MikroRNR vaidmuo proteostazės mažėjimui ir baltymų agregacijai

Prašau susisiektioscar.xiao@wecistanche.comDaugiau informacijos

Santrauka:Senėjimą galima apibrėžti kaip laipsnišką ląstelių, audinių ir organizmo funkcijų blogėjimą laikui bėgant. Baltymų homeostazės pokyčiai, dar žinomi kaip proteostazė, yra senėjimo požymis, dėl kurio atsiranda proteomų disbalansas ir baltymų agregacija – reiškiniai, kurie taip pat pasireiškia sergant su amžiumi susijusiomis ligomis. Pranešama, kad tarp įvairių proteostazės reguliatorių mikroRNR (miRNR) vaidina svarbų vaidmenį kontroliuojant genus, dalyvaujančius palaikant proteostazę per visą gyvavimo laikotarpį keliuose organizmo audiniuose. Šioje apžvalgoje konsoliduojame neseniai paskelbtas ataskaitas, kuriose parodoma, kaip miRNR reguliuoja pagrindinius su proteostaze susijusius procesus, susijusius su audinių senėjimu, daugiausia dėmesio skiriant dviem labiausiai tirtiems audiniams – smegenų audiniams ir skeleto raumenims. Taip pat tiriame besiformuojančią miRNR reguliavimo tinklų vaidmens su amžiumi susijusioje baltymų agregacijoje perspektyvą, kuri yra žinomas senėjimo ir su amžiumi susijusių ligų požymis, kad išsiaiškintume galimus miRNR kandidatus į senėjimą stabdančius diagnostikos ir gydymo tikslus.

Norėdami sužinoti daugiau, spustelėkite čia

Raktiniai žodžiai:miRNR; žinduolių audinių senėjimas; su amžiumi susijusi baltymų agregacija; proteostazės tinklas

1. Įvadas

Iki 2050 m. 22 procentai pasaulio gyventojų bus vyresni nei 60 metų, o tai padidins su amžiumi susijusių ligų paplitimą ir turės įtakos pagyvenusių žmonių ilgaamžiškumui ir gerovei [1]. Proteostazės pokyčiai būdingi su amžiumi susijusioms neurodegeneracinėms ligoms, tokioms kaip Alzheimerio ir Parkinsono liga, taip pat normaliam senėjimui [2-4]. Proteostazės mažėjimą sudaro laipsniškas baltymų sintezės, sulankstymo ir skilimo procesų disbalansas laikui bėgant, dėl kurio didėja netinkamas baltymų susilankstymas ir proteotoksinis stresas, o tai galiausiai sumažina organizmo ilgaamžiškumą [2,5-8].

Cistanche gali kovoti su senėjimu

Gaminant netinkamai sulankstytus baltymus vyksta baltymų agregacija ir su proteostaze susiję streso atsako keliai, kurie bendrai vadinami proteostazės tinklu (PN) ir apima šilumos šoko atsaką (HSR), išsivyniojusio baltymo atsaką endoplazminiame tinkle. ER) (UPREN) ir mitochondrijose (UPRmt), ubikvitino-proteasomų sistemoje (UPS) ir autofagijos-lizosomų keliu (ALP). PN aktyvinimas būtinas norint iš naujo sulankstyti ir (arba) skaidyti baltymų agregatus, o tai sumažina streso lygį ir apsaugo nuo ląstelių mirties [9-12]. Baltymų agregacija normalaus senėjimo metu taip pat buvo tiriama naudojant kelis organizmo modelius, būtent Rattus norvegicus [13,14] inkstuose ir kasoje, Mus musculus [15,16] širdyje, kaulų čiulpuose ir blužnyje bei žmogaus žievė[17,18]. Tačiau pagrindiniai šio reiškinio mechanizmai iki šiol lieka neaiškūs.

MikroRNR (miRNR) yra mažų, nekoduojančių 21–23 nukleotidų ilgio RNR, kurios reguliuoja genų ekspresiją po transkripcijos, nukreipdamos ir užkirsdamos kelią specifinių pasiuntinių RNR (mRNR) vertimui. Jie reguliuoja daugybę ląstelių procesų, būtent ląstelių augimą ir diferenciaciją, organizmo vystymąsi, fiziologinį funkcionavimą ir ląstelių homeostazę[19-21]. Tiesą sakant, apie 2500 miRNR, apie kurias pranešta žmonėms, reguliuoja maždaug 60 procentų baltymus koduojančių genų, o kiekviena miRNR reguliuoja vidutiniškai 200 tikslinių genų per papildomas tikslines vietas [22]. Per pastarąjį dešimtmetį buvo įrodyta, kad miRNR perteklinės ekspresijos ir (arba) numušimo eksperimentai tiesiogiai pakeitė C.elegans, D.melanogaster ir M.musculus gyvavimo trukmę[23-26]. Pažymėtina, kad tyrimai su šimtamečiais suteikė daugiau žinių apie tai, kaip dinamiški žmogaus miRNR profiliai yra senėjimo metu [27, 28] Pavyzdžiui, šimtamečiams žmonėms stebima padidėjusi miRNR biogenezė, palyginti su aštuonmečiais [29]. Naujausi tyrimai parodė, kad miRNR reguliuoja su amžiumi susijusius procesus, o kai kurie įrodymai sieja miRNR su baltymų agregacija žinduolių audiniuose, būtent smegenyse ir griaučių raumenyse [30,31].

Nepaisant to, miRNR ekspresija gali būti specifinė audiniui arba ląstelei, o tuo pačiu metu miRNR gali būti ne ląstelė autonominė, veikdama kaip tarpininkai įvairiuose audiniuose [32]. Su amžiumi susiję pokyčiai, turintys įtakos konkrečioms miRNR šeimoms, gali skirtis atsižvelgiant į ląstelių ir audinių tipą, todėl šios analizės yra sudėtingos dėl miRNR tinklų sudėtingumo ir tarpusavio ryšio viename organizme [19, 26]. Be to, cirkuliuojančios miRNR (c-miRNR) ir jų šaudyklės (ty ekstraląstelinės pūslelės) neseniai buvo pastebėtos kaip sveiko fiziologinio senėjimo žymenys su miR-19a-3p ir miR-19 Nustatyta, kad b-3p padidėjo senstantiems asmenims, bet sumažėjo sveikiems šimtamečiams, todėl miRNR reguliavimo tinklas tapo dar sudėtingesnis[27,28]. Dėl šios priežasties ankstesniuose tyrimuose buvo pateikta miRNR, susijusių su specifiniais senėjimo požymiais įvairiuose modelio organizmuose, rinkinys, kad būtų galima geriau atvaizduoti miRNR, kurios yra susijusios su senėjimu keliuose audiniuose [33]. Šioje apžvalgoje daugiausia dėmesio skiriama neseniai paskelbtoms ataskaitoms apie genų taikinių, susijusių su proteostaze susijusiuose procesuose, miRNR reguliavimą, kurie yra svarbūs audinių senėjimui, ypač daug dėmesio skiriant žinduolių audinių senėjimui.

2. MiRNR biogenezė ir taikinių surišimas

RNR polimerazė II transkribuoja miRNR, gamindama pirminius miRNR nuorašus (ankstesnius miRNR), kuriuos vėliau apdoroja Drosha/DGC8, RNazės III fermento mikroprocesorių kompleksas, kad gautų ~70-100 nukleotidų (nt) kamieninės kilpos pirmtakus miRNR (prieš miRNR). -miRNR) [21,34]. Šios išankstinės miRNR yra eksportuojamos iš branduolio į citoplazmą per Exportin-5, nuo RanGTP priklausomą, dvigrandį RNR surišantį ir branduolį transportuojantį baltymą, o po to suskaidomi RNazės II fermento Dicer, gaunant {{ 13}}nt dvigrandžiai subrendę miRNR dupleksai [35,36]. MiRNR gali kilti iš 5'-osios pre. miRNR vadinama "5p" grandine arba iš 3' galo, kuris yra žinomas kaip "3p" grandinė [37] Anksčiau buvo pranešta, kad grandinės atrankos procesas prasidėdavo nuo vienos iš dvipusių miRNR grandinių, žinomų kaip miR arba kreipiamoji grandis, kuri buvo atrinkta ir įdėta į Argonaute baltymą, kad susidarytų miRNR sukeltas tylėjimo kompleksas (miRISC), o kita grandinė, tradiciškai žymima keleivio grandine arba miR', buvo išstumta iš komplekso ir suskaidyta [37] ]. Nepaisant to, kai kuriais atvejais bet kurią grandinę galima pasirinkti ir įkelti į Argonaute baltymus, kad būtų reguliuojama genų ekspresija, kaip yra miR-34 atveju, kur miR-34b-5p ir miR{ {27}}b-3p žmogaus organizme yra maždaug vienodos koncentracijos, todėl galima nukreipti skirtingas mRNR [37-39]. Reiškinys, vadinamas „miRNR rankos perjungimu“, yra tada, kai pirmenybinis 3' arba 5' miRNR rankų pasirinkimas grandinės atrankai gali priklausyti nuo audinio tipo arba nuo gyvenimo vystymosi etapo, o šio reguliavimo panaikinimas. procesas yra susijęs su liga [37-39]MiRISC gali nukreipti į konkrečias mRNR per sekų komplementarumą tarp įkeltos miRNR vadovaujančios grandinės pradinės sekos (2-7 nukleotidų) ir daugeliu atvejų 3 neverčiamų regionų (3). 'UTR) tikslinių mRNR [32, 34]. Kai kuriais atvejais miRNR 3' galai gali būti pasirinktinai papildomai prijungti prie motyvų tikslinių mRNR 5' UTR srityse [40, 41]. Keičiant rankas, gali susikaupti subrendusios miRNR su pakeistomis sėklų sekomis, o tai drastiškai pakeičia mRNR taikymą[42] Senėjimo metu vyksta bendras 3 ir 5 'subrendusių miRNR rankų raiškos pokytis, didėjant 5 „brendusi ekspresija ir mažėjanti 3“ išraiška laikui bėgant, ypač miR-6786 žmogaus plazmos mėginiuose [42]. Tuo pačiu metu miR{50}} buvo nustatytas su labiausiai sumažėjusiu 5' ekspresijos santykiu, būtent motinos piene, širdyje, sėklidėse, kamieninėse ląstelėse ir kraujo ląstelėse, tai reiškia, kad su amžiumi susiję pokyčiai 3' iki 5' brandžios miRNR ekspresijos santykiai gali priklausyti nuo audinių [42]

Naujos kartos sekos nustatymo amžiuje buvo įrodyta, kad vienas miRNR lokusas gali gaminti keletą skirtingų miRNR izoformų arba izomiR, kurie yra miRNR sekos variantai, kurių 3' ir (arba) 5' galas (-ai) pasikeitė dėl nukleotidų. papildymas, ištrynimas arba pakeitimas [43]. IzomiR biogenezė gali būti priklausoma nuo šablono, todėl 5' arba 3' nukleotidai pasislenka, arba priklauso nuo šablono, todėl po transkripcijos gali redaguoti RNR ir atsirasti uodega [44]. IsomiR gali būti klasifikuojami kaip 3', 5', polimorfiniai ir mišrūs, priklausomai nuo sekos kitimo ir ilgio pokyčių [4]. Po brendimo atliktos sekos modifikacijos, tokios kaip apipjaustymas (nukleotidų pašalinimas per eksoribonukleazes 3' gale) ir uodegos sujungimas (nukleotidų pridėjimas galinėmis nukleotidilo transferazėmis 3' gale) sukelia 3' izomiR (taip pat žinomas kaip 3'-isomiR). -apkarpyta ir 3'-isomiR uodega)[43-45]Taip pat buvo pranešta, kad 5' izomiR daugiausia susidaro dėl netikslaus miRNR sekų skaidymo per Drosha ir (arba) Dicer[43]. Polimorfinėse izomiR yra subrendusios sekos pokyčių ir jų ilgis nesikeičia, o mišriose izomiR yra ilgio ir sekos pokyčiai [46, 47]. Pažymėtina, kad buvo įrodyta, kad izomiR generavimas yra specifinis žinduolių ląstelėms ir audiniams, jie buvo naudojami kaip vėžio biomarkeriai ir susiję su Alzheimerio liga [48, 49].

Yra labai mažai tyrimų, visiškai išaiškinančių izomiR vaidmenį senėjimo kontekste. Neseniai buvo nustatyta, kad isomiR{0}}a-3p yra žymiai padidėjęs nesveikiems šimtamečiams, palyginti su sveikais šimtamečiais, o tai rodo, kad šis izomiR gali būti naudojamas kaip galimas sveiko senėjimo žymeklis [28]. Be to, metforminu gydytų žmogaus bambos venų endotelio ląstelių (HUVEC) izomiR sekos nustatymas replikacinio senėjimo metu atskleidė, kad nekanoninės sekos sudarė beveik 40 procentų viso miRNR fondo, o gydymas metforminu reikšmingai pakeitė santykinį. 133 izomiR gausa, kurie buvo identifikuoti kaip 73 atskirų miRNR variantai [50]. Įdomu tai, kad buvo nustatyta, kad šių miRNR ir izomiR tiksliniai genai yra fosfatidilinozitolio{11}}kinazės (PI3K)-Akt kelio dalis ir žinduolių rapamicino (mTOR) signalizacijos kelio taikinys [50]. Pažymėtina, kad dauguma gydymo metforminu paveiktų izomiR buvo identifikuoti kaip 3'isomiR; tačiau maždaug 5 procentai buvo identifikuoti kaip 5' izomiR, kurie, kaip įrodyta, keičia sėklos seką ir davė daugiau tikslinių genų, kurie nebuvo įprasti miRNR taikiniuose šiame tyrime [50]. Vėlgi, isomiRs yra veiksmingi sveiko senėjimo ir gyvenimo trukmės pratęsimo žymenys. Nepaisant to, reikėtų toliau tirti biologines dinaminių izomiR pokyčių pasekmes senstant ir senstant.

Tyrimai parodė, kad bent šešių bazių porų miRNR atitikimas mRNR yra būtinas norint nutildyti genų ekspresiją, o dėl šio papildomo jungimosi su tiksline mRNR atskiros miRNR gali turėti kelias tikslines mRNR (apie 100 mRNR) ir vienu metu. nukreipti į skirtingas tos pačios mRNR 3-UTR vietas, o skirtingos miRNR taip pat gali nukreipti į tą pačią mRNR, o tai padidina tos pačios mRNR reguliavimo rezultatų sudėtingumą [32]. Tai reiškia, kad kiekviena ląstelė ir audinys turi labai sudėtingus miRNR modelius, o vieno ar kelių komponentų reguliavimas miRNR tinkluose gali sukelti homeostazės disbalansą, sutrumpinti gyvenimo trukmę ir ligą [5152]. Tiesą sakant, šimtamečiai rodo miRNR, būtent miR-16, miR-18a ir miR-21, ekspresijos reguliavimą, o RNR polimerazės Ⅱ, Drosha, Exportin{{ 10}}, ir Dicer taip pat yra labiau reguliuojami, palyginti su aštuonmečiais [29].

3. Tikslinė miRNR degradacija ir jos vaidmuo pagrindiniuose ląstelių procesuose

Priešingai nei miRNR biogenezė, miRNR skilimo / skilimo, ypač tikslinio miRNR degradacijos (TDMD) vaidmuo sveikatai ir ligoms tik pradedamas aiškėti. TDMD atsiranda, kai tikslinė RNR gali sukelti savo giminingos miRNR degradaciją / skilimą, o ne sukelti tikslinių represijų, kurios leidžia moduliuoti įvairius ląstelių procesus. TDMD atsiranda, kai miRNR 3' regione yra gausus komplementarus surišimas, dėl kurio atsiranda konformacinis pokytis, skatinantis 3' galą išsilaisvinti iš Ago PAZ domeno surišimo kišenės [53-55]Vėliau veikia 3' galas leidžia fermentiškai skaidyti miRNR [54] Šį procesą taip pat gali lydėti potranskripcijos miRNR sekos modifikacijos, pvz., uodegos susitraukimas (galinėmis nukleotidilo transferazėmis) ir apipjaustymas (nuo 3' iki {{9). }}'egzonukleazės), dėl kurių susidaro izomiR[56,57]. TDMD taikiniai taip pat gali sugauti Ago2 tam tikroje konformacijoje, kuri leidžia apšviesti miRNR 3' galą, kad būtų galima surišti ir apkarpyti, tuo pat metu nuolat jungiantis prie Ago2 [54, 55]. Įdomu tai, kad žinduolių ląstelėse galima išmatuoti miRNR skilimo greitį taikant kombinuotas metodikas, tokias kaip metabolinės RNR 4sU pagrindu sukurtas „impulsinio sekimo“ žymėjimas su didelio našumo RNR sekos nustatymu, kai buvo įrodyta, kad fibroblastų apipjaustymas ir uodegos skilimas laikui bėgant yra dinamiški. 57] Šios metodikos gali būti naudingos būsimuose tyrimuose, kuriuose vertinamas miRNR skilimas per fiziologinį senėjimą.

Keletas tyrimų ištyrė endogeninį TDMD ir jo funkciją žinduoliuose, nustatydami pagrindinius tikslinius genus, susijusius su šiuo reiškiniu. Pavyzdžiui, serpinelis, kuris koduoja serino-treonino proteazės inhibitorių, veikia kaip TDMD taikinys, kontroliuojantis miR-30b-5p ir miR-30c-5p skaidymą pelėje. fibroblastų, taip skatinant ramybės būsenos fibroblastų grįžimą į ląstelių ciklą[58]. Įdomu tai, kad visi miR-30 šeimos nariai (miR-30a -30b,-30c,-30d ir-30e) gali bendrauti su Serpineliu; tačiau tik miR-30b ir miR-30c pasižymi išplėstiniu 3' galo komplementarumu (taip pat žinomas kaip 3C poravimas) su Serpinel nuorašu, įrodydamas, kad ši 3C pora yra esminė TDMD [58]. Apibendrinant, Serpinel.miR-30b/c sąveika atlieka pagrindinį žinduolių ląstelių fenotipų reguliavimo vaidmenį, nes palengvina ramybės būsenos ląstelių pakartotinį patekimą į ląstelių ciklą. Buvo pranešta, kad kitas endogeninio TDMD taikinio pavyzdys, su neuronų regeneracija susijęs baltymas (Nrep) genas, nukreipia miR-29b degradaciją per 3' apkarpymą, kontroliuodamas bendrą pelių motorikos koordinaciją ir motorinį mokymąsi[59]. Paprastai Nrep apriboja miR-29b raišką tik smegenėlių Purkinje neuronams, o miR-29 vietos sutrikimas Prep išplėtė miR-29b raišką iki smegenėlių granuliuoto sluoksnio, todėl atsiranda nenormalus motorinis mokymasis ir pelių koordinacija [59]. Tiksliau tariant, dėl miR-29 vietos išmaišymo Nrep neuroninėse pirmtakinėse ląstelėse trūko miR-29 izoformų, susidarančių 3' apkarpant arba uodegomis[59]. Įdomu tai, kad Prep miR-29 vieta taip pat turi didelį sekos panašumą su nekoduojančiomis zebražuvių RNR svarstyklėmis, kurios reguliuoja į nerimą panašų ir tiriamąjį zebražuvių elgesį [59]. Apskritai TDMD per endogeninius taikinius yra būtinas palaikant tinkamas žinduolių smegenų funkcijas ir elgesį bei kontroliuojant ląstelių fenotipus.

4. MiRNR raiškos profiliai yra dinamiški ir būdingi audiniams senstant

Audinių senėjimo metu laipsniškai mažėja miRNR gausa, apie kurią pirmą kartą buvo pranešta dėl su amžiumi susijusių miRNR biogenezės sumažėjimo, atsirandančio dėl Dicer reguliavimo [60]. Iš tiesų buvo įrodyta, kad miRNR biogenezė pagerina C. elegans ir pelių riebalinio audinio atsparumą stresui ir ilgaamžiškumą, o specifinės miRNR buvo susijusios su atsparumu stresui ir senėjimu[23,60]. Visai neseniai buvo nustatyta, kad miRNR biogenezės genai Tiesą sakant, jie yra labai nukreipti į miRNR, kurios dalyvauja su amžiumi susijusiuose procesuose, būtent miRNR-71, kuri, kaip įrodyta, sumažina pasaulinę miRNR ekspresiją ir padidina mRNR ekspresijos kintamumą su amžiumi [19]. Šie rezultatai atitinka ankstesnius įrodymus, patvirtinančius, kad miR-71 yra viena iš labiausiai ištirtų miRNR senėjimo ir ilgaamžiškumo kontekste, o jo ekspresija gerokai sureguliuota nuo ankstyvo iki vidutinio suaugusio amžiaus [24,25]. Įdomu tai, kad neseniai buvo pranešta, kad miR-71 skatina nuo ubikvitino priklausomą baltymų apykaitą, ypač žarnyne, pailgindamas C. elegans gyvavimo trukmę, o jo slopinimas paveikė organizmo proteostazę [61]. Visų pirma, maisto kvapai, kuriuos jaučia C. elegans per blakstienuotus AWC uoslės neuronus 1) skatina neautonominį nuo ubikvitino priklausomo baltymų skaidymo reguliavimą per ubikvitino-proteasomų sistemą (UPS) ir su endoplazminiu tinkleliu (ER) susijusį baltymų skaidymą. (ERAD) ir 2) padidina žarnyno atsparumą karščiui [61]. Autoriai parodė, kad miR-71 specifiškai slopina Toll receptorių domeno baltymą (TIR-1) varliagyvių sparnų "C" (AWC) uoslės neuronuose, o miR-71 ir (arba) TIR{ {29}}Knockout kirminai rodo UPS ir ERAD disfunkciją, pašalindami maisto šaltinio įtaką šiam atsakui [61]. Vienas svarbus klausimas, kuris iškyla, yra tai, kad miRNR reguliavimo tinklai yra labai sudėtingi keliuose organizmo modeliuose, o miRNR ekspresijos profiliai yra specifiniai audiniams ir tuo pačiu metu yra tarpusavyje susiję su įvairiais audiniais.

Dauguma tyrimų, kuriuose buvo tiriamas miRNR vaidmuo normaliam žinduolių audinių senėjimui, buvo sutelkti į eksperimentus, kuriuose daugiausia naudojami smegenų ir skeleto raumenų audinio mėginiai, galbūt dėl ​​šių audinių polinkio vystytis su amžiumi susijusioms ligoms [62]. miRNR sergant senėjimu ir su amžiumi susijusiomis ligomis yra miR-34. Įrodyta, kad ši miRNR yra sureguliuota senstant C. elegans [63], o per didelė jos ekspresija pailgina Drosophila gyvavimo trukmę ir sumažina polinkį į su amžiumi susijusią neurodegeneraciją [64] Tačiau, priešingai nei kiti organizmai, miR nariai{{7} } šeima vaidina žalingą vaidmenį žinduolių smegenų senėjimui, kur pelių hipokampo miR-34c reguliavimas buvo nustatytas tiek normalaus senėjimo, tiek AD modeliuose ir yra susijęs su pažinimo nuosmukiu [65]. Be to, su amžiumi susijęs miR-29a ir miR-29b reguliavimas pelių smegenyse sukelia mikroglijos reguliavimo sutrikimą ir neurouždegimo padidėjimą, kuris taip pat yra smegenų senėjimo požymis [66]. Panašiai senėjimo proceso metu raumenų degeneracija ir regeneracija yra nesubalansuota, todėl prarandama raumenų homeostazė. Be to, miRNR, būtent miR-29, buvo susietos su sarkopenija, su amžiumi susijusiu raumenų funkcijos praradimu, ir buvo įrodyta, kad jos moduliuoja apoptozės, senėjimo ir insulino tipo augimo faktoriaus (IGF-1) signalus. senstančiose raumenų ląstelėse [67]. Taigi miRNR gali būti naudojamos kaip senėjimo biomarkeriai daugiau nei viename audinyje ir specifiniams su amžiumi susijusiems fenotipams, tokiems kaip sarkopenija.

Neseniai grupė tyrimų tyrė miR{0}} vaidmenį kraujagyslių (būtent širdies raumens) ir skeleto raumenų senėjimo ir homeostazės metu[68-74]. Padidėjusi miR-206 ekspresija buvo susijusi su kraujagyslių senėjimu, ypač asmenims, turintiems aritmijų [74], taip pat buvo įrodyta, kad jis slopina kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių dauginimąsi ir skatina aterosklerozę[72,73]. Šiuose tyrimuose pabrėžiama, kaip svarbu ištirti miRNR reguliavimą viename konkrečiame žinduolių audinyje, kad būtų galima rasti naujų terapinių taikinių specifinėms, su amžiumi susijusioms patologijoms.

Atsižvelgiant į visas šias naujausias išvadas, akivaizdu, kad miRNR reguliavimo tinklai tam tikru mastu tarpininkauja senėjimui ir ilgaamžiškumui. Tačiau labai svarbu išsiaiškinti miRNR vaidmenį kiekvienam organizmo modeliui dėl sudėtingo miRNR reguliavimo tinklų pobūdžio ir daugybės galimų taikinių, kuriuos gali turėti kiekviena miRNR. Tolesniuose skyriuose atidžiau pabrėžiame su amžiumi susijusių miRNR proteostazės mažėjimo, kuris apima baltymų skilimo ir klirenso procesus, poveikį, apibendrintas 1 paveiksle, ir gilinamės į jų galimą įtaką plačiai paplitusiai baltymų agregacijai žinduolių senėjimo metu.

5. MiRNR reguliavimo vaidmuo su amžiumi susijusiam autofaginiam smegenų ir skeleto raumenų mažėjimui

Apibūdinti kaip pagrindiniai kelių su proteostaze susijusių skilimo takų moduliatoriai žinduolių audinių senėjimo metu, mokslinėse ataskaitose pagrindinis dėmesys buvo skiriamas miRNR reguliavimo tinklams, apimantiems autofagijos-lizosomų kelią (ALP), ypač daug dėmesio skiriant rapamicino (mTOR) komplekso taikiniui žinduoliams. smegenyse ir raumenyse [24,75].Inukai ir kolegos (2012) atliko vieną pirmųjų tyrimų, naudojant Solexa giluminį sekvenavimą, siekdami nustatyti ryšį tarp diferencinės miRNR ekspresijos smegenų senėjimo metu ir mTOR signalizacijos [24].cistanche แอ ม เว ย์Šiame tyrime daugumos skirtingai išreikštų miRNR santykinis gausumas sumažėjo 24-25-mėnesių pelėse, palyginti su 5-mėnesių amžiaus pelėmis, o KEGGenrichment analizė atskleidė, kad miRNR, būtent miR-5620 isomiR ir miR-341 isomiR, yra susiję su mTOR/proteinkinazės B(Akt)/forkhead box O klasės (FOXO) signalizavimu [24].

Viena autofagijos rūšis, vadinama makrofagija, apima citoplazminių komponentų, įskaitant ląstelių liekanas ir netinkamai susilanksčiusius baltymus, skaidymą ir perdirbimą, kurie yra supakuoti į dvigubos membranos pūsleles, vadinamas autofagosomas, kurios susilieja su lizomomis, kurias skaido lizosominės hidrolazės. 75]. Baltymų agregatus gali apsemti autofagosomos ir suskaidyti, o senėjimas gali pakeisti autofaginį klirensą dėl autofagosomų formavimosi defektų, nepavykusio autofagosomų ir lizosomų susiliejimo ir lizosomų rūgštėjimo [76]. Su amžiumi susijusi autofaginė disfunkcija taip pat gali sukelti su amžiumi susijusių ligų, būtent sarkopenijos ir neurodegeneracinių ligų, vystymąsi. Išsamią apžvalgą žr. [75]. Nustatyta, kad senstant skeleto raumenims autofaginis aktyvumas mažėja vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems sarkopenija, ir pelių raumenų audinyje, kur LC3, autofagosomų ir autolizosomų žymens, ir E{10}}panašaus fermento ATG7 baltymų kiekis mažėja su amžiumi [ 62]. Neseniai buvo patvirtinta, kad miR{13}a yra pagrindinis smegenų senėjimo autofaginio aktyvumo dalyvis, o jo reguliavimas sukelia defektų autofagiją ir nenormalią mitochondrijų dinamiką d-galaktozės sukeltuose žiurkių senėjimo modeliuose [77]. Tame pačiame tyrime autofaginė disfunkcija buvo panaikinta d-galaktozės sukeltoms SH-SY5Y ląstelėms paskyrus miR{17}} inhibitorių ir dėl to sustiprėjo su autofagija susijusių baltymų, būtent LC3, Beclin 1, ekspresija. ATG7 ir P62[7] skilimas kartu, miRNR-34a gali būti veiksmingas terapinis taikinys, skirtas susilpninti ir (arba) pakeisti su amžiumi susijusį autofaginį žinduolių smegenų nuosmukį.

Raumenimis praturtintos miRNR, žinomos kaip mio-miRNR, tokios kaip miR-1 ir miR-206, gali reguliuoti taikinius per PI3K/AKT/mTOR/FOXO kelią, kuris kontroliuoja ląstelių ciklą, proliferaciją ir diferenciacijos procesai miocituose [68-71]. Neseniai buvo įrodyta, kad hemodializuojamų pacientų, kurie reguliariai treniruojasi fizinio pasipriešinimo treniruotėse, buvo mažesnis miR-206 lygis, dėl to padidėjo miogenezė ir sumažėjo širdies kalcifikacijų, o tai yra kraujagyslių senėjimo požymis [69]. Autoriai padarė išvadą, kad po reguliarių treniruočių sumažėjęs miR-206 reguliavimas galbūt stimuliuoja miogenezę per insuliną panašų augimo faktorių 1 (IGF1) ir aktyvina PI3K/AKT/mTOR kelią [70]. Panašiai buvo nustatyta, kad žmogaus skeleto raumenyse 26 miRNR yra reguliuojamos pagal amžių, fizinį krūvį arba jų derinį, o devynios iš šių miRNR, būtent miR-99a-5p, miR{{18 }}b-5p, miR-100-5p, miR-199a ir miR-196b-5p turi patvirtintas tikslines sekas 3'UTR tikslinių genų, dalyvaujančių Akt/mTOR signalizacijos kelyje, pvz., mTOR, Akt, su reguliavimu susijęs MTOR komplekso 1 baltymas (RPTOR) ir IGF1[71].

Pažymėtina, kad miR-378 taip pat yra labai svarbus raumenų homeostazei, nes palaiko autofagiją tiesiogiai nukreipiant nuo fosfoinozitido priklausomą baltymų kinazę 1 (PDK1), skatinant Akt-mTORCl signalizaciją ir sumažinant miocitų apoptozę per kaspazę 9. [69]. MiR-378-numuštoms pelėms pasireiškė sutrikusi autofagija ir kaupėsi defektinės mitochondrijos, o miR-378 perteklinė ekspresija sumažino unc-51-kaip autofagiją aktyvinančios kinazės 1 (ULK1) fosforilinimą, vėliau skatindama autofagosomų susidarymas, rezultatas, kurį patvirtino padidinta LC3 ekspresija ir taškas C2C12 myotube ląstelių linijoje [69]. Šis tyrimas yra svarbus, nes patvirtina, kad miR{17}} atlieka naudingą vaidmenį skatinant autofagiją, ir nustato du tiesioginius jos taikinius: (1)PDK1, kuris aktyvuoja Akt ir mTORCl, kad skatintų skeleto raumenų autofagiją, ir (2)kaspazę9, kuris slopina miocitų apoptozę. Nepaisant to, vis dar yra daug autofagijos miRNR reguliavimo aspektų, kuriuos reikia ištirti audinių senėjimo kontekste, ypač žinduolių rūšyse.

Atsižvelgiant į su amžiumi susijusią baltymų agregaciją, buvo įrodyta, kad miR-1 reguliuoja raumenų funkciją ir gerina ryklės pumpavimą, reaguodamas į proteotoksinį stresą laikui bėgant, taip pat slopina poliglutamino 35(poliQ35) baltymų agregaciją C.elegans [30]. ]. V-ATPazės subvienetas vha-13 buvo nustatytas kaip tiesioginis miR-1, reguliuojančio lizosomų biogenezę ir funkciją, taikinys [30]. Taigi, miR-1 turėtų būti tiriamas kaip numatoma terapinė strategija, skirta kovai su raumenų specifinių baltymų agregacija ir raumenų judrumui gerinti per visą gyvenimą. Anksčiau buvo įrodyta, kad padidėjęs miR-1 kiekis skatina autofagiją, taip sumažindamas baltymų agregatų kaupimąsi C. elegans ir žinduolių ląstelėse[78]Pažymėtina, kad pelių žievės neuronuose ir HeLa ląstelėse miR-1 aktyvuojasi. autofagija, nukreipta į Tre-2/Bub2/CDC16(TBC) Rab GTPazę aktyvinantį baltymą (TBC1D15), reaguojant į mutantinių huntingtino agregatų kaupimąsi[78]. Įrodyta, kad TBC1D15 blokuoja autofagiją inaktyvuodamas Rab7, kuris reguliuoja autofagosomų ir lizosomų susiliejimą. Vėlgi, miR-1 yra veiksmingas kandidatas į senėjimą stabdančius vaistus, skirtus su autofagija susijusiems procesams.

6.miRNR tarpininkauja ubikvitino-proteosomų sistemai smegenų senėjimui ir raumenų atrofijai

Ubikvitino-proteasomų sistema (UPS) yra ląstelių proteolitinio skilimo procesas, susidedantis iš 26S proteasomos kaip jos centrinio komponento, apimančio du 19S reguliuojančius komponentus ir vieną 20S šerdį [79]. Proteasomų aktyvumas mažėja normalaus senėjimo ir neurodegeneracijos metu [80]. Per pastaruosius metus dviejuose tyrimuose buvo aprašytas miRNR reguliavimo indėlis į su UPS susijusius pokyčius per senėjimą ne ligos kontekste [81-83]. Pavyzdžiui, buvo nustatyta, kad miR-127-5p sumažino ekspresiją senų C57BL/6] pelių, patiriančių LPS sukeltą išemiją, smegenyse, ir pirmą kartą buvo nustatytas 26S proteasomos ne ATPazės reguliavimo subvienetas 3 (Psmd3). kaip vieną iš jos taikinių [82]. Šis tyrimas yra svarbus, nes autoriai ne tik pateikė smegenų miRNome, atlikdami brandžios miRNR seką, bet ir nustatė naują miRNR smegenyse, miR-127, kuri yra susijusi su ląstelių apoptoze ir proteasomų aktyvumu senėjimo ir išemijos metu. Be to, buvo įrodyta, kad sveikiems apolipoproteino E(ApoE c4) polimorfizmo nešiotojams, susijusiems su A klirensu ir padidėjusia AD išsivystymo rizika, padidėjo miR-153-3p, todėl blokuojamas branduolinis eritroidinis faktorius{{ 23}}susijusio faktoriaus-2(Nrf2) tarpininkaujama proteasominė funkcija ir eritrocitų A kaupimasis plazmoje [81]Be to, su proteasomomis susiję komponentai, tokie kaip plazmos Kelch tipo ECH susijęs baltymas 1 (Keapl) ir eritrocitų histono deacetilazės 6 (HDAC6), taip pat padidėjo Apoes4 nešiotojams, palyginti su nenešiojančiais [81]. ApoE a4 polimorfizmas, kartu su proteoasomomis susijusiais komponentais ir miR-153-3p, gali būti naudojami kaip plazmos arba cirkuliuojantys žymenys, siekiant įvertinti pažeidžiamumą A kaupimuisi ir susijusius proteasomų sutrikimus smegenų senėjimo metu ir tuo pačiu metu polinkiui vystytis patologinei su amžiumi susijusiai neurodegeneracijai ir baltymų agregacijai įvertinti, taip suteikiant neinvazinę priemonę nešiotojams.

Raumenų atrofijai būdingas nenormalus baltymų skaidymas UPS keliu [83].kiek cistanche paimtiSkeleto raumenyse raumenų žiedinis pirštas 1 (MuRF1) ir raumenų atrofija F-box (MAFbx)/atroginas-1 yra E3 ubikvitino ligazės, kurios, kaip manoma, dalyvauja substratų ubikvitinavime, kad jie būtų skaidomi 26S proteasomos. šių UPS komponentų padidėjimas skatina raumenų atrofiją [83]. Raumenų atrofijos metu yra per didelė MuRFI ir MAFbx/atrogin-1 ekspresija, o šių komponentų slopinimas lėtina raumenų nykimą [84,85].bioflavonoidaiKeli tyrimai pabrėžė miRNR vaidmenį reguliuojant MuRFl ir MAFbx/atrogin{0}} ekspresiją. Pavyzdžiui, buvo įrodyta, kad miR-23a slopina MuRFl ir MAFbx/atrogin-1 transliacinį aktyvavimą, neutralizuodamas raumenų atrofiją deksametazono sukeltos raumenų atrofijos pelės modelyje [86].kas yra cistancheBe to, nustatyta, kad padidėjusi raumenims būdingo miR-1 ekspresija sumažina HSP70 lygį, sumažina AKT fosforilinimą ir suaktyvina FOXO3, o galiausiai padidina MuRFl ir MAFbx/atrogin-1 ekspresijos reguliavimą. deksametazono sukeltos pelių raumenų atrofijos metu [87]. Konkrečiai, po deksametazono indukcijos miR-1 reguliuoja defosforilinimą ir vėlesnį FoxO3a aktyvavimą per HSP70/Akt signalizaciją, kuri tiesiogiai arba netiesiogiai slopina baltymus, kurie neutralizuoja raumenų atrofiją [87] Neseniai MuRF1 ir MAFbx/ slopinimas. Nustatyta, kad atrogin-1 transkripcija pagerina 40-sav. senėjimo pagreitintų pelių, linkusių 8 (SAMP8) pelių skeleto raumenų (ypač gastrocnemius raumenų) raumenų nykimą, palyginti su amžiumi atitinkančiu senėjimu. - pagreitintos pelėms atsparios (SAMR1) pelės po stimuliacijos epigalokatechin-3-galatu (EGCG), žaliosios arbatos katechino komponentu, kuris, kaip žinoma, pagerina raumenų nykimą [88]. Įrodyta, kad EGCG slopina miostatiną ir padidina miR-486-5p reguliavimą, kuris tiesiogiai slopina fosfatazę ir tenzino homologą (PTEN), padidindamas Akt fosforilinimą ir slopindamas aktyvųjį FoxOla bei MuRFl ir MAFbx/atroginą. 25}} transkripcija 40-sav. SAMP8 pelių skeleto raumenyse, taip pat vėlyvosiose C2C12 mioblastų ląstelėse [88]. Šis tyrimas atskleidė unikalią raumenų praradimo intervenciją, naudojant žaliosios arbatos EGCC komponentą, siekiant pakeisti miRNR reguliavimą ubikvitino proteasomų procese ir PI3K / Akt / FOXO signalizaciją skeleto raumenyse. Tiesą sakant, šie radiniai įrodo, kad su miRNR susijęs UPS aktyvinimas skatina raumenų atrofiją pirmiausia dėl MuRFI ir MAFbx/atrogin -1 nukreipimo į skeleto raumenis.

7.miRNR kaip UPR ir baltymų agregacijos reguliatoriai

Streso sąlygomis netinkamai susilankstę baltymai kaupiasi ER spindyje ir sukelia UPRER šiems baltymams skaidyti trimis pagrindiniais būdais, būtent baltymų kinaze, RNR panašia ER kinaze (PERK), inozitolio reikalaujančiu fermentu -1 alfa. (IRE-1o)/X-box surišantis baltymas-1 (XBP-1) ir aktyvuojantis 6 transkripcijos faktoriaus (ATF6) keliai[890]. UPRFR aktyvumas sumažėja senstant ER streso sąlygomis, o per didelė XBP-1 ekspresija gali padidinti ER atsparumą stresui ir ilgaamžiškumą [89,90]. Apskritai akivaizdu, kad UPRER atlieka funkcinį vaidmenį senstant ir gyvavimo trukmei.

Buvo pranešta, kad miRNR tiesiogiai moduliuoja ER streso reakciją arba, priešingai, yra reguliuojamos per ER stresą [91]. Tiesą sakant, ER streso jutikliai, būtent PERK, gali tiesiogiai reguliuoti miRNR ekspresiją, koordinuodami pro- ir anti-apoptotinius signalus po ER streso [92]. Pavyzdžiui, miR-30c-2-3p per PERK tarpininkaujamą signalizaciją sumažina XBP-1 mRNR, o tai vėliau skatina ląstelių mirtį NIH-3T3 fibroblastuose [92 ]Per ER stresą miR-106b-25 šeimos sumažėjęs reguliavimas per PERK aktyvavimą leidžia suaktyvinti proapoptotinę B-ląstelių limfomos 2 (BCL-2) šeimos genus, pvz. Bim, taip sukeldamas ER streso sukeltą apoptozę ląstelių linijose [93]. MiR106b -25 šeimos ir ER streso sukeltos apoptozės sumažėjimas taip pat buvo nustatytas ALS pelės modelyje (mutantas SOD1 G93A), kuris susieja šią miRNR šeimą ir jos taikinius su neurodegeneracija ALS[93]. Neseniai pelių žievės ir hipokampo neuronuose, stimuliuojant pažangią galvijų serumo albumino (AGE-BSA) galutinių produktų glikaciją, siekiant sukelti ER stresą,miR{28}},-27b,{{ Nustatyta, kad 30}},-224,-290,-351 ir-488 buvo sumažintas, o UPR taikinių (Prk, Irela, Chop ir Puma) mRNR buvo reguliuojami aukštyn, tai rodo, kad šios miRNR yra tikėtini UPR reguliatoriai [94]Naudodami miRNR tikslinio numatymo algoritmus, autoriai nustatė, kad PERK taikėsi miR-24 ir miR-488, Irelo - miR{{ 40}},-124,-290,-351 ir -488, Chop by miR-224 ir Puma by miR-24,{{ 47}}b ir -351 [94]. Veikiant cukrui, pažangi baltymų glikacija sukelia sąveiką tarp pažangių glikacijos galutinių produktų (AGE) ir RAGE (AGE receptorių), o tai skatina nenormalių toksiškų baltymų kaupimąsi, vėlesnį ląstelių oksidacinį stresą ir ER stresą [94]. Be to, kai kurios iš šių miRNR taip pat buvo aptiktos atliekant neurodegeneracijos ekspresijos profiliavimo tyrimus, būtent miR-27b, -124 ir -488 [95], o tai rodo, kad šios miRNR gali būti tinkamos. senėjimo žymenys abiejuose kontekstuose. Nepaisant to, tiesioginis priežastinis ryšys tarp baltymų agregacijos ir miRNR disreguliacijos dar turi būti nustatytas tiek sveiko senėjimo, tiek su amžiumi susijusios patologinės neurodegeneracijos kontekste.

8. miRNR surišantys baltymai taip pat reguliuoja gyvenimo trukmę per proteostazės tinklo komponentus

Daugybė pranešimų parodė, kad miRNR surišantys baltymai reguliuoja senėjimą per proteostazės tinklo komponentus. Pavyzdžiui, C. elegans, Argonaute, Dicer, Drosha ir DGCR8/Pasha kontroliuoja senėjimą ir ilgaamžiškumą [19,24,25]. Buvo įrodyta, kad argonautas-1 (alg-1) skatina ilgaamžiškumą, o argonautas-2(alg-2) sutrumpina gyvenimo trukmę, kai daugelis mutantinių dumblių skirtingai išreikštų genų{10 }} ir alg-2 C elegans yra insulino/IGF-1 signalizacijos (IS) kelio dalis, reguliuojama per DAF. 16/FOXO [96]. Be to, ypač alg-1 mutantuose, nustatyta, kad šilumos šoko faktorius 1 (hsf1), transkripcijos faktorius, kuris yra atsako į šilumos šoko stresą dalis, yra sumažintas [96]. Huntingtino agregacijos ląstelių kultūros ir pelių modeliai, taip pat Hantingtono liga sergančių pacientų pomirtiniai mėginiai taip pat parodė, kad Argonaute{20}}(AGO2), pagrindinė RISC sudedamoji dalis, vėl lokalizuojasi ir kaupiasi streso granulėse. išsidėstę juostiniuose neuronuose, kurie išreiškia mutantinio Huntingtino (mHTT) agregatus, taip trukdydami vėlyvam autofagosomų ir lizosomų susiliejimui ir tuo pačiu lemdami visuotinį miRNR ekspresijos padidėjimą [31]. Tačiau dėl AGO2 pakartotinio lokalizavimo ir AGO2-miRNR kompleksų susidarymą streso granulėse, autoriai pažymėjo, kad bendras miRNR aktyvumas, ypač taikinio nutildymas, buvo trukdomas mHTT ekspresuojančiuose neuronuose [31]. Šiuo atveju buvo įrodyta, kad baltymų agregatai trukdo autofaginiam klirensui, kuris skatina AGO2 kaupimąsi ir miRNR lygio bei aktyvumo pokyčius, o tai gali sukelti neuronų pažeidimą. Šie rezultatai pateikia naują perspektyvą, apibendrintą 2 paveiksle, kurioje pabrėžiamas su amžiumi susijusių baltymų agregacijos vaidmuo autofaginei disfunkcijai, miRNR biogenezei ir miRNR aktyvumui žinduolių senėjimo metu (2 pav.).

neuronų išgyvenamumą sumažinant pažeidžiamumą, ypač dėl thapsigargino sukelto ER streso, o tai rodo, kad miRNR biogenezė per Dicer yra neuroprotekcinė nuo ER streso. Sumažėjęs Dicer reguliavimas senėjimo metu gali pakenkti miRNR biogenezei ir sukelti susikaupusį ER stresą bei dopamino neuronų neurodegeneraciją [9]. Inovatyvūs sekos nustatymo metodai, tokie kaip fotoaktyvinamasis ribonukleozidais sustiprintas kryžminis susiejimas ir imunoprecipitacijos (PAR-CLIP) sekos nustatymas, nustatė alternatyvias Dicer funkcijas žmogaus ląstelėse ir C.elegans, kai buvo įrodyta, kad Dicer yra susijęs su kelių struktūrinių struktūrų degradavimu. RNR, kurių anksčiau nebuvo galima aptikti naudojant kitas metodikas [9]

Be to, Drosha gali suskaldyti plaukų segtukų struktūras, kurios yra įterptos į mRNR, destabilizuodamos jas ir todėl tiesiogiai kontroliuodamos mRNR ekspresiją. Buvo įrodyta, kad Drosha skaldo mRNR diferenciacijos veiksniams, kurie yra esminiai neurogenezei [10]. Be to, pranešta, kad po virusinės infekcijos Drosha buvo eksportuojama į citoplazmą, kad suskaldytų viruso genominę RNR, kad būtų slopinama viruso replikacija [101, 102]. Drosha fosforilinimas ir branduolinis eksportas taip pat vyksta po karščio šoko ir oksidacinio streso, pažeidžiant Drosha sukeltą miRNR biogenezę[103]. Kitas novatoriškas sekos nustatymo metodas, vadinamas formaldehido kryžminiu imunoprecipitavimu ir sekvenavimu (fCLIP-seq), atskleidė, kad Drosha suskaido nekanoninius substratus, kilusius iš ne miRNR loi, į trumpus plaukų segtukus, sukurdama mažas RNR[104] Protokolai naudojant PAR-CLIP ir fCLIP can. nustatyti galimą miRNR surišančių baltymų ir struktūrinių RNR sąveiką audinių mėginiuose ir su amžiumi susijusių ligų kontekste [104]. Apibendrinant, šių tyrimų rezultatai suteikia naujų tyrimų būdų, kaip taikyti miRNR biogenezės komponentus, kad būtų pakeista miRNR ekspresija ir galbūt nauji mRNR taikiniai, siekiant padidinti proteostazės tinklo efektyvumą išvalant toksiškus baltymus ir susilpninti su amžiumi susijusį baltymų agregaciją.

9. Išvados

Pagrindinis šios apžvalgos tikslas buvo pateikti naujausiais tyrimais pagrįstų įrodymų, kad miRNR ir tam tikru mastu miRNR surišantys baltymai gali tiesiogiai reguliuoti proteostazę, kuri yra svarbi organizmo gyvenimo trukmės plėtrai, ir jie gali taip pat gali būti naudojami kaip sveikų audinių senėjimo žymenys, palyginti su su amžiumi susijusiomis ligomis. Pažymėtina, kad miRNR tiksliniai genai su proteostaze susijusiuose skilimo keliuose, tokiuose kaip UPS ir ALP sistemos, yra labai specifiniai audiniams žinduolių smegenyse ir skeleto raumenyse senėjimo metu įvairiuose organizmo modeliuose. Be to, naujausiuose žinduolių smegenų ir skeleto raumenų audinių tyrimuose miRNR reguliavimo vaidmuo su amžiumi susijusiems baltymų skilimo ir klirenso mechanizmų sutrikimams tapo dar akivaizdesnis.nusipirk cistancheRemdamiesi išvadomis, rodančiomis miRNR sukeltą proteostazės reguliavimą žinduolių senėjimo metu, manome, kad būsimi tyrimai turėtų ištirti tiesioginį priežastinį ryšį tarp baltymų agregacijos ir miRNR disreguliacijos tiek sveiko senėjimo, tiek su amžiumi susijusios patologinės neurodegeneracijos ir raumenų atrofijos kontekste. Yra pavaizduoti 2 paveiksle. Kadangi kai kurie persidengiantys miRNR profiliai pakito tiek normaliame, tiek patologiniame senėjimo kontekste, potencialas moduliuoti miRNR, ypač padidinti miRNR, nukreipiančių į baltymų klirensą ir su autofagija susijusius genus, lygius, gali būti aktualus ateityje. senėjimą stabdančios terapinės strategijos.

Autoriaus indėlis: Konceptualizacija, SF, VM, ARS ir MAS; rašymas – pirminio projekto rengimas, SF; rašymas – peržiūra ir redagavimas, SF, VM., MF, AR, GM, ARS ir MAS vizualizacija, SF ir VM; ištekliai, GM, A.RS.ir MAS;priežiūra, A.RS.ir M.ASS, finansavimo įsigijimas, GM, ARSir MASSAVisi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas: šį tyrimą finansavo PORTUGALOS MOKSLO IR TECHNOLOGIJŲ FONDAS (FCT) ir FEDER (FUNDO EUROPEU DE DESENVOLVIMENTO REGIONAL) per COMPETE2020, KONKURENCINGUMO IR VEIKSMŲ PROGRAMĄ (TARPTAUTINIS POŽIŪRIA)}} FEDER-022184;IŠMINTIS: POCI-0145-FEDER-029843); MEDICIS (Centras }).

„iBiMED“ tyrimų padalinį palaiko FCT (UID/BIM/04501/2020). SF ir MF tiesiogiai remiamos FCT dotacijos (SFRH/BD/148323/2019 ir SFRH/BD/131736/2017). A.RS. remiama pagal individualią VRE pagalbinių tyrimų sutartį (CEECIND/00284/2018).

Šis straipsnis yra ištrauktas iš Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 3232. https://doi.org/10.3390/ijms23063232 https://www.mdpi.com/journal/ijms