam senėjimui [16].

Taip pat buvo ištirta ilgai gyvenančių žmonių (vyresnių nei 90 metų) žarnyno mikrobiota. Atlikus metagenominę išmatų mėginių seką, sveiki ilgai gyvenantys žmonės turi didesnį bakteroidų kiekį ir keletą funkcinių medžiagų apykaitos takų [17].

Priešingai, nesveikoje ilgai gyvenančioje grupėje yra didesnis Streptococcus gausumas ir funkcionalesni ksenobiotikų biologinio skilimo būdai. Šios žmonių tyrimų ataskaitos nėra labai nuoseklios dėl rasės, gyvenimo būdo ir mitybos skirtumų. Norint išsiaiškinti mikrobiotos vaidmenį senstant, reikia atlikti tolesnius tyrimus naudojant įvairius modelio organizmus.

2.2. Mikrobiotos pokyčiai Drosophila senėjimo metu

Proteobakterijos (Acetobacter ir Komagataeibacter) ir Firmicutes (Lactobacillus ir Leuconostoc) sudaro didžiąją Drosophila žarnyno mikrobiotos dalį [18].

Į skrandį panašių varinių ląstelių regionas (CCR) vidurinėje žarnoje kontroliuoja mikrobiotos pasiskirstymą ir sudėtį [19]. Mikrobų rūšių gausa ir turtingumas smarkiai didėja su amžiumi.

Acetobacter persici ir Lactobacillus brevis yra dominuojančios rūšys jaunoms muselėms, o Acetobacter malorum ir Lactobacillus plantarum – senosiose Drosophila [20]. Aksenines muses galima gauti balinant embrionus ir kultivuojant ant sterilaus maisto.

Antrosios ir trečiosios akseninių musių kartos gyvena daug ilgiau nei auginamos tradiciškai. Šis stebėjimas atkartojamas antibiotikais gydomose tradiciškai auginamose muses.

Tolesni eksperimentai rodo, kad padidėjęs mikrobų gausa yra stipresnis šeimininko gyvenimo trukmę lemiantis veiksnys nei mikrobų sudėtis [20,21]. Kai be mikrobų (GF) suaugęs Drosophila buvo pasėtas bakterijų rūšių kokteiliu, įskaitant Acetobacter pomorum, Lactobacillus plantarum, Enterococcus faeccalis. ., ir Leuconostoc pseudomesenenteroides, senėjimas keičia žarnyno mikrobiotos sudėtį, kaip rodo -Diversity ir PCoA tyrimas [22].

Absoliutus viso bakterijų ląstelių skaičiaus įvertinimas naudojant qPCR rodo, kad bakterijų kiekis didėja su amžiumi. Mitybos apribojimas (DR) suaugus turi evoliucinį konservuotą senėjimą stabdantį poveikį [23].

Vieną mėnesį taikant 2-dienos maitinimo ir 5-dienos badavimo režimą, Drosophila gyvenimo trukmė žymiai pailgėja. 40 dieną po gydymo nevalgius sumažėja bakterijų kiekis, pagerėja žarnyno barjerinė funkcija.

Mikrobų poveikis Drosophila senėjimui nėra labai nuoseklus, o tai gali būti paaiškinta keliomis priežastimis. Laikas, kada Drosophila turi būti kolonizuotas su mikrobiniais organizmais, yra svarbus jų poveikiui ilgaamžiškumui.

Bakterijos prailgina gyvenimo trukmę, kai jos patenka į akseninę Drosophila pirmąją suaugusiųjų gyvenimo savaitę [24]. Tačiau kontaktas su bakterijomis vėlesniame amžiuje žymiai sumažina išgyvenimo laiką [24].

Analizuojant mikrobiotos vaidmenį senstant, taip pat reikėtų atsižvelgti į mitybos aplinką. Drosophila gyvenimo trukmė gali būti pailginta arba sutrumpinta dėl mikrobų, kai jie auginami laikantis nepakankamos mitybos (mažai mielių) arba turtingos (daug mielių) dietos [25].

Axenic Drosophila galima gauti balinant kiaušinius arba gydant antibiotikais, kurie gali sukelti toksinį poveikį ir paveikti gyvenimo trukmę. Lee ir kt. praneša, kad akseninių musių, gautų balinimo natrio hipochlorito metodu, gyvenimo trukmė yra daug trumpesnė nei įprastai auginamų musių [20].

Tačiau antrosios ir trečiosios kartos akseninės musės po 1-osios kartos balinimo gyvena daug ilgiau nei įprastai auginamos musės.

Žalingas poveikis taip pat gali būti stebimas antibiotikais gydytos akseninės Drosophila. Atskiestas antibiotikų kokteilis, neturintis toksinio poveikio akseninei Drosophila, prailgina tradiciškai auginamų musių gyvenimo trukmę [20].

2.3. Mikrobiotos mechanizmai Drosophila senėjimui

Genų ontologijos (GO) analizė nustato, kad su senėjimu susijusios pagrindinės genų ekspresijos kategorijos musėse yra imunitetas, uoslė / pojūtis, atsakas į stresą, ritminis elgesys ir medžiagų apykaita.

70 % senėjimo sukeltų genų, ypač atsparumo stresui (Hsp70, Hsp26 ir Hsp27) ir įgimto imuniteto aktyvinimo (CecC, DptB ir AttA), pakitimai išnyksta akseninėje Drosophila, auginamoje terpėje su antibiotikais, skirtomis daugeliui ligų. kartų [21]. Atitinkamai, akseninės musės demonstruoja didesnį atsparumą oksidaciniam stresui, badui ir Drosophila patogeno Erwinia carotovora subsp. carotovora (ATCC 15390).

Priešingai, ritminio elgesio, chitino pagrindu pagamintų odelių vystymosi ir jutiminio kvapo suvokimo procesai vis dar yra praturtinti pasenusiose akseninėse muselėse.

Be Toll signalizacijos kelio, Drosophila imuninį atsaką reguliuoja imunodeficito (IMD) kelias, kuris kontroliuoja kelių antimikrobinių peptidų (AMP) ekspresiją. Senėjimas padidina kelių AMP, tokių kaip diptericinas, drosocinas ir atacinas A, ekspresiją Drosophila žarnyne ir visame kūne. Šie efektai gali būti panaikinti pridedant atgal A.

aceticat suaugus, o tai rodo, kad mikrobiomų pokyčiai gali paskatinti IMD hiperaktyvaciją senstant. Taip pat nustatyta, kad medžiagų apykaitos kelius, dalyvaujančius senėjimo procese, įtakoja žarnyno mikrobiota.

Alantoinas, galutinis purinų apykaitos produktas, didėja senstant. Acetobacter persici Drosophila žarnyne gali suaktyvinti IMD kelią inkstų kanalėliuose ir skatinti alantoino gamybą [26].

Metagenomo masto asociacija (MGWA) nustato cisteino ir metionino metabolizmą, prisidedantį prie Drosophila ilgaamžiškumo [27]. Musės, pasėtos Acetobacter labarum, negimdiškai ekspresuojančia cistationino beta sintazę (CBS), kuri skatina srautą per sierą ir riboja metionino kiekį, rodo pailgesnį ilgaamžiškumą.

Palyginti su gyvenimo trukme, sveikatos trukmė yra laikotarpis, per kurį asmuo išlieka sveikas be neurodegeneracijos ir kitų su senėjimu susijusių sutrikimų. Iš mikrobiotos gauti indolai prailgina įvairių organizmų sveikatos trukmę [28].

Drosophila be gemalų, užaugintų K12 E. coli, pagerino gyvenimo trukmę, laipiojimo gebėjimus ir atsparumą karščiui, kuris panaikinamas po indolo sintezei būtino geno triptofanazės (tnaA) mutacijos.

Arilo angliavandenilių receptorius (AHR) yra tiesioginis indolų receptorius. K12 E. coli negalėjo pagerinti AHR mutantinių musių sveikatos, o tai rodo kritinį AHR vaidmenį indolo molekuliniame mechanizme sveikam senėjimui.

Šie Drosophila atradimai yra išsaugoti C. elegans ir pelėse, o tai dar labiau įrodo, kad Drosophila yra galinga priemonė tiriant mikrobiotą senstant. Žarnynas yra pirmoji kliūtis mikrobiotai, o jų dvikryptė sąveika prisideda prie senėjimo proceso. Mikrobiotos pakitimai suaktyvina imuninius genus ir senyvo amžiaus Drosophila priešgrybelinio barjero disfunkciją [29].

Pažeidus žarnyno barjerą, mikrobiotos sudėtis smarkiai pasikeičia ir sukelia sisteminę imuninės sistemos aktyvaciją. L. plantarum žarnų mikrobiotoje gaminamas laktatas gali būti oksiduojamas į piruvatą ir enterocituose išskiria NADH. NADPH oksidazė Nox naudoja NADH ROS gamybai ir skatina žarnyno kamieninių ląstelių (ISC) dauginimąsi.

Vėlesnė žarnyno hiperplazija sutrumpins senų musių gyvenimo trukmę. Šeimininko imuninės funkcijos sutrikimas taip pat gali sukelti disbiozistą, kuris savo ruožtu skatina senėjimą. Konstitucinis žarnyno imuninės sistemos aktyvinimas mutuojant Pdm1 / nubbin (nub), POU transkripcijos reguliatorius, padidino bakterijų gausą ir mikrobiotos sudėties turtingumą [30].

Nubmutacijos gyvenimo trukmę trumpinantis poveikis buvo panaikintas po gydymo antibiotikais. Peptidoglikano atpažinimo baltymai (PGRP) yra įgimtos imuniteto molekulės, konservuotos nuo vabzdžių iki žinduolių.

PGRP mutacija Drosophila sukelia per didelį Lactobacillus plantarum augimą ir pieno rūgšties gamybą, o tai skatina Nox sukeltą ROS gamybą, žarnyno pažeidimus, žarnyno kamieninių ląstelių proliferaciją ir displaziją [29].

JAK / Stat signalizacijos aktyvinimas žarnyne sukelia su metaplazija susijusią metaplaziją, kommensalinę disbiozę ir žarnyno funkcinį nuosmukį, kuris galiausiai sutrumpina Drosophila gyvenimo trukmę [19].

For more information:1950477648nn@gmail.com