PPAR alfa vaidmuo modifikuojant įgimtą imunitetą 2 dalis

5. PPAR vaidmuo įgimto imuniteto efektoriaus procesuose: ROS/RNS gamyba

Svarbus gyvūnų įgimto imuniteto komponentas yra aktyvių deguonies formų (daugiausia superoksido) ir aktyvių azoto formų, daugiausia azoto oksido ir jo darinių, susidarymas [102]. Azoto oksido sintazės (NOS) forma, tradiciškai siejama su uždegimu, yra vadinamoji indukuojama azoto oksido sintazė (iNOS arba NOS 2). NOS 2 priklauso fermentinei azoto oksido sintezių (NOS) šeimai, kuri yra evoliuciniu požiūriu labiausiai nutolusi šeimos narė. NOS 2 gali būti išreikštas daugelio tipų ląstelėse ir audiniuose [103].

Kiti du, NOS 1 ir NOS 3, dar vadinami „konstituciniais“ arba nuo Ca2 pliuso priklausomais fermentais, yra konstituciškai daugelyje organizmo audinių ir ląstelių, daugiausia, bet ne tik kai kuriuose neuronuose (NOS 1), taip pat endotelyje. ląstelės (NOS 3) [104]. Jie sukuria mažesnį NO kiekį nei NOS 2, nepaisant panašaus fermentinio aktyvumo in vitro [102]. Svarbu tai, kad įvairiomis sąlygomis visi NOS fermentai yra aktyvių azoto ir deguonies formų šaltinis; Jei nėra L-arginino, jie tiesiog gamina superoksidą ir gali būti svarbus oksidacinio / nitrozinio streso šaltinis [105].

Tarp fermentų aktyvumo ir imuniteto yra glaudus ryšys. Fermentai yra svarbios baltymų molekulės gyvuose organizmuose. Jie gali pagreitinti cheminių reakcijų greitį ir atlikti svarbų vaidmenį fiziologiniuose procesuose. Daugelis imuninės sistemos molekulių, įskaitant antikūnus, citokinus ir fermentus, vaidina svarbų vaidmenį moduliuojant imuninį atsaką. Taip pat kasdieniame gyvenime turėtume atkreipti dėmesį į savo imunitetą. Cistanche gali sustiprinti imunitetą. Cistanche gausu įvairių antioksidacinių medžiagų, tokių kaip vitaminas C, vitaminas C, karotenoidai ir kt. Šie ingredientai gali sunaikinti laisvuosius radikalus, sumažinti oksidacinį stresą ir pagerinti imunitetą. sistemos atsparumas.

Spustelėkite, kad sužinotumėte gryną cistanche

PPAR agonistai gali sumažinti NOS 2 [106,107] reguliavimą, o stimuliuoja ir NOS 3 [108], kuris atlieka apsauginį vaidmenį širdies ir kraujagyslių sistemoje, ir NOS 1 (žr. [109,110]). NOS 2 ekspresuojamas de novo veikiant uždegiminiams veiksniams [102] ir, kadangi jis nepriklauso nuo kalcio, jį galima sumažinti tik slopinant fermentinį aktyvumą arba proteolitinį fermento skaidymą. NOS aktyvumas taip pat priklauso nuo konkurencijos su alternatyvia substrato vartotojo arginaze, kuri gamina karbamidą ir L-ornitiną vietoj L-citrulino ir azoto oksido [111,112].

Galimybė pakeisti pagrindinį L-arginino metabolizmo kelią nuo NO ir citrulino susidarymo iki karbamido ir ornitino susidarymo yra M1 ir M2 makrofagų funkcinio įvairinimo pagrindas. M1 makrofagai, skirtingai nei M2 makrofagai, generuoja laisvuosius radikalus ir yra šių ląstelių priešuždegiminis tipas (kaip minėta 3 skyriuje). Jie prisideda prie uždegimo sukeltų navikų vystymosi [107]. PPAR, kaip uždegimo ir laisvųjų radikalų gamybos slopintuvas, šiuo atveju veikia kaip priešnavikinis agentas. Lygiagrečiai auglio progresavimui ir naviko makrofagų fenotipo diversifikacijai link M2, situacija tampa dviprasmiškesnė ir nenuspėjama. Tikrasis PPAR aktyvacijos poveikis priklauso nuo naviko tipo ir jo vystymosi fazės [108]. Iš tiesų, fenofibratas slopino melanomos BHM mikrometastazių vystymąsi Sirijos žiurkėnų plaučiuose, tačiau neturėjo įtakos pirminio naviko augimo kinetikai ar makrometastazių progresavimui [113]. Reikia pridurti, kad pastaruoju metu ypatingas dėmesys buvo skiriamas galimybei manipuliuoti NOS 2 aktyvumu jo selektyviais inhibitoriais, kad būtų pasiektas pageidaujamas žmogaus monocitų fiziologinio atsako lygis [114].

Antrasis įgimtos gynybos mechanizmas, apimantis labai reaktyvių mažų cheminių molekulių gamybą, yra kvėpavimo (arba oksidacinis) sprogimas, kurį atlieka fagocitai. Įrodyta, kad PPAR agonistai padidina makrofagų mikrobicidinį aktyvumą, sustiprindami ROS gamybą kvėpavimo sprogimo metu. Tai lėmė nuo PPAR priklausoma padidėjusi svarbiausių transmembraninių (gp91phox) ir citozolinių (p47phox ir p67phox) NADPH oksidazės komponentų ekspresija [115]. Įdomu tai, kad padidėjusi ROS gamyba paskatino oksiduotų mažo tankio lipoproteinų (okso-MTL) susidarymą, kuris dar labiau paskatino PPAR aktyvaciją. Suaktyvintas PPAR sumažino NO gamybą per iNOS represijas [115]. Tai pavyzdys, kai PPAR skirtingai reguliuoja įvairias įgimtas imuniteto efektorines molekules, šiuo atveju ROS ir RNS. Netikėtai įdomus transkripcijos reguliavimas atsiranda kito geno, labai svarbio reaktyviųjų rūšių generavimui kvėpavimo sprogimo metu, promotoriuje, ty mieloperoksidazės (MPO). Šio geno žmogaus promotoriuje yra primatams būdingų Alu elementų, kurie yra pasikartojantys DNR mobilieji fragmentai, pasklidę visame žmogaus genome maždaug 1 milijonu kopijų [116]. Alu fragmente MPO geno promotoriuje yra keturios heksamerų sekos, identiškos arba labai panašios į kanoninius PPAR atsako elementus (PPRE): AGGTCA, tarp kurių yra 2 arba 4 bp atstumas [117].

Trečiasis ir ketvirtasis heksamerai tarnauja kaip PPRE ir talpina PPAR / RXR arba PPAR / RXR heterodimerus, kurie leidžia transkripciją reguliuoti PPAR ligandais. Keista, kad MPO ekspresiją žmogaus makrofaguose reguliuoja PPAR agonistas GW9578 ir PPAR agonistas MCC-555 priešingomis kryptimis, priklausomai nuo diferenciacijos kelio; MPO yra žymiai sumažintas makrofaguose, gautuose iš MG-CSF apdorotų monocitų, ir padidintas M-CSF diferencijuotose ląstelėse [117]. Skirtumas tikriausiai gali būti siejamas su skirtingu branduolinių korepresorių, tokių kaip NCoR arba retinoidų ir skydliaukės receptorių slopinimo mediatorius (SMRT), panaudojimu makrofaguose, diferencijuotuose GM-DAMP ir M-DAMP [117]. Pažymėtina, kad toks reguliavimo būdas yra visiškai specifinis žmogui, nes pelės savo genome neturi Alu elementų.

6. PPAR kaip imunomoduliatorius infekcijų metu

Iš tikrųjų imunomoduliuojantis poveikis yra ne vienpusis visų uždegiminių procesų slopinimas ar aktyvinimas, o selektyvi įtaka pasirinktiems įgimto imuniteto aspektams. Toks imunomoduliacinis PPAR veikimas buvo pastebėtas esant parazitinėms ar mikrobinėms infekcijoms. Vienas iš tokio aktyvumo pavyzdžių yra susijęs su M2 poliarizacijos indukcija pacientų, užsikrėtusių Trypanosoma cruzi, parazitiniu euglenoidu, kuris yra atsakingas už Chagas ligos vystymąsi, makrofaguose. Eksperimentas, atliktas su infekuotomis pelėmis, parodė, kad PPAR agonistas Wy{1}} padidino M2 makrofagų žymenų, arginazės-1, manozės receptorių (CD206), Ym1 ir TGF ekspresiją ir sumažino priešuždegiminių medžiagų gamybą. M1 fenotipui būdingų molekulių, tokių kaip iNOS, NO, IL-1, IL-6 ir TNF [118]. Tačiau šį fenotipinį keitimą lydėjo nuo PPAR (bet ne PPAR) priklausomas fagocitų pajėgumo ir parazitų fagocitozės efektyvumo padidėjimas [118]. Šie rezultatai rodo, kad PPAR aktyvinimas gali turėti terapinės reikšmės, nes jo imunomoduliacinis veikimas, viena vertus, stiprina makrofagų efektorių gebėjimus, bet, kita vertus, padeda sušvelninti sunkų lėtinį uždegimą, susijusį su Chagas liga, naikinančia įvairius organus. .

Panašus imunomoduliacinis PPAR aktyvumas fagocitozės kontekste buvo aprašytas pirminėse pilvaplėvės makrofagų ir mikroglijų kultūrose, gydomose keliais PPAR agonistais: endogeniniu kanabinomimetiku (žr. toliau), PEA, fenofibratu arba palmitino rūgštimi [119]. Šie junginiai, ypač PEA, žymiai sustiprino E. coli fagocitozę ir tarpląstelinį makrofagų ir mikroglijų ląstelių naikinimą. Nors išankstinis apdorojimas PEA sumažino priešuždegiminių citokinų (IL-1, IL-6 ir TNF) ir chemokinų (CXCL1) kiekį pelių, kurios buvo užsikrėtusios intrasmegenėlėmis arba intraperitonine E. coli infekcija, audiniuose, jis sukėlė labai veiksmingas bakterijų pašalinimas iš kraujo, blužnies ir smegenėlių, o tai pagerino šių gyvūnų išgyvenimą [119]. Šie rezultatai rodo, kad bakterinės infekcijos atveju yra PPAR aktyvinimo profilaktinis potencialas.

Kitas pavyzdys, iliustruojantis, kad perdėtas uždegiminis atsakas nėra naudingas šeimininkui, yra tuberkuliozės infekcija. Šiuo atveju PPAR imunomoduliacinis ir metabolinis vaidmuo yra susijęs, todėl mikobakterijomis (Bacillus Calmette–Guerin arba M. tuberculosis) užsikrėtusioms wt pelėms gaunamas geresnis rezultatas, palyginti su PPAR KO pelėmis [120].

Dėl PPAR nebuvimo sparčiau didėja tarpląstelinis bakterijų kiekis makrofaguose, sunkesnė bakteriemija plaučiuose, blužnyje ir kepenyse bei žymiai didesnis uždegiminių citokinų TNF ir IL-6 kiekis plaučiuose, palyginti su wt. PPAR pelės. Perdėtas uždegiminis atsakas buvo susijęs su didesniu granulomos pažeidimų skaičiumi PPAR KO pelių plaučiuose. Granulomos pažeidimai yra nesėkmingos šeimininko gynybos nuo mikobakterijų pasireiškimas, nes juose gausu negyvų leukocitų, pažeistų plaučių audinio daugiabranduolių milžiniškų ląstelių ir makrofagų, paverstų putplasčio ląstelėmis, užpildytomis lipidų turinčiomis pūslelėmis, kurios sukuria palankų energijos šaltinį išgyventi ir daugintis. mikobakterijos [121]. Farmakologiniai PPAR agonistai, GW7647 ir Wy{4}}, aktyvuodami transkripcijos faktorių EB (TFEB) sukėlė fagosomų brendimą ir žymiai sumažino tarpląstelinių bakterijų išgyvenimą, o tai lėmė padidėjusi riebalų rūgščių oksidacija ir daug lipidų turinčių kūnų pašalinimas. 120]. Tai yra PPAR sukelto lipidų katabolizmo ir jo imunomoduliuojančio poveikio, kuris palaiko veiksmingą įgimtą antimikrobinę apsaugą, tarpusavio ryšio pavyzdys.

Nepaisant daugybės įrodymų, patvirtinančių naudingus PPAR aktyvinimo rezultatus sergant įvairiomis uždegiminio fono ligomis, taip pat yra tam tikrų sąlygų, kai PPAR sukelta imunomoduliacija yra pavojinga. Iliustruojamas pavyzdys – situacija, kai po virusinės gripo infekcijos įvyksta vėlesnė bakterinė (pvz., stafilokokinė) superinfekcija. Antibiotikams atsparūs stafilokokai yra dažna gyvybei pavojingų hospitalinių infekcijų priežastis pacientams, hospitalizuotiems dėl virusinių plaučių infekcijų. Tam ir jo kolegos [122] išsiaiškino, kad PPAR buvimas buvo atsakingas už sunkesnę superinfekcijos eigą ir didesnį masinių pelių mirtingumą, palyginti su PPAR KO pelėmis. Virusinė infekcija, kuri buvo sukelta prieš užkrėtimą S. aureus, padidino PPAR ekspresiją plaučiuose. Be to, lipidinė infekuotų pelių bronchoalveolinio plovimo skysčio analizė atskleidė, kad dėl superinfekcijos labai padaugėjo kelių uždegiminių lipidų mediatorių, tokių kaip LOX produktas LTE4 ir CYP450 produktai 11, 12-dihidroksieikozatrieno rūgštis (11,{{9}). }diHETrE) ir 14,15-diHETrE, palyginti su viena virusine ar bakterine infekcija. 14,15-diHETre yra labai stiprus PPAR agonistas [123].

NF-κB signalizacijos slopinimas, kurį sukelia aktyvuotas PPAR, lėmė priešuždegiminį atsaką į bakterijas ir prarado bakterijų augimo kontrolę, o tai padidino mirtingumą [122]. Dėl superinfekcijos sumažėjo makrofagų uždegiminių genų IL-1, IL-6, CXCL5 ir MMP-9, taip pat gaudytojo receptoriaus Marco ekspresija, dėl ko sumažėjo fagocitozė ir buvo sunkesnės bakterijos. našta. Be to, PPAR aktyvinimas padidino nekroptozę (užprogramuotą nuo RIPK3 kinazės priklausomą lizinių ląstelių mirtį), kuri buvo atsakinga už plaučių audinio pažeidimą ir smarkiai pablogino užkrėstų gyvūnų būklę [122].

Vis dar negausūs, bet palaipsniui atsirandantys eksperimentiniai duomenys rodo, kad PPAR veikia įgimtą šeimininko atsaką į virusines infekcijas. Toks dalyvavimas yra naudingas tam tikrose situacijose, bet gali būti žalingas kitomis sąlygomis. Pernelyg didelė PPAR homologo ekspresija grupinėse žuvyse (Epinephelus coioides, EcPPAR) virusinių infekcijų metu blokavo interferono ir NF-κ sukeltą citokinų ekspresiją, o tai sukėlė ūminius citopatinius sužalojimus ir sunkesnį infekcijų skaičių [124]. Virusinės infekcijos pradžios tema šiuo metu yra labai svarbi dėl jos ryšio su besitęsiančia COVID{3}} pandemija. Tyrimas, atliktas su pirminėmis žmogaus bronchų epitelio ląstelėmis, užkrėstomis SARS-CoV-2, atskleidė didelius genų transkripcijos modelio pokyčius, kurie reiškė endoplazminį retikulinį ir mitochondrijų stresą, medžiagų apykaitos perprogramavimą į intensyvią lipidų sintezę ir kaupimąsi, sutrikusią riebalų rūgščių oksidaciją ir sureguliuota aerobinė glikolizė aktyvinant NF-κB kelią [125].

Toks metabolinis parašas rodo, kad infekcija pablogina PPAR signalizaciją. Todėl PPAR aktyvumo atkūrimas gali būti naudingas panaikinant šiuos pokyčius ir metabolizmą „remontuojant“. Iš tiesų, užkrėstų ląstelių kultūrų gydymas PPAR ligandu fenofibratu sumažino lipidų apykaitos sutrikimą, blokavo infekcijos sukeltą fosfolipidų kaupimąsi ir labai sumažino virusų kiekį 100- kartus per 3 dienas ir 1000- kartus per 3 dienas. 5 dienos [125]. Atrodo, kad šie rezultatai patvirtina hipotezę, kad gydymas fenofibratu gali palengvinti ūminės infekcijos simptomus COVID{6}} metu, nes palaiko riebalų rūgščių metabolizmą alveolių epitelio ląstelėse, pagerina plaučių endotelio ląstelių funkciją ir nuramina citokinų audrą, todėl geresnių rezultatų pacientams [126].

7. PPAR ir endokanabinoidų sistemos sąveika: pasekmės uždegimui, neuroprotekcijai ir analgezijai

7.1. Analgetikai lipidų mediatoriai kaip PPAR agonistai

Mechaniniai audinių pažeidimai, padidėjusio jautrumo reakcijos ar vietinė infekcija sukelia uždegimą, kuris sukelia nocicepcinį atsaką ir skausmą. Skausmo signalus sukelia proalgeziniai lipidų mediatoriai, tokie kaip lizofosfolipidai ir PDE2, arba hidroksilintų linolo rūgšties darinių (pvz., 13-hidroksioktadekano rūgštis, 13-HODE), kurie padidina nociceptinių neuronų jaudrumą [127]. ].

Nepaisant to, kita endogeninių lipidų mediatorių grupė turi priešingą, analgetinį poveikį. Veikdami per kanabinoidinius receptorius CB1 ir (arba) CB2, jie sumažina sensorinių nociceptinių neuronų jaudrumą. Tai vadinamosios endokanabinoidinės sistemos dalis, kuri apima ligandus N-arachidonoiletanolaminas (AEA, anandamidas) ir 2-arachidonoilglicerolis (2-AG), kurie buvo atrasti pirmieji, ir jų receptorius. , kanabinoidų receptoriai CB1 ir CB2, ekspresuojami atitinkamai CNS ir imunokompetentingose ​​ląstelėse, taip pat TRPV1 ir endokanabinoidus sintezuojantys ir skaidantys fermentai [128, 129]. Vėliau žinduolių ir bestuburių audiniuose buvo aptikti kiti riebalų rūgščių etanolamidai (FAE), tokie kaip N-palmitoiletanolamidas (PEA) ir N-oleoiletanolamidas (OEA) [130–132]. OEA ir PEA yra biologiškai svarbūs ir stiprūs PPAR agonistai, kurių EC50 reikšmės yra atitinkamai 0,12 µM ir 3 µM [44 133], o tai sieja PPAR su endokanabinoidų sistema. Plačiai žinoma daugybė į hormonus panašių OEA ir PEA funkcijų, įskaitant analgetiką ir antinociceptinį kanabinomimetinį poveikį, nors jie nėra bona fide CB1 ar CB2 agonistai [134]. Endokanabinoidai ir kanabimimetikai pagal poreikį sintetinami iš membraninių fosfolipidų, bet taip pat gali kauptis tarpląstelėje lipidų lašeliuose [135,136]. Jų gausu smegenyse, leukocituose, virškinamajame trakte ir kituose audiniuose [137–139].

Labiausiai paplitęs FAE biosintezės būdas apima N-acilfosfatidiletanolamino susidarymą iš fosfatidiletanolamino, veikiant kalcio priklausomai N-acil-transferazei, o vėliau paverčiant N-acil-etanolaminu N-acil-fosfatidiletanolaminą hidrolizuojančia fosfolipaze D (NAPE4-0PL) D. Taip pat galimi keli kiti biosintezės būdai, kuriuose dalyvauja kitos fosfolipazės ir glicerofosfodiesterazės (apžvalgą žr. [128]). Endokanabinoidus absorbuoja ląstelės ir metabolizuoja tarpląstelinė riebalų rūgščių amido hidrolazė (FAAH) arba N-aciletanolaminą hidrolizuojanti rūgšties amidazė (NAAA) [141].

OEA ir PEA nuskausmina ir mažina nocicepciją įvairiuose gyvūnų uždegiminio skausmo modeliuose [142,143]. PEA ir sintetiniai PPAR ligandai (GW7647, Wy-14634, perfluoroktano rūgštis) sukelia analgezinį poveikį ir stipriai mažina edemą chemiškai sukeltuose uždegimo modeliuose [142, 144–146]. Nors kai kuriais atvejais OEA veikė nepriklausomai nuo PPAR buvimo [143], PEA sukeltas nocicepcinis ir priešuždegiminis poveikis buvo atliktas naudojant PPAR [142, 145].

Svarbu tai, kad PEA sukeltas PPAR aktyvavimas CNS taikant intracerebroventrikulinį PEA sumažino periferinį uždegiminį atsaką (letenų edemą po karagenino injekcijos) [146]. Tai parodė tolimą PEA endokrininį poveikį, nepaisant molekulinio mechanizmo, apimančio NF-κB signalizacijos kelio slopinimą CNS audinyje [146]. PPAR dalyvavimas taip pat buvo įrodytas atliekant eksperimentus su sintetiniu PPAR agonistu GW7647, kuris sinergiškai sustiprino AEA analgezines savybes chemiškai sukelto uždegiminio skausmo modelyje [145, 147]. Antinociceptinis GW7647 poveikis priklausė nuo didelio laidumo kalio kanalų aktyvumo, o tai dar labiau patvirtino endokanabinoidų sistemos įsitraukimą [145, 147]. Buvo pastebėtas endokanabinoidų prisijungimo prie CB1 ir CB2 receptorių stiprinimas giminingomis molekulėmis, kurios pačios nėra agonistai, ir pavadintas „palydos efektu“ [148].

AEA, PEA ir OEA atveju tokį poveikį galima paaiškinti FAAH įsitraukimu į PEA ir OEA hidrolizę, taupant didelį AEA telkinį nuo skilimo ir leidžiant suaktyvinti CB receptorius. Iš tiesų, aplinkos poveikis buvo apibūdintas kaip padidėjęs AEA vazodilatacinis aktyvumas per TRPV1 PEA ir OEA endotelyje [149]. Apibendrinant, visi šie rezultatai rodo, kad PPAR signalizacija prisideda prie uždegiminio skausmo kontrolės naudojant kanabinomimetikus OEA ir PEA (3 pav.) [127].

7.2. PPAR dalyvavimas sprendžiant neurouždegimą

OEA ir PEA buvimas CNS lemia jų aktyvumą neuronų ir glijos ląstelių fiziologijoje. Buvo įrodyta, kad abu junginiai daro teigiamą poveikį neutralizuodami glijos uždegiminius atsakus ir suteikdami citoapsaugą neuronų ląstelėms ir jų veiklai įvairiose neuropatinėse būsenose. Neurouždegimas ir perdėtas glijos reaktyvumas yra susiję su daugybe neurodegeneracinių ligų, trauminių sužalojimų, išemijos / reperfuzijos streso ir neuropatinio skausmo [150–152]. Smegenys laikomos „imuninės sistemos privilegijuotu organu, kurį nuo periferinių priešuždegiminių dirgiklių saugo kraujo ir smegenų barjeras, tačiau mikroglijos, astrocitai ir putliosios ląstelės gali sukelti neurouždegimą [153]. Nenormalus arba lėtinis šių ląstelių aktyvavimas CNS padidina TLR, citokinų (TNF , IL-6), chemokinų (CXCL6) metaloproteinazių, ROS ir RNS ekspresiją, dėl ko prarandama kalcio homeostazė, neuronų. pažeidimas arba apoptozė [151–153]. Rita Levi-Montalcini, Nobelio premijos laureatė (1988), už savo atradimus neurobiologijos srityje pasiūlė lipidų amidų, vadinamų ALIAmides (autocidinių vietinių pažeidimų antagonistais), potencialą neutralizuoti neurogeninį uždegimą ir putliųjų ląstelių degranuliaciją [154]. .

Iš tiesų, daugybė tyrimų parodė, kad OEA ir PEA, klasifikuojami kaip ALIAmides, gali užtikrinti neuroprotekciją, sumažindami uždegiminį atsaką smegenyse, moduliuodami glijos ląstelių funkcijas. Benito ir jo kolegos išsiaiškino, kad N-riebalų acilo etanolaminai (OEA, PEA, AEA) ir sintetiniai PPAR (Wy{1}}) ir PPAR (troglitazono) agonistai palengvina uždegiminį atsaką, kurį sukelia astrocitų apdorojimas amiloido peptido fragmentais. [155]. Priešuždegiminį poveikį lėmė PPAR, PPAR ir TRPV1 aktyvumas, bet ne CB1 ar CB2 [155]. Neuroprotekcinis PEA ir endokanabinoido 2-AG poveikis buvo stebimas sužadinimo modelio neuronų pažeidimo organotipinėse hipokampo pjūvių kultūrose [156]. PEA ir 2-AG išgelbėjo apie 50 procentų neuronų nuo NMDA sukeltos ląstelių mirties, veikdamos mikroglijos ląsteles, nors taikant skirtingus ir vienas kitą slopinančius mechanizmus. PEA blokavo mikroglijos uždegiminę veiklą, pvz., NO gamybą ir ameboidinės morfologijos įgijimą, būdingą aktyvuotai būklei [156]. Šie poveikiai buvo susiję su PPAR branduolio perkėlimu, o tai rodo, kad jis dalyvauja procese.

7.3. PPAR – tarpininkaujantis mikroglijų ir makrofagų funkcijų reguliavimas

Scuderi ir bendraautoriai ištyrė į gliazę nukreiptą PEA aktyvumą, kurie straipsnių serijoje įrodė, kad PEA arba sintetiniai PPAR agonistai, priklausomai nuo PPAR, sumažino glijos uždegimo žymenis ir pagerino neuronų gyvybingumą gyvūnų modeliuose. Alzheimerio liga, taip pat mišriose glialinių-neuronų ląstelių kultūrose ir organotipinėse nervų kultūrose [157–159]. PEA imunomoduliacinis aktyvumas ir PPAR bei endokanabinoidinės sistemos sąveika taip pat buvo analizuojami pirminėse mikroglijų ir makrofagų kultūrose [160]. Šis tyrimas atskleidė, kad CB2 mRNR ir baltymų kiekis žymiai padidėjo gydant PEA ir sintetiniu PPAR agonistu GW7647, o šį poveikį sukėlė PPAR /RXR heterodimero prisijungimas prie promotoriaus ir geno, koduojančio CB2, transaktyvacija [160]. PEA sukeltas mikroglijos efektorius veikia priklausomai nuo PPAR ir pagerino Porphyromonas gingivalis fagocitozę ir žudymą mikroglijomis bei chemotaksiu iki 2-AG [160].

Be antimikrobinės fagocitoze pagrįstos gynybos moduliavimo, PEA gali moduliuoti makrofagų regeneracines funkcijas, tokias kaip eferocitozė (ty fagocitozė ir apoptozinių ląstelių klirensas) [161]. PEA endogeniškai gamina M2c poliarizuoti, bet ne M1- poliarizuoti makrofagai [161]. Egzogeninis lėtinis PEA vartojimas apribojo ankstyvą apnašų susidarymą, apsaugojo nuo uždegimą sukeliančio M1 makrofago kaupimosi apnašoje ir skatino M2a ir M2c poliarizuotų makrofagų efferocitozę, kuri atitolino aterosklerozės atsiradimą [161]. Šie rezultatai rodo, kad endogeninis PPAR ligandas PEA gali moduliuoti mikroglijų ir makrofagų biologines funkcijas.

7.4. PPAR vaidmuo atkuriant nervų funkciją po traumos ar infekcijos

Neuroprotekcinis OEA aktyvumas taip pat buvo įrodytas kaip vadinamojo glialinio rando (ty zonų, praturtintų reaktyviais uždegiminiais astrocitais, mikroglijomis, fibroblastais ir susikaupusiomis ekstraląstelinės matricos komponentais) susidarymo slopinimas po židininės smegenų išemijos pažeidimo [162]. Glijinis randas yra natūrali fiziologinė reakcija į sužalojimą, tačiau jis trukdo formuotis neuritams, ataugti aksonams ir atsigauti po smegenų insulto. OEA padidino PPAR ekspresiją smegenų žievėje ir sumažino glijos randų žymenis (S100B, glijos fibrilinį rūgštinį baltymą GFAP, metaloproteinazes MMP-2, MMP-9 ir neurokaną) išeminėje srityje dėl nuo PPAR priklausomo mechanizmo. [162]. Svarbu tai, kad šie biologiniai procesai lėmė geresnį pelių motorinės funkcijos atsigavimą po insulto [162]. OEA taip pat sumažina uždegiminį endotelio ląstelių atsaką (pvz., IL-6, IL-8, ICAM-1 ir VCAM ekspresiją), kurią sukelia TNF, PPAR ir CB{{12 }}priklausomas būdas [163].

OEA ir PEA biologinis aktyvumas atrodo panašus ir kartais sutampa, bet ne visada yra identiškas, kaip parodyta skirtingose ​​eksperimentinėse sąlygose. Intriguojantis skirtumas tarp OEA ir PEA veiksmų buvo pastebėtas tyrime, kuriame buvo analizuojami neurologinių funkcijų funkciniai sutrikimai naujagimių anoksijos / išemijos sukelto smegenų pažeidimo gyvūnų modelyje [164]. Gydymas PEA, bet ne OEA, galėjo apriboti hipokampo astrogliozės žymenis (pvz., jonizuotą kalcį surišantį adapterio baltymą Iba-1, GFAP) ir atkurti PPAR baltymo ekspresiją anoksijos/išemijos paveiktuose smegenų regionuose [164]. Šis poveikis buvo susijęs su pagerėjusiais kognityviniais gebėjimais ir geresniu erdvinės ir atpažinimo atminties atsigavimu, palyginti su kontroliniais gyvūnais, kuriems buvo nustatyta anoksija / išemija [164]. Nepaisant to, buvo įrodyta, kad OEA veiksmingai mažina pažinimo sutrikimus ir palaiko neurogenezę išemijos paveiktuose žiurkių smegenų regionuose, kuriems buvo užkimšta vidurinė smegenų arterija [165].

Svarbus OEA ir PEA imunomoduliacinis veiksmas apima TLR3 signalizaciją įgimto atsako į virusines infekcijas metu. Neseniai paskelbta Flannery ir kt. [166] parodė, kad intracerebroventrikulinis TLR3 ligando, virusinės mimetinės poliinozino-policitidilo rūgšties (poli I: C) skyrimas paskatino pagumburio interferono ir NF-κB reguliuojamų priešuždegiminių genų ekspresijos ir hipertermijos kelius. Gydymas OEA ir PEA susilpnino TLR{5}}sukeliamą hipertermiją, tačiau tik OEA (ne PEA) buvo veiksmingas mažinant poli I: C sukeltą uždegiminio geno ekspresiją, įskaitant TNF, iNOS, IL{{7} } , COX-2, gama interferono sukeltas baltymas 10 (IP-10) ir interferono reguliuojamas faktorius IRF7. Tai, kad PPAR antagonistas GW6471 susilpnino šį poveikį, rodo PPAR dalyvavimą šiame reglamente [166]. Šie rezultatai turi svarbių pasekmių dabartinei SARS-CoV{17}} infekcijų, kurios dažnai sukelia CNS komplikacijų, pasireiškiančių neurologiniais ir psichikos sutrikimais, tokiais kaip atminties, dėmesio, nerimo, depresijos ir demencijos, pandemijai [167] ].

7.5. PPAR ir endokanabinoidų dalyvavimas reguliuojant stiebo ląstelių funkcijas

Stiklo ląstelės yra svarbios įgimtos imuninės ląstelės, kurios dėl greitos degranuliacijos gali kontroliuoti įvairių audinių uždegimo pradžią. Įrodyta, kad PEA sumažina vietinį putliųjų ląstelių kaupimąsi ir aktyvavimą įvairiuose uždegiminiuose modeliuose: (i) po medžiagos P injekcijos į ausies kaušelį [154], (ii) chemiškai sukelto alerginio dermatito metu pelėms [168], (iii) mielino bazinio baltymo (MBP) sukeltas neuronų pažeidimas išsėtinės sklerozės neuronų-glia-putliųjų ląstelių kokultūros modelyje [169], (iv) žiurkių putliųjų ląstelių linijoje RBL-2H3 [170], (v) po to, kai išemijos / reperfuzijos uždegiminis žarnyno pažeidimas po splanchninės arterijos okliuzijos pelėms [171] ir (vi) chemiškai sukelto kolito metu, kuris yra uždegiminės žarnyno ligos gyvūnų modelis [172].

Visuose šiuose eksperimentiniuose modeliuose PEA slopino įvairias putliųjų ląstelių ar kitų leukocitų sukeltas efektorines reakcijas, tokias kaip chemotaksė, degranuliacija, fermentų išsiskyrimas ir priešuždegiminių citokinų indukcija. Dėl šio stiebo ląstelių aktyvumo slopinimo sumažėjo uždegiminis audinių pažeidimas ir pagerėjo fiziologinė audinių funkcija. Į šiuos efektus gali būti įtrauktas bendras molekulinis mechanizmas, nes, nepaisant naudojamo modelio, juos bent iš dalies lėmė PPAR ir CB2 aktyvinimas [168–170], taip pat kai kuriais atvejais GPR55 ir TRPV1. [172], kuris dar labiau patvirtina PPAR vaidmenį moduliuojant įgimtą imunitetą ir jo ryšius su endokanabinoidų sistema.

Tačiau neseniai atliktas labai intriguojantis atradimas atskleidė ryšį tarp kanobinomimetikų, putliųjų ląstelių ir metabolizmo, būtent ketogenezės. Daniele Piomelli grupės publikacija atskleidė netikėtą putliųjų ląstelių išskiriamo histamino, kaip tarpininko, būtino ketogenezei sukelti kepenyse esant maisto stygiui, vaidmenį [173]. Metabolizmo reguliavimo būdas apima OEA tarpininkaujantį poveikį hepatocitams. Įprastai po maitinimo plonojoje žarnoje iš suvartotų lipidų gaminamas OEA ir dalyvauja reguliuojant maisto suvartojimą kaip sotumo tarpininkas per PPAR aktyvavimą [133,174]. Tačiau maisto stygiaus metu ketogenezė priklauso nuo kepenų kilmės OEA. Šiame procese lemiamą vaidmenį atlieka putliųjų ląstelių populiacija, kuri gyvena virškinimo trakte ir išskiria histaminą nevalgius. Histaminas patenka į kepenis per vartų cirkuliaciją ir stimuliuoja hepatocitus iki OEA sekrecijos aktyvuodamas histamino H1 receptorius [173]. Be to, OEA prisijungimas prie PPAR hepatocituose suaktyvina PPAR tikslinių genų, kurie kontroliuoja ketogenezę, įskaitant ACAT1, HMGSC2 ir Fgf21, transkripciją [173]. Šie rezultatai suteikia naują ryšį tarp putliųjų ląstelių, kaip įgimto imuniteto efektorių, kanabinomimetinio PPAR ligando OEA ir nuo PPAR priklausomos ketogenezės kaip metabolinio atsako į badavimą.

8. PPAR tarpininkaujančios imunomoduliacijos evoliuciniai aspektai

Vienas iš itin svarbių įgimto atsako bruožų yra reakcijos į grėsmingus įsibrovėjus greitis ir betarpiškumas. Aukštesniųjų stuburinių gyvūnų tikslus ir greitas įgimtų mechanizmų paleidimas atperka laiko sisteminiam adaptaciniam imunitetui paruošti. Bestuburiams įgimto imuniteto efektyvumas yra gyvybės ir mirties klausimas. Tikslus įgimtų reakcijų reguliavimas yra daugialypis procesas, apimantis įvairius signalizacijos kelius, įskaitant branduolinių receptorių, tokių kaip PPAR, aktyvumą. Toks reguliavimas lemia sėkmę kovojant su parazitinėmis, virusinėmis ir bakterinėmis infekcijomis, be to, sukuria svetingą aplinką komensalinei mikrobiotai ir riboja su uždegimu susijusius audinių pažeidimus bei sužalojimus.

PPAR ir NOS yra iliustruojantys pavyzdžiai, kaip įgimto imuniteto elementai ir jų reguliavimo mechanizmai evoliucionavo gyvūnų karalystėje. Viena vertus, NOS priklauso didelei evoliuciškai senovinių fermentų šeimai, apimančiai daugybę pro- ir eukariotinių flavodoksinų [175, 176]. Buvo kelios hipotezės apie jų abipusį ryšį bestuburiuose hemolimfos homeostazės palaikymo ir patogenų naikinimo funkcijose, ty tikriausiai suvienodintos hemocitų NOS, kaip ir pasagos krabų atveju [175,177].

Kita vertus, PPAR, nepaisant jų kilmės iš branduolinių receptorių šeimos, atsiradusios metazoanuose, gyvūnuose išsivystė tik vėlai, kaip ir Deuterostomata šakoje, o chordatuose jų buvimas atsirado nuo Branchiostomatos evoliucijos [178]. Vadinasi, jų yra visiems stuburiniams gyvūnams, bet (išskyrus Branchiostomata) bestuburiams jų nėra [178]. Atrodo, kad jų buvimas atitinka imuninės sistemos ir riebalinio audinio evoliuciją, tačiau jų audinių specifiškumas nesutampa su jų funkcine įvairove. Atrodo, kad pagrindinę šios šeimos šaką reprezentuoja PPAR, o visos šeimos evoliucija apėmė du genų dubliavimus: pirmasis išskirdavo PPAR, o kitas padalijo kitą grupę į PPAR ir pošeimius [179]. Tai turėjo įvykti senovės, primityvaus Teleostei lygmeniu [178,179].

Tuo tarpu įvairus NOS šeimos medis turi įsišaknyti taip pat giliai, kaip ir kai kurių Protista, kaip diferencijuota šoninė atšaka gleivių pelėsiuose, grybuose ir praktiškai visose Eukariotos, įskaitant (laisvai giminingą variantą) aukštus augalus (Arabidopsis thaliana [180]). . Tai gali paaiškinti PPAR įsitraukimą į įvairių NOS veikimą stuburiniuose gyvūnuose. Evoliucijos metu NOS šeimos įvairinimas buvo nuosekliai vertinamas, tuo tarpu PPAR įsitraukimas į įvairius NOS veikimo aspektus galėjo būti daugiau ar mažiau atsitiktinis (4 pav.).

9. Išvados ir perspektyvos

PPAR, kaip transkripcijos faktorius, daro didelį poveikį ląstelių metabolizmui ir tarpląsteliniam signalo perdavimo įvykiams, o tai keičia PPAR ekspresuojančių imuninės ir neimuninės kilmės ląstelių fiziologiją ir elgesį. Šie fiziologiniai pokyčiai yra ankstesniuose skyriuose aprašytų PPAR imunomoduliacinių veiksmų pagrindas. Platus endogeninių ir farmakologinių PPAR agonistų, nukreiptų į imuninę sistemą, veikimo spektras skatina kurti dažniau naudojamus PPAR tirpalų terapinius pritaikymus įvairioms infekcinėms ligoms ir imunologinio fono sutrikimams gydyti. Šiuo metu vykstanti SARS-CoV-2 pandemija sukėlė didžiulį poreikį peržiūrėti kanoninius virusinių infekcijų gydymo metodus ir atvėrė netikėtą galimybę naujiems bandymams, pavyzdžiui, taikyti PPAR agonistus, siekiant nuraminti destruktyvią citokinų audrą. sunkiais COVID-19 atvejais.

Autoriaus indėlis:

Konceptualizacija, MG; literatūros apžvalga ir diskusijos šia tema, MG, MP, PMP ir PP; rašymas – pirminio projekto rengimas, MG, MP, PMP ir PP; rašymas – peržiūra ir redagavimas, MG, MP, PMP ir PP; figūros paruošimas, MG Visi autoriai perskaitė ir sutiko su publikuota rankraščio versija.

Finansavimas:

Šį tyrimą PP finansavo N43/DBS/000158

Interesų konfliktai:

Autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.

Santrumpos

2-AG, 2-arachidonoilglicerolis; ACAT1, acetoacetil-CoA tiolazė 1; AEA, N-arachidonoetanolaminas; AMP, antimikrobiniai peptidai; AP-1, aktyvinimo baltymas 1; CB, kanabinoidiniai receptoriai; CLR, C tipo lektino receptoriai; COX, ciklooksigenazė; CSF, kolonijas stimuliuojantis faktorius; DAMP, su pažeidimais susiję molekuliniai modeliai; DOPA, dihidroksifenilalaninas; FAAH, riebalų rūgščių amido hidrolazė; FAE, riebalų rūgščių etanolamidai; FAO, riebalų rūgščių oksidacija; FGF21, fibroblastų augimo faktorius 21; FREP, su fibrinogenu susiję baltymai; HETE, hidroksieikozatetraeno rūgštis; HMGCS2, 3-hidroksi-3-metilglitaril-CoA sintetazė 2; HPETE, hidroperoksi eikozatetraeno rūgštis; IDO, indoleaminas-2, 3-dioksigenazė; IL, interleukinas; ILC, įgimtos limfoidinės ląstelės; IRF, interferono reguliuojamas faktorius; JAK, Janus aktyvuota kinazė; JNK, c-Jun N-galo kinazė; KO, nokautas; LOX, lipoksigenazė; LPS, lipopolisacharidas; LT, leukotrienas; MAMP, su mikrobais susiję molekuliniai modeliai; MBP, mielino bazinis baltymas; MCP1, monocitų chemoattraktanto baltymas 1; MDSC, mieloidinės kilmės slopinančios ląstelės; MMP-9, matricos metaloproteinazė 9; NAAA, N-aciletanolaminą hidrolizuojanti rūgšties amidazė; NAPE-PLD, N-acil-fosfatidiletanolaminą hidrolizuojanti fosfolipazė D; NCoR, branduolinio receptoriaus korepresorius; NF-κB, branduolinis faktorius κB; NLR, nukleotidus surišantis oligomerizacijos domenas (NOD) – daug leucino kartojantys (LRR) receptoriai; NO, azoto oksidas; NOD, nukleotidus surišantis oligomerizacijos domenas; NOS, azoto oksido sintazė; OEA, oleiletanolamidas; PAMP, su patogenais susiję molekuliniai modeliai; PEA, palmitoiletanolamidas; PG, prostaglandinas; PPAR, peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorius; PPRE, peroksisomų proliferatoriaus atsako elementas; PRR, modelio atpažinimo receptoriai; RIG1, retinoinės rūgšties indukuojamas genas 1; RLR, retinoinės rūgšties indukuojamo geno 1 (RIG1) tipo receptoriai; RNS, reaktyviosios azoto rūšys; ROR, retinoidų retųjų receptorių; ROS, reaktyviosios deguonies rūšys; RXR, retinoido X receptorius; SAPK, streso aktyvuota proteinkinazė; SMRT, slopinantis retinoidų ir skydliaukės receptorių tarpininkas; STAT, signalo keitiklis ir transkripcijos aktyvatorius; TF, audinių faktorius; TFEB, transkripcijos faktorius EB; TGF, transformuojantis augimo faktorius; TLR, į rinkliavą panašūs receptoriai; TNF, naviko nekrozės faktorius; TRPV1, trumpalaikio receptoriaus potencialo katijonų kanalo vaniloido pošeimio narys 1; TXNIP, su tioredoksinu sąveikaujantis baltymas.

Nuorodos

1. Boraschi, D.; Italiani, P. Įgimta imuninė atmintis: laikas priimti teisingą terminologiją. Priekyje. Immunol. 2018, 9, 799. [CrossRef]

2. Netea, MG; Quintin, J.; van der Meer, JW Treniruotas imunitetas: atmintis įgimtai šeimininko gynybai. Cell Host Microbe 2011, 9, 355–361. [CrossRef]

3. Moret, Y.; Siva-Jothy, MT Prisitaikantis įgimtas imunitetas? Reaguojamojo režimo profilaktika nuo miltų kirmėlių vabalo Tenebrio molitor. Proc. Biol. Sci. 2003, 270, 2475–2480. [CrossRef]

4. Torre, C.; Abnavė, P.; Tsoumtsa, LL; Mottola, G.; Lepolard, C.; Trouplinas, V.; Gimenezas, G.; Desrousseaux, J.; Gempp, S.; Levasseur, A.; ir kt. Staphylococcus aureus skatina Smed-PGRP-2/Smed-setd8-1 metiltransferazės signalizaciją planariniuose neoblastuose, kad padidintų antibakterinių genų atsaką pakartotinės infekcijos metu. „EBioMedicine“, 2017, 20, 150–160. [CrossRef] [PubMed]

5. Zhang, T.; Qiu, L.; Saulė, Z.; Wang, L.; Džou, Z.; Liu, R.; Yue, F.; Saulė, R.; Song, L. Ypatingai sustiprintas ląstelinis imuninis atsakas Ramiojo vandenyno austrėse (Crassostrea gigas) prieš antrinį Vibrio splendidus poveikį. Dev. Komp. Immunol. 2014, 45, 141–150. [CrossRef]

6. Wang, X.; Zhao, Q.; Christensen, BM Su fibrinogenu susijusių baltymų fibrinogeno domeno identifikavimas ir apibūdinimas uodų, Anopheles gambiae ir vaisinės muselės Drosophila melanogaster genomuose. BMC Genom. 2005, 6, 114. [CrossRef] [PubMed]

7. Melillo, D.; Marino, R.; Italiani, P.; Boraschi, D. Įgimta bestuburių metazoanų imuninė atmintis: kritinis įvertinimas. Priekyje. Immunol. 2018, 9, 1915. [CrossRef]

8. Cerenius, L.; Soderhall, K. Bestuburių fenoloksidazių imuninės savybės. Dev. Komp. Immunol. 2021, 122, 104098. [CrossRef]

9. Coates, CJ; Nairn, J. Įvairios hemocianinų imuninės funkcijos. Dev. Komp. Immunol. 2014, 45, 43–55. [CrossRef] [PubMed]

10. Yang, D.; Hanas, Z.; Oppenheimas, JJ Alarmins ir imunitetas. Immunol. Rev. 2017, 280, 41–56. [CrossRef]

11. Amarante-Mendes, GP; Adjemianas, S.; Branco, LM; Zanetti, LC; Weinlich, R.; Bortoluci, KR modelio atpažinimo receptoriai ir šeimininko ląstelių mirties molekulinė mašina. Priekyje. Immunol. 2018, 9, 2379. [CrossRef] [PubMed]

12. Olive, C. Rašto atpažinimo receptoriai: įgimto imuniteto sargybiniai ir naujų vakcinos adjuvantų taikiniai. „Expert Rev. Vaccines“, 2012, 11, 237–256. [CrossRef]

13. Rabinovitch, M. Profesionalūs ir neprofesionalūs fagocitai: įvadas. Trends Cell Biol. 1995, 5, 85–87. [CrossRef]

14. Limas, JJ; Grinšteinas, S.; Roth, Z. Fagocitozės įvairovė ir universalumas: vaidmenys įgimtame imunitete, audinių remodeliavime ir homeostazėje. Priekyje. Užkrėsti ląstelėmis. Microbiol. 2017, 7, 191. [CrossRef]

15. Witko-Sarsat, V.; Descamps-Latscha, B. Iš neutrofilų gauti oksidantai ir proteinazės kaip imunomoduliuojantys uždegimo mediatoriai. Mediat. Uždegimas. 1994, 3, 257–273. [CrossRef] [PubMed]

16. Nguyen, GT; Žalias, ER; Mecsas, J. Neutrophils to the ROScue: NADPH oksidazės aktyvacijos mechanizmai ir bakterijų atsparumas. Priekyje. Užkrėsti ląstelėmis. Microbiol. 2017, 7, 373. [CrossRef] [PubMed]

17. Virdulys, AJ; Winterbourn, CC Mieloperoksidazė: pagrindinis neutrofilų oksidantų gamybos reguliatorius. Redox Rep. 1997, 3, 3–15. [CrossRef]

18. Prolo, C.; Alvarezas, MN; Radi, R. Peroksinitritas, stiprus makrofagų kilmės oksiduojantis citotoksinas, skirtas kovoti su patogenais. Biofaktoriai 2014, 40, 215–225. [CrossRef]

19. Jamasaki, R.; Lu, H.; Butovskis, O.; Ohno, N.; Rietsch, AM; Cialic, R.; Wu, PM; Doykan, CE; Linas, J.; Cotleur, AC; ir kt. Skirtingi mikroglijų ir monocitų vaidmenys uždegiminėje centrinėje nervų sistemoje. J. Exp. Med. 2014, 211, 1533–1549. [CrossRef]

20. Šulcas, D.; Severinas, Y.; Zanotelli, VRT; Bodenmiller, B. Išsamus monocitų kilmės makrofagų apibūdinimas naudojant masinės citometrijos fagocitozės tyrimą. Sci. Rep. 2019, 9, 1925. [CrossRef]

21. Gerner, EW; Meyskens, FL, Jr. Poliaminai ir vėžys: senos molekulės, naujas supratimas. Nat. Rev. Cancer 2004, 4, 781–792. [CrossRef] [PubMed]

22. Luk, GD Esminis poliamino metabolizmo vaidmuo kepenų regeneracijoje. Žiurkių dezoksiribonukleino rūgšties ir baltymų sintezės bei audinių regeneracijos slopinimas difluormetilornitinu. Gastroenterologija 1986, 90, 1261–1267. [CrossRef]

23. Murray, PJ Makrofagų poliarizacija. Annu. kun. Physiol. 2017, 79, 541–566. [CrossRef]

24. Locati, M.; Curtale, G.; Mantovani, A. Makrofagų plastiškumo įvairovė, mechanizmai ir reikšmė. Annu. Kunigas Patholas. 2020, 15, 123–147. [CrossRef] [PubMed]

25. Gasteigeris, G.; D'Osualdo, A.; Schubertas, DA; Weberis, A.; Bruscia, EM; Hartl, D. Ląstelinis įgimtas imunitetas: senas žaidimas su naujais žaidėjais. J. Įgimtas. Imunitetas. 2017, 9, 111–125. [CrossRef]

26. Erbas, KJ; Holloway, JW; Le Gros, G. Mast cell front line. Įgimtas imunitetas. Curr. Biol. 1996, 6, 941–942. [CrossRef]

27. Sendo, S.; Saegusa, J.; Morinobu, A. Mieloidinės kilmės slopinančios ląstelės neoplastiniuose uždegiminiuose organuose. Uždegimas. Regen. 2018, 38, 19. [CrossRef]

28. Kiligas, M.; Glatzeris, T.; Romagnani, C. 3 grupės įgimtų limfoidinių ląstelių atpažinimo strategijos. Priekyje. Immunol. 2014, 5, 142. [CrossRef]

29. Trabanelli, S.; Gomez-Cadena, A.; Salomėja, B.; Michaud, K.; Mavilio, D.; Landis, BN; Jandus, P.; Jandus, C. Žmogaus įgimtos limfoidinės ląstelės (ILC): vienodo imuninio fenotipų nustatymo link. Cytom. B Klin. Cytom. 2018, 94, 392–399. [CrossRef]

30. Manoharanas, I.; Suryawanshi, A.; Hong, Y.; Ranganathanas, P.; Shanmugam, A.; Ahmadas, S.; Swafford, D.; Manicassamy, B.; Ramešas, G.; Koni, PA; ir kt. Homeostatinis PPARalpha signalizavimas riboja uždegiminį atsaką į žarnyno mikrobiotą. J. Immunol. 2016, 196, 4739–4749. [CrossRef]

31. Sagebiel, AF; Steinert, F.; Lunemann, S.; Korner, C.; Schreurs, R.; Altfeldas, M.; Perezas, D.; Reinshagen, K.; Bunderiai, MJ audiniuose gyvenantys Eomes(plus) NK ląstelės yra pagrindinė įgimta limfoidinių ląstelių populiacija žmogaus kūdikio žarnyne. Nat. Komun. 2019, 10, 975. [CrossRef]

32. Gordonas, SM; Chaix, J.; Rupp, LJ; Wu, J.; Madera, S.; Saulė, JC; Lindstenas, T.; Reiner, SL Transkripcijos faktoriai T-bet ir Eomes kontroliuoja pagrindinius natūralių žudikų ląstelių brendimo taškus. Imunitetas 2012, 36, 55–67. [CrossRef] [PubMed]

33. Herbertas, DR; Douglas, B.; Zullo, K. 2 grupės įgimtos limfoidinės ląstelės (ILC2): 2 tipo imunitetas ir helmintų imunitetas. Tarpt. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2276. [CrossRef]

34. Hepworthas, MR; Fung, TC; Masur, SH; Kelsenas, JR; McConnell, FM; Dubrot, J.; Withers, DR; Huguesas, S.; Farrar, MA; Reitas, W.; ir kt. Imuninė tolerancija. 3 grupės įgimtos limfoidinės ląstelės tarpininkauja komensalinėms bakterijoms specifinių CD4 (plus) T ląstelių atrankai žarnyne. Mokslas 2015, 348, 1031–1035. [CrossRef] [PubMed]

35. Withers, DR; Hepworth, MR 3 grupės įgimtos limfoidinės ląstelės: žarnyno imuninės sistemos ryšių centrai. Priekyje. Immunol. 2017, 8, 1298. [CrossRef]

36. Celsus, AC De Medicina, 1-as leidimas; Nicolaus Laurentii: Florencija, Italija, 1478 m.

37. Frias, B.; Merighi, A. Kapsaicinas, nocicepcija ir skausmas. Molecules 2016, 21, 797. [CrossRef]

39. Nilius, B.; Owsianik, G. Trumpalaikių receptorių potencialo jonų kanalų šeima. Genome Biol. 2011, 12, 218. [CrossRef] [PubMed]

39. Desvergne, B.; Wahli, W. Peroksisomų proliferatorių aktyvuoti receptoriai: Branduolinė metabolizmo kontrolė. Endokrinolis. Rev. 1999, 20, 649–688. [CrossRef]

40. Sertznigas, P.; Seifertas, M.; Tilgenas, W.; Reichrath, J. Dabartinės koncepcijos ir ateities perspektyvos: peroksisomų proliferatorių aktyvuotų receptorių (PPAR) funkcija vėžio patogenezei, progresavimui ir gydymui. J. Cell Physiol. 2007, 212, 1–12. [CrossRef]

41. Kamata, S.; Oyama, T.; Saito, K.; Honda, A.; Yamamoto, Y.; Suda, K.; Išikava, R.; Itoh, T.; Watanabe, Y.; Šibata, T.; ir kt. PPARalfa ligandą surišančios srities struktūros su endogeninėmis riebalų rūgštimis ir fibratais. iScience 2020, 23, 101727. [CrossRef]

42. Wahli, W.; Michalik, L. PPAR lipidų signalizacijos ir uždegimo kryžkelėje. Endokrinolio tendencijos. Metab. 2012, 23, 351–363. [CrossRef]

43. Lo Verme, J.; Fu, J.; Astarita, G.; La Rana, G.; Russo, R.; Calignano, A.; Piomelli, D. Branduolinio receptoriaus peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorius-alfa tarpininkauja palmitoiletanolamido priešuždegiminiam poveikiui. Mol. Pharmacol. 2005, 67, 15–19. [CrossRef]

44. LoVerme, J.; La Rana, G.; Russo, R.; Calignano, A.; Piomelli, D. Palmitoiletanolamido receptoriaus paieška. Gyvenimas Sci. 2005, 77, 1685–1698. [CrossRef]

45. de Lera, AR; Krezelis, W.; Ruhl, R. Pagaliau endogeninis žinduolių retinoido X receptorių ligandas! ChemMedChem 2016, 11, 1027–1037. [CrossRef]

46. ​​Rūlis, R.; Krzyzosiak, A.; Niewiadomska-Cimicka, A.; Rochel, N.; Szeles, L.; Vaza, B.; Wietrzych-Schindler, M.; Alvarezas, S.; Szklenaras, M.; Nagy, L.; ir kt. 9-cis-13,14-dihidroretino rūgštis yra endogeninis retinoidas, pelėms veikiantis kaip RXR ligandas. PLoS Genet. 2015, 11, e1005213. [CrossRef] [PubMed]

47. Najib, J. Fenofibratas gydant dislipidemiją: duomenų, susijusių su nauja suprabiologiškai prieinama tablečių forma, apžvalga. Clin. Ten. 2002, 24, 2022–2050. [CrossRef]

48. Blaisas, JE; Tong, GKY; Pathadka, S.; Mokas, M.; Wongas, ICK; Chan, EW Statinų ir fibratų monoterapijos lyginamasis veiksmingumas ir saugumas: sisteminga atsitiktinių imčių kontroliuojamų bandymų apžvalga ir metaanalizė. PLoS ONE 2021, 16, e0246480. [CrossRef] [PubMed]

49. Alsheikh-Ali, AA; Kuvinas, JT; Karas, RH Nepageidaujamų reiškinių, susijusių su fibratais, rizika. Esu. J. Cardiol. 2004, 94, 935–938. [CrossRef] [PubMed]

50. Kaipainen, A.; Kieranas, MW; Huangas, S.; Butterfieldas, C.; Bielenbergas, D.; Mostoslavskis, G.; Mulliganas, R.; Folkmanas, J.; Panigrahy, D. PPARalfa trūkumas uždegiminėse ląstelėse slopina naviko augimą. PLoS ONE 2007, 2, e260. [CrossRef] [PubMed]

51. Fujimura, Y.; Tachibana, H.; Yamada, K. Peroksisomų proliferatorių aktyvuoti receptorių ligandai neigiamai reguliuoja didelio afiniteto IgE receptoriaus Fc epsilon RI ekspresiją žmogaus bazofilinėse KU812 ląstelėse. Biochem. Biofizė. Res. Komun. 2002, 297, 193–201. [CrossRef]

52. Woerly, G.; Honda, K.; Loyens, M.; Papinas, JP; Auwerx, J.; Staels, B.; Kapronas, M.; Dombrowicz, D. Peroksisomų proliferatorių aktyvuoti receptoriai alfa ir gama slopina alerginį uždegimą ir eozinofilų aktyvaciją. J. Exp. Med. 2003, 198, 411–421. [CrossRef] [PubMed]

53. Chinetti, G.; Fruchart, JC; Staels, B. Peroksisomų proliferatorių aktyvuoti receptoriai: nauji makrofagų genų ekspresijos ir funkcijos farmakologinio moduliavimo tikslai. Curr. Nuomonė. Lipidolis. 2003, 14, 459–468. [CrossRef]

54. Babajevas, VR; Ishiguro, H.; Dingas, L.; Yancey, PG; Dove, DE; Kovačas, WJ; Semenkovičius, CF; Fazio, S.; Linton, MF Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptorių alfa makrofagų ekspresija sumažina aterosklerozę pelėms, kurioms trūksta mažo tankio lipoproteinų receptorių. Tiražas 2007, 116, 1404–1412. [CrossRef] [PubMed]

55. Wu, L.; Zhang, X.; Zheng, L.; Zhao, H.; Janas, G.; Zhang, Q.; Zhou, Y.; Lei, J.; Zhang, J.; Wang, J.; ir kt. RIPK3 organizuoja riebalų rūgščių metabolizmą su naviku susijusiuose makrofaguose ir hepatokarcinogenezėje. Vėžio imunolis. Res. 2020, 8, 710–721. [CrossRef] [PubMed]

56. Brokeris, CN; Yue, J.; Kim, D.; Qu, A.; Bonzo, JA; Gonzalez, FJ Hepatocitams būdinga PPARA ekspresija išskirtinai skatina agonistų sukeltą ląstelių proliferaciją be neparenchiminių ląstelių įtakos. Esu. J. Physiol. Virškinimo traktas. Kepenų fiziol. 2017, 312, G283–G299. [CrossRef]

57. Dubrac, S.; Stoitzner, P.; Pirkebneris, D.; Elentner, A.; Šonjansas, K.; Auwerx, J.; Saeland, S.; Hengsteris, P.; Fritsch, P.; Romani, N.; ir kt. Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuota receptorių alfa aktyvacija slopina Langerhanso ląstelių funkciją. J. Immunol. 2007, 178, 4362–4372. [CrossRef]

58. Poulsenas, RC; Moughan, PJ; Kruger, MC Ilgos grandinės polinesočiosios riebalų rūgštys ir kaulų metabolizmo reguliavimas. Exp. Biol. Med. 2007, 232, 1275–1288. [CrossRef]

59. Warden, A.; Truitt, J.; Merriman, M.; Ponomareva, O.; Jamesonas, K.; Fergusonas, LB; Mayfield, RD; Harris, RA PPAR izotipų lokalizavimas suaugusių pelių ir žmogaus smegenyse. Sci. Rep. 2016, 6, 27618. [CrossRef]

60. Kroetz, DL; Yook, P.; Costet, P.; Bianchi, P.; Pineau, T. Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorius alfa kontroliuoja kepenų CYP4A indukcijos adaptyvų atsaką į badą ir diabetą. J. Biol. Chem. 1998, 273, 31581–31589. [CrossRef]

61. Hašimoto, T.; Fujita, T.; Usuda, N.; Kukas, W.; Qi, C.; Petersas, JM; Gonzalezas, FJ; Yeldandi, AV; Rao, MS; Reddy, JK Peroksisominė ir mitochondrijų riebalų rūgščių beta oksidacija pelėms, kurios nėra zigotinės tiek peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptorių alfa, tiek peroksisominės riebalų acil-CoA oksidazės atžvilgiu. Genotipo koreliacija su riebalinių kepenų fenotipu. J. Biol. Chem. 1999, 274, 19228–19236. [CrossRef]

62. Vila-Brau, A.; De Sousa-Coelho, AL; Mayordomo, C.; Haro, D.; Marrero, PF Žmogaus HMGCS2 reguliuoja mitochondrijų riebalų rūgščių oksidaciją ir FGF21 ekspresiją HepG2 ląstelių linijoje. J. Biol. Chem. 2011, 286, 20423–20430. [CrossRef]

63. Daynes, RA; Jones, DC Nauji PPAR vaidmenys uždegime ir imunitete. Nat. Rev. Immunol. 2002, 2, 748–759. [CrossRef]

64. Amazalorso, A.; Brunonas, I.; Florio, R.; De Lellis, L.; Laghezza, A.; Cerchia, C.; De Filippis, B.; Fantacuzzi, M.; Giampietro, L.; Maccallini, C.; ir kt. Sulfonimido ir amido dariniai kaip nauji PPARalfa antagonistai: sintezė, antiproliferacinis aktyvumas ir prijungimo tyrimai. ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 624–632. [CrossRef]

65. Delerivė, P.; De Bosscher, K.; Besnardas, S.; Vanden Berghe, W.; Petersas, JM; Gonzalezas, FJ; Fruchart, JC; Tedgui, A.; Hegemanas, G.; Staels, B. Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorius alfa neigiamai reguliuoja kraujagyslių uždegiminio geno atsaką neigiamu kryžminiu pokalbiu su transkripcijos faktoriais NF-kappaB ir AP-1. J. Biol. Chem. 1999, 274, 32048–32054. [CrossRef] [PubMed]

66. Planavila, A.; Iglesias, R.; Giraltas, M.; Villarroya, F. Sirt1 veikia kartu su PPARalpha, kad apsaugotų širdį nuo hipertrofijos, medžiagų apykaitos sutrikimo ir uždegimo. Širdies ir kraujagyslių. Res. 2011, 90, 276–284. [CrossRef]

67. Rothgiesseris, KM; Fey, M.; Hottiger, MO P65 acetilinimas lizine 314 yra svarbus vėlyvajai NF-kappaB priklausomai genų ekspresijai. BMC Genom. 2010, 11, 22. [CrossRef] [PubMed]

68. Zhang, N.; Chu, ES; Zhang, J.; Li, X.; Liang, Q.; Chen, J.; Chen, M.; Teoh, N.; Farrellas, G.; Sung, JJ; ir kt. Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorius alfa slopina hepatokarcinogenezę, tarpininkaudamas NF-kappaB signalizacijos keliu. Oncotarget 2014, 5, 8330–8340. [CrossRef] [PubMed]

69. Jacobs, MD; Harrison, SC IkappaBalpha / NF-kappaB komplekso struktūra. Cell 1998, 95, 749–758. [CrossRef]

70. Chen, LF; Greene, WC Formuoja NF-kappaB branduolinį poveikį. Nat. kun. Mol. Cell Biol. 2004, 5, 392–401. [CrossRef]

71. Murakami, K.; Bujo, H.; Unoki, H.; Saito, Y. Makrofagų PPARalfa aktyvinimo poveikis uždegiminių citokinų sekrecijai auginamuose adipocituose. Euras. J. Pharmacol. 2007, 561, 206–213. [CrossRef]

72. Marksas, N.; Mackman, N.; Schonbeck, U.; Yilmaz, N.; Hombachas, V.; Libby, P.; Plutzky, J. PPARalfa aktyvatoriai slopina audinių faktoriaus ekspresiją ir aktyvumą žmogaus monocituose. Tiražas 2001, 103, 213–219. [CrossRef]

73. Neve, BP; Corseaux, D.; Chinetti, G.; Zawadzki, C.; Fruchart, JC; Duriez, P.; Staels, B.; Jude, B. PPARalfa agonistai slopina audinių faktoriaus ekspresiją žmogaus monocituose ir makrofaguose. Tiražas 2001, 103, 207–212. [CrossRef] 74. Haque, SJ; Sharma, P. Interleukins ir STAT signalizacija. Vitaminas. Horm. 2006 m.

74, 165–206. [CrossRef]

75. Shipley, JM; Waxman, DJ Sumažėjęs STAT5b transkripcijos aktyvumo reguliavimas ligandais aktyvuotais peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotais receptoriais (PPAR) alfa ir PPARgama. Mol. Pharmacol. 2003, 64, 355–364. [CrossRef] [PubMed]

76. Shipley, JM; Waxman, DJ Vienalaikis, dvikryptis slopinamasis perėjimas tarp PPAR ir STAT5b. Toksikolis. Appl. Pharmacol. 2004, 199, 275–284. [CrossRef] [PubMed]

77. Zhou, YC; Waxman, DJ STAT5b sumažina peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptorių alfa transkripciją, slopindamas nuo ligandų nepriklausomą aktyvinimo funkcijos sritį -1 trans-aktyvavimo domeną. J. Biol. Chem. 1999, 274, 29874–29882. [CrossRef] [PubMed]

78. Linas, JX; Leonard, WJ Stat5a ir Stat5b vaidmuo signalizuojant IL-2 šeimos citokinais. Oncogene 2000, 19, 2566–2576. [CrossRef] [PubMed]

79. Bendickova, K.; Fric, J. IL{1}} vaidmenys sujungiant adaptyvųjį ir įgimtą imunitetą ir kaip ląstelinės imunoterapijos įrankis. J. Leukoc. Biol. 2020, 108, 427–437. [CrossRef] 80. Devchand, PR; Keller, H.; Petersas, JM; Vazquez, M.; Gonzalezas, FJ; Wahli, W. PPARalfa-leukotrieno B4 kelias į uždegimo kontrolę. Gamta 1996, 384, 39–43. [CrossRef]

81. Dalenas, SE; Bjork, J.; Hedqvistas, P.; Arfors, KE; Hammarstrom, S.; Lindgren, JA; Samuelsson, B. Leukotrienes skatina plazmos nutekėjimą ir leukocitų adheziją pokapiliarinėse venulėse: In vivo poveikis, susijęs su ūminiu uždegiminiu atsaku. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 1981, 78, 3887–3891. [CrossRef]

82. Lindbom, L.; Hedqvistas, P.; Dahlen, SE; Lindgren, JA; Arfors, KE Leukotriene B4 sukelia polimorfonuklearinių leukocitų ekstravazaciją ir migraciją in vivo. Acta Physiol. Scand. 1982, 116, 105–108. [CrossRef] [PubMed]

83. Marleau, S.; Fruteau de Laclos, B.; Sanchez, AB; Poubelle, PE; Borgeat, P. 5-lipoksigenazės produktų vaidmuo vietiniam neutrofilų kaupimuisi esant triušių odos uždegimui. J. Immunol. 1999, 163, 3449–3458.

84. Yu, K.; Bayona, W.; Kallen, CB; Hardingas, HP; Ravera, CP; McMahon, G.; Brownas, M.; Lazar, MA Diferencinis peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotų receptorių aktyvinimas eikozanoidais. J. Biol. Chem. 1995, 270, 23975–23983. [CrossRef] [PubMed]

85. Christofides, A.; Konstantinidou, E.; Jani, C.; Boussiotis, VA Peroksisomų proliferatorių aktyvuotų receptorių (PPAR) vaidmuo imuniniuose atsakuose. Metabolizmas, 2021, 114, 154338. [CrossRef]

86. Vilkas, AJ; Reyes, CN; Liang, W.; Becker, C.; Shimada, K.; Wheeler, ML; Cho, HC; Popescu, NI; Coggeshall, KM; Arditi, M.; ir kt. Heksokinazė yra įgimtas imuninis receptorius, skirtas bakteriniam peptidoglikanui aptikti. Ląstelė 2016, 166, 624–636. [CrossRef]

87. Frosali, S.; Pagliari, D.; Gambassi, G.; Landolfi, R.; Pandolfi, F.; Cianci, R. Kaip sudėtinga į rinkliavą panašių receptorių, mikrobiotos ir žarnyno imuniteto sąveika gali paveikti virškinimo trakto patologiją. J. Immunol. Res. 2015, 2015, 489821. [CrossRef]

88. Wang, Y.; Yin, Y.; Chen, X.; Zhao, Y.; Wu, Y.; Li, Y.; Wang, X.; Chen, H.; Xiang, C. Žarnyno Th17 ląstelių indukcija flagellinais iš segmentuotų filamentinių bakterijų. Priekyje. Immunol. 2019, 10, 2750. [CrossRef] [PubMed]

89. Parkas, JH; Jeong, SY; Choi, AJ; Kim, SJ Lipopolisacharidas tiesiogiai stimuliuoja Th17 diferenciaciją in vitro, moduliuodamas RelB ir NF-kappaB1 fosforilinimą. Immunol. Lett. 2015, 165, 10–19. [CrossRef]

91. Silveira, LS; Pimentel, GD; Souza, CO; Biondo, LA; Teixeira, AAS; Lima, EA; Batatinha, HAP; Rosa Neto, JC; Lira, FS Ūminio vidutinio sunkumo mankštos poveikis PPAR-alfa išmuštų pelių metaboliniam ir uždegiminiam profiliui. Ląstelių Biochem. Funkcija. 2017, 35, 510–517. [CrossRef]

91. Becker, J.; Delayre-Orthez, C.; Frossard, N.; Pons, F. Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptorių alfa ekspresijos reguliavimas plaučių uždegimo metu. Pulm. Pharmacol. Ten. 2008, 21, 324–330. [CrossRef]

92. Čistjakovas, DV; Aleshin, SE; Astakhova, AA; Sergejeva, MG; Reiser, G. Peroksisomų proliferatorių aktyvuotų receptorių (PPAR) alfa ir gama žiurkių smegenų astrocitų reguliavimas aktyvuojant į rinkliavą panašių receptorių agonistų. J. Neurochem. 2015, 134, 113–124. [CrossRef]

94. Dana, N.; Javanmardas, HS; Vaseghi, G. Fenofibrato, PPARalfa aktyvatoriaus, poveikis į rinkliavą panašių receptorių -4 signalo perdavimui sergant melanoma tiek in vitro, tiek in vivo. Clin. Vertimas Oncol. 2020, 22, 486–494. [CrossRef]

94. Shen, W.; Gao, Y.; Lu, B.; Zhang, Q.; Hu, Y.; Chen, Y. Neigiamas TLR4/NF-kappaB signalizacijos reguliavimas per PPARalfa sergant endotoksinų sukelta uveitu. Biochim. Biofizė. Acta 2014, 1842, 1109–1120. [CrossRef] [PubMed]

95. Lamkanfi, M.; Dixit, VM Inflammasomų mechanizmai ir funkcijos. Ląstelė 2014, 157, 1013–1022. [CrossRef] [PubMed]

96. Zheng, D.; Livinskis, T.; Elinav, E. Uždegimo aktyvinimas ir reguliavimas: geresnio sudėtingų mechanizmų supratimo link. Cell Discov. 2020, 6, 36. [CrossRef] [PubMed]

97. Seok, JK; Kang, HC; Cho, YY; Lee, HS; Lee, JY NLRP3 uždegimo reguliavimas po transliacijos modifikacijomis ir mažomis molekulėmis. Priekyje. Immunol. 2020, 11, 618231. [CrossRef]

98. Gugliandolo, E.; Fusco, R.; Ginestra, G.; D'Amico, R.; Bisignano, C.; Mandalari, G.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. TLR4 ir PPAR-alfa receptorių įtraukimas į šeimininko atsaką ir NLRP3 uždegimo aktyvinimas, prieš plaučių infekciją su Pseudomonas aeruginosa. Šokas 2019, 51, 221–227. [CrossRef] [PubMed]

99. Brokeris, CN; Kim, D.; Melija, T.; Kari, K.; Velenosi, TJ; Takahashi, S.; Aibara, D.; Bonzo, JA; Levis, M.; Waxman, didžėjus; ir kt. Ilga nekoduojanti RNR Gm15441 susilpnina kepenų uždegimo aktyvaciją, reaguodama į PPARA agonizmą ir nevalgius. Nat. Komun. 2020, 11, 5847. [CrossRef]

100. Hu, J.; Žu, Z.; Ying, H.; Yao, J.; Ma, H.; Li, L.; Zhao, Y. Oleoiletanolamidas apsaugo nuo ūmaus kepenų pažeidimo, reguliuodamas pelių Nrf{1}}/HO-1 ir NLRP3 kelius. Priekyje. Pharmacol. 2020, 11, 605065. [CrossRef]

101. Lama, A.; Provensi, G.; Amoriello, R.; Pirozzi, C.; Rani, B.; Mollica, parlamentaras; Raso, GM; Balerinis, C.; Melis, R.; Passani, MB OEA priešuždegiminis ir imuninę sistemą moduliuojantis poveikis riboja DSS sukeltą kolitą pelėms. Biomed. Pharmacother. 2020, 129, 110368. [CrossRef]

102. Alderton, WK; Cooper, CE; Knowles, RG Azoto oksido sintazės: struktūra, funkcija ir slopinimas. Biochem. J. 2001, 357, 593–615. [CrossRef]

103. Kleinert, H.; Schwarz, PM; Forstermann, U. Indukuojamos azoto oksido sintazės raiškos reguliavimas. Biol. Chem. 2003, 384, 1343–1364. [CrossRef] [PubMed] 104. Forstermann, U.; Boissel, JP; Kleinert, H. Išraiškinga azoto oksido sintazės „konstitucinių“ izoformų (NOS I ir NOS III) kontrolė. FASEB J. 1998, 12, 773–790. [CrossRef] [PubMed]

105. Pou, S.; Keatonas, L.; Surichamorn, W.; Rosen, GM Superoksido susidarymo mechanizmas neuronų azoto oksido sintaze. J. Biol. Chem. 1999, 274, 9573–9580. [CrossRef] [PubMed]

106. Paukkeri, EL; Leppanen, T.; Sareila, O.; Vuolteenaho, K.; Kankaanranta, H.; Moilanen, E. PPARalfa agonistai slopina azoto oksido gamybą, sustiprindami iNOS skaidymą LPS apdorotuose makrofaguose. Br. J. Pharmacol. 2007, 152, 1081–1091. [CrossRef] [PubMed]

107. Van Ginderachter, JA; Movahedi, K.; Van den Bossche, J.; De Baetselier, P. Makrofagai, PPAR ir vėžys. PPAR Res. 2008, 2008, 169414. [CrossRef]

108. Maccallini, C.; Mollica, A.; Amoroso, R. Teigiamas eNOS signalizacijos reguliavimas PPAR agonistais sergant širdies ir kraujagyslių ligomis. Esu. J. Cardiovasc. Narkotikai 2017, 17, 273–281. [CrossRef]

109. Tanaka, S.; Hosogi, S.; Sawabe, Y.; Shimamoto, C.; Matsumura, H.; Inui, T.; Marunaka, Y.; Nakahari, T. PPARalfa sukeltas NOS1 fosforilinimas per PI3K/Akt jūrų kiaulytės antrinės gleivinės ląstelėse: NO sustiprinimas Ca(2 plius) reguliuojamoje egzocitozėje. Biomed. Res. 2016, 37, 167–178. [CrossRef]

110. Tanaka, S.; Sugiyama, N.; Takahashi, Y.; Mantoku, D.; Sawabe, Y.; Kuwabara, H.; Nakano, T.; Shimamoto, C.; Matsumura, H.; Marunaka, Y.; ir kt. PPARalfa autokrininis Ca(2)(plius) reguliuojamos egzocitozės reguliavimas jūrų kiaulytės antrinių gleivinių ląstelėse: NO ir cGMP kaupimasis. Esu. J. Physiol. Virškinimo traktas. Kepenų fiziol. 2014, 307, G1169–G1179. [CrossRef]

111. Bune, AJ; Shergill, JK; Cammack, R.; Cook, HT L-arginino išeikvojimas dėl arginazės sumažina azoto oksido gamybą endotoksinio šoko metu: elektronų paramagnetinio rezonanso tyrimas. FEBS Lett. 1995, 366, 127–130. [CrossRef]

112. Malūnai, CD; Kincaid, K.; Altas, JM; Heilmanas, MJ; Hill, AM M-1/M-2 makrofagai ir Th1/Th2 paradigma. J. Immunol. 2000, 164, 6166–6173. [CrossRef] [PubMed] 113. Grabacka, M.; Placha, W.; Plonka, PM; Pajakas, S.; Urbanska, K.; Laidleris, P.; Slominski, A. Melanomos metastazių slopinimas fenofibratu. Arch. Dermatolis. Res. 2004, 296, 54–58. [CrossRef]

114. Gallorini, M.; Rapino, M.; Šveikl, H.; Cataldi, A.; Amoroso, R.; Maccallini, C. Selektyvūs indukuojamos azoto oksido sintazės inhibitoriai kaip ląstelių atsako moduliatoriai LPS stimuliuojamuose žmogaus monocituose. Molecules 2021, 26, 4419. [CrossRef]

115. Teissier, E.; Nohara, A.; Chinetti, G.; Paumelė, R.; Cariou, B.; Fruchart, JC; Brandesas, RP; Šahas, A.; Staels, B. Peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotas receptorius alfa sukelia NADPH oksidazės aktyvumą makrofaguose, todėl susidaro MTL su PPAR-alfa aktyvinimo savybėmis. Circ. Res. 2004, 95, 1174–1182. [CrossRef]

116. Deininger, P. Alu elementai: Žinokite SINE. Genome Biol. 2011, 12, 236. [CrossRef] [PubMed]

117. Reinoldsas, WF; Kumar, AP; Piedrafita, FJ Žmogaus mieloperoksidazės geną reguliuoja LXR ir PPARalfa ligandai. Biochem. Biofizė. Res. Komun. 2006, 349, 846–854. [CrossRef]

118. Penas, F.; Mirkinas, GA; Vera, M.; Cevey, A.; Gonzalez, CD; Gomezas, MI; Pardavimai, AŠ; Goren, NB Gydymas in vitro PPARalfa ir PPARgama ligandais skatina T. cruzi užkrėstų pelių makrofagų M1--M2 poliarizaciją. Biochim. Biofizė. Acta 2015, 1852, 893–904. [CrossRef] [PubMed]

119. Redlichas, S.; Ribes, S.; Schutze, S.; Nau, R. Palmitoiletanolamidas skatina makrofagų Escherichia coli K1 fagocitozę ir padidina pelių atsparumą infekcijoms. J. Neuroinflamm. 2014, 11, 108. [CrossRef]

120. Kim, YS; Lee, HM; Kimas, JK; Yang, CS; Kimas, TS; Jungas, M.; Jin, HS; Kim, S.; Jang, J.; O, GT; ir kt. PPAR-alfa aktyvinimas tarpininkauja įgimtai šeimininko gynybai, indukuodamas TFEB ir lipidų katabolizmą. J. Immunol. 2017, 198, 3283–3295. [CrossRef]

121. Peyronas, P.; Vaubourgeix, J.; Poquet, Y.; Levillain, F.; Botanch, C.; Bardou, F.; Daffe, M.; Emilis, JF; Marchou, B.; Cardona, PJ; ir kt. Putoti makrofagai iš tuberkulioze sergančių pacientų granulomų yra maistinių medžiagų turtingas M. tuberculosis išlikimo rezervuaras. PLoS Patogas. 2008, 4, e1000204. [CrossRef]

122. Tam, VC; Suen, R.; Treuting, PM; Armando, A.; Lucarelli, R.; Gorrochotegui-Escalante, N.; Diercks, AH; Quehenberger, O.; Dennisas, EA; Aderemas, A.; ir kt. PPARalfa sustiprina nekroptozę, todėl padidėja mirtingumas nuo bakterinės superinfekcijos po gripo. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 2020, 117, 15789–15798. [CrossRef] [PubMed]

123. Ng, VY; Huang, Y.; Reddy, LM; Falkas, JR; Linas, ET; Kroetz, DL Citochromo P450 eikozanoidai yra peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto alfa receptorių aktyvatoriai. Narkotikų Metab. Dispos. 2007, 35, 1126–1134. [CrossRef]

124. Yang, M.; Wang, Y.; Chen, J.; Wang, Q.; Wei, S.; Wang, S.; Qin, Q. Epinephelus coioides peroksisomų proliferacinio aktyvuoto receptorių alfa (PPARalpha) funkcinė analizė: dalyvavimas reaguojant į virusinę infekciją. Žuvis. Moliuskai Immunol. 2020, 102, 257–266. [CrossRef]

125. Erlichas, A.; Uhl, S.; Ioannidis, K.; Hofree, M.; tenOever, BR; Nahmias, Y. SARS-CoV-2 transkripcijos metabolinis parašas plaučių epitelyje. Prieiga internete: https://ssrn.com/abstract=3650499 (prieiga 2021 m. rugsėjo 28 d.).

126. Hefernanas, KS; Ranadive, SM; Jae, SY Pratimai kaip vaistas nuo COVID-19: apie PPAR su nauja farmakoterapija. Med. Hipotezės 2020, 143, 110197. [CrossRef]

127. Piomelli, D.; Hohmann, AG; Seybold, V.; Hamakas, BD Lipidų vartai, skirti periferinei skausmo kontrolei. J. Neurosci. 2014, 34, 15184–15191. [CrossRef]

128. Čiurčiu, V.; Battistini, L.; Maccarrone, M. Endokanabinoidų signalizacija įgimtame ir adaptaciniame imunitete. Immunology 2015, 144, 352–364. [CrossRef]

129. Guindon, J.; Hohmann, AG Endokanabinoidų sistema ir skausmas. CNS neurolis. Sutrikimas. Narkotikų taikiniai 2009, 8, 403–421. [CrossRef] [PubMed]

130. Bisogno, T.; Ventriglia, M.; Milone, A.; Moska, M.; Cimino, G.; Di Marzo, V. Anandamido ir susijusių acil-etanolamidų atsiradimas ir metabolizmas jūros ežio Paracentrotus lividus kiaušidėse. Biochim. Biofizė. Acta 1997, 1345, 338–348. [CrossRef]

131. Šėpė, N.; De Petrocellis, L.; Montanaro, F.; Cimino, G.; Di Marzo, V. Bioaktyvūs ilgos grandinės N-aciletanolaminai penkiose valgomųjų dvigeldžių moliuskų rūšyse. Galimas poveikis moliuskų fiziologijai ir jūros gėrybių pramonei. Biochim. Biofizė. Acta 1998, 1389, 101–111. [CrossRef]

132. Matias, I.; Bisogno, T.; Melckas, D.; Vandenbulcke, F.; Verger-Bocquet, M.; De Petrocellis, L.; Sergheraert, C.; Bretonas, C.; Di Marzo, V.; Salzet, M. Endokanabinoidinės sistemos įrodymai dėlės Hirudo medicalis centrinėje nervų sistemoje. Brain Res. Mol. Brain Res. 2001, 87, 145–159. [CrossRef]

133. Fu, J.; Gaetani, S.; Oveisi, F.; Lo Verme, J.; Serrano, A.; Rodriguezas De Fonseca, F.; Rosengarth, A.; Luecke, H.; Di Giacomo, B.; Tarzija, G.; ir kt. Oleiletanolamidas reguliuoja maitinimąsi ir kūno svorį aktyvuodamas branduolinį receptorių PPAR-alfa. Gamta 2003, 425, 90–93. [CrossRef]

134. Bradshaw, HB; Walker, JM. Besiplečiantis kanabimimetikų ir susijusių lipidų tarpininkų laukas. Br. J. Pharmacol. 2005, 144, 459–465. [CrossRef]

135. Odis, S.; Fezza, F.; Pasquariello, N.; De Simone, C.; Rapino, C.; Dainese, E.; Finazzi-Agro, A.; Maccarrone, M. Anandamido tarpląstelinio kaupimosi adiposomose įrodymai. Cell Mol. Gyvenimas Sci. 2008, 65, 840–850. [CrossRef]

137. Kačocha, M.; Glaser, ST; Chae, J.; Brownas, DA; Deutsch, DG Lipidų lašeliai yra naujos N-aciletanolamino inaktyvavimo vietos riebalų rūgščių amido hidrolaze -2. J. Biol. Chem. 2010, 285, 2796–2806. [CrossRef] [PubMed]

137. Bisogno, T.; Maurelli, S.; Melckas, D.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V. Anandamido ir palmitoiletanolamido biosintezė, įsisavinimas ir skilimas leukocituose. J. Biol. Chem. 1997, 272, 3315–3323. [CrossRef] [PubMed]

138. Tsuboi, K.; Ikematsu, N.; Uyama, T.; Deutsch, DG; Tokumura, A.; Ueda, N. Biosintetiniai bioaktyvių naciletanolaminų keliai smegenyse. CNS neurolis. Sutrikimas. Narkotikų taikiniai 2013, 12, 7–16. [CrossRef]

139. Feglis, D.; Gaetani, S.; Duranti, A.; Tontini, A.; Mor, M.; Tarzija, G.; Piomelli, D. Riebalų rūgščių amido hidrolazės inhibitoriaus cikloheksilkarbamo rūgšties 30 -karbamoil-bifenil-3-ilo esterio (URB597) apibūdinimas: poveikis anandamido ir oleoiletanolamido dezaktyvavimui. J. Pharmacol. Exp. Ten. 2005, 313, 352–358. [CrossRef]

140. Ogura, Y.; Parsons, WH; Kamat, SS; Cravatt, BF Nuo kalcio priklausoma aciltransferazė, gaminanti N-acilfosfatidiletanolaminus. Nat. Chem. Biol. 2016, 12, 669–671. [CrossRef]

141. Ueda, N.; Tsuboi, K.; Uyama, T. Endokanabinoidų ir susijusių N-aciletanolaminų metabolizmas: kanoniniai ir alternatyvūs keliai. FEBS J. 2013, 280, 1874–1894. [CrossRef] [PubMed]

142. LoVerme, J.; Russo, R.; La Rana, G.; Fu, J.; Fartingas, J.; Mattace-Raso, G.; Melis, R.; Hohmann, A.; Calignano, A.; Piomelli, D. Greitas plataus spektro nuskausminimas aktyvuojant peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotą receptorių-alfa. J. Pharmacol. Exp. Ten. 2006, 319, 1051–1061. [CrossRef]

143. Suardiaz, M.; Estivill-Torrus, G.; Goicoechea, C.; Bilbao, A.; de Fonseca, RF Analgetinės oleoiletanolamido (OEA) savybės esant visceraliniam ir uždegiminiam skausmui. Skausmas 2007, 133, 99–110. [CrossRef] [PubMed]

144. Taylor, BK; Dadia, N.; Yang, CB; Krišnanas, S.; Badr, M. Peroksisomų proliferatorių aktyvuotų receptorių agonistai slopina uždegiminę edemą ir hiperalgeziją. Uždegimas 2002, 26, 121–127. [CrossRef]

145. Russo, R.; LoVerme, J.; La Rana, G.; D'Agostino, G.; Sasso, O.; Calignano, A.; Piomelli, D. Kanabinoidų receptorių agonisto anandamido ir PPAR-alfa receptorių agonisto GW7647 sinergistinis antinocicepcija. Euras. J. Pharmacol. 2007, 566, 117–119. [CrossRef]

146. D'Agostino, G.; La Rana, G.; Russo, R.; Sasso, O.; Iacono, A.; Esposito, E.; Raso, GM; Cuzzocrea, S.; Lo Verme, J.; Piomelli, D.; ir kt. Ūmus intracerebroventrikulinis palmitoiletanolamido, endogeninio peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptorių alfa agonisto, vartojimas moduliuoja karagenino sukeltą letenų edemą pelėms. J. Pharmacol. Exp. Ten. 2007, 322, 1137–1143. [CrossRef] [PubMed]

147. Russo, R.; Loverme, J.; La Rana, G.; Komptonas, TR; Parrot, J.; Duranti, A.; Tontini, A.; Mor, M.; Tarzija, G.; Calignano, A.; ir kt. Riebalų rūgščių amido hidrolazės inhibitorius URB597 (cikloheksilkarbamo rūgšties 30 -karbamoilbifenil-3-ilo esteris) sumažina neuropatinį skausmą po geriamojo vartojimo pelėms. J. Pharmacol. Exp. Ten. 2007, 322, 236–242. [CrossRef]

148. Ben-Shabat, S.; Fridas, E.; Šeskinas, T.; Tamiri, T.; Rhee, MH; Vogelis, Z.; Bisogno, T.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V.; Mechoulam, R. Aplinkos efektas: Neaktyvūs endogeniniai riebalų rūgščių glicerolio esteriai sustiprina 2-arachidonoilglicerolio kanabinoidų aktyvumą. Euras. J. Pharmacol. 1998, 353, 23–31. [CrossRef]

149. Ho, WS; Barrett, DA; Randall, MD N-palmitoiletanolamido ir N-oleoiletanolamido „Entourage“ poveikis kraujagyslių atsipalaidavimui iki anandamido atsiranda per TRPV1 receptorius. Br. J. Pharmacol. 2008, 155, 837–846. [CrossRef]

150. Steardo, L., jaunesnysis; Bronzuoli, MR; Jakomino, A.; Esposito, G.; Steardo, L.; Scuderi, C. Ar neurouždegimas įjungia liepsną sergant Alzheimerio liga? Sutelkite dėmesį į astrocitus. Priekyje. Neurosci. 2015, 9, 259. [CrossRef]

151. Skaperis, SD; Facci, L.; Giusti, P. Glia ir putliosios ląstelės kaip palmitoiletanolamido, priešuždegiminio ir neuroprotekcinio lipidų tarpininko, taikiniai. Mol. Neurobiol. 2013, 48, 340–352. [CrossRef] [PubMed]

152. Amoras, S.; Puentes, F.; Bakeris, D.; van der Valk, P. Uždegimas sergant neurodegeneracinėmis ligomis. Immunology 2010, 129, 154–169. [CrossRef] [PubMed]

153. Colombo, E.; Farina, C. Astrocytes: pagrindiniai neuroinflammation reguliatoriai. Trends Immunol. 2016, 37, 608–620. [CrossRef] [PubMed]

154. Alavijas, L.; Leonas, A.; Levi-Montalcini, R. Siūlomas autokoidinis mechanizmas, kontroliuojantis mastocitų elgesį. Agentų veiksmai, 1993, 39, C145–C147. [CrossRef] 155. Benito, C.; Tolonas, RM; Castillo, AI; Ruiz-Valdepenas, L.; Martinez-Orgado, JA; Fernandez-Sanchezas, FJ; Vazquez, C.; Cravatt, BF; Romero, J. beta-Amyloid sustiprina uždegimą astrocituose, kuriuose trūksta riebalų rūgščių amido hidrolazės, pasitelkdamas mechanizmą, apimantį PPAR-alfa, PPAR-gama ir TRPV1, bet ne CB(1) arba CB(2) receptorius. Br. J. Pharmacol. 2012, 166, 1474–1489. [CrossRef]

156. Hohmann, U.; Pelzeris, M.; Kleine, J.; Hohmann, T.; Ghadban, C.; Dehghani, F. Priešingas neuroprotekcinių kanabinoidų, palmitoiletanolamido ir 2-arachidonoilglicerolio poveikis mikroglijų funkcijai ir morfologijai. Priekyje. Neurosci. 2019, 13, 1180. [CrossRef] [PubMed]

157. Bronzuoli, MR; Facchinetti, R.; Steardo, L., jaunesnysis; Romano, A.; Stecca, C.; Passarella, S.; Steardo, L.; Cassano, T.; Scuderi, C. Palmitoiletanolamidas slopina reaktyviąją astrogliozę ir pagerina neuronų trofinį palaikymą trigubo transgeninio Alzheimerio ligos modelyje: In vitro ir in vivo įrodymai. Oksidas. Med. Ląstelė. Longevas. 2018, 2018, 4720532. [CrossRef]

158. Scuderi, C.; Stecca, C.; Valenza, M.; Ratano, P.; Bronzuoli, MR; Bartoli, S.; Steardo, L.; Pompili, E.; Fumagalli, L.; Campolongo, P.; ir kt. Palmitoiletanolamidas kontroliuoja reaktyviąją gliozę ir atlieka neuroprotekcines funkcijas Alzheimerio ligos žiurkės modelyje. Ląstelių mirtis Dis. 2014, 5, e1419. [CrossRef] [PubMed]

159. Scuderi, C.; Valenza, M.; Stecca, C.; Esposito, G.; Carratu, MR; Steardo, L. Palmitoiletanolamidas daro neuroprotekcinį poveikį mišriose neuroglijos kultūrose ir organotipiniuose hipokampo pjūviuose per peroksisomų proliferatoriaus aktyvuotą alfa receptorių. J. Neuroinflamm. 2012, 9, 49. [CrossRef]

160. Gvidas, F.; Luongo, L.; Boccella, S.; Giordano, ME; Romano, R.; Belinis, G.; Manzo, I.; Furiano, A.; Rizzo, A.; Imperatore, R.; ir kt. Palmitoiletanolamidas sukelia mikroglijų pokyčius, susijusius su padidėjusia migracija ir fagocitiniu aktyvumu: CB2 receptorių dalyvavimas. Sci. Rep. 2017, 7, 375. [CrossRef]

161. Rinne, P.; Guillamat-Prats, R.; Rami, M.; Bindila, L.; Žiedas, L.; Lyytikainen, LP; Raitoharju, E.; Oksala, N.; Lehtimaki, T.; Weberis, C.; ir kt. Palmitoiletanolamidas skatina skaidantį makrofagų fenotipą ir susilpnina aterosklerozinių apnašų susidarymą. Ateroskleris. Trombas. Vasc. Biol. 2018, 38, 2562–2575. [CrossRef]

162. Luo, D.; Zhang, Y.; Yuan, X.; Pan, Y.; Yang, L.; Zhao, Y.; Žuo, R.; Chen, C.; Pengas, L.; Li, W.; ir kt. Oleoiletanolamidas slopina glijos aktyvaciją moduliuodamas PPARalfą ir skatina motorinės funkcijos atsigavimą po smegenų išemijos. Pharmacol. Res. 2019, 141, 530–540. [CrossRef]

163. Xu, X.; Guo, H.; Jingas, Z.; Yang, L.; Chen, C.; Pengas, L.; Wang, X.; Janas, L.; Taip, R.; Jin, X.; ir kt. N-oleoiletanolaminas sumažina uždegiminius citokinus ir adhezijos molekules TNF-alfa sukeltose žmogaus bambos venų endotelio ląstelėse, aktyvuodamas CB2 ir PPAR-alfa. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2016, 68, 280–291. [CrossRef]

164. Holubiec, MI; Romero, JI; Suarezas, J.; Portavella, M.; Fernandez-Espejo, E.; Blanco, E.; Galeano, P.; de Fonseca, FR Palmitoiletanolamidas apsaugo nuo neurouždegimo, mažina astrogliozę ir išsaugo atpažinimą bei erdvinę atmintį po naujagimių anoksijos-išemijos sukėlimo. Psichofarmakologija 2018, 235, 2929–2945. [CrossRef] [PubMed]

165. Yang, LC; Guo, H.; Zhou, H.; Suo, DQ; Li, WJ; Zhou, Y.; Zhao, Y.; Yang, WS; Jin, X. Lėtinis gydymas oleoiletanolamidu pagerina erdvinius pažinimo trūkumus, sustiprindamas hipokampo neurogenezę po trumpalaikės židininės smegenų išemijos. Biochem. Pharmacol. 2015, 94, 270–281. [CrossRef]

166. Flannery, LE; Kerr, DM; Hughesas, EM; Kelly, C.; Costello, J.; Thornton, AM; Humphrey, RM; Suomija, DP; Roche, M. TLR3-sukeltos hipertermijos ir neurouždegiminių genų ekspresijos naciletanolamino reguliavimas: PPARalfa vaidmuo. J. Neuroimmunol. 2021, 358, 577654. [CrossRef] [PubMed]

167. Taquet, M.; Geddesas, JR; Husainas, M.; Luciano, S.; Harrison, PJ 6-mėnesio neurologiniai ir psichiatriniai rezultatai 236 379 išgyvenusiems nuo COVID-19: retrospektyvus kohortinis tyrimas naudojant elektroninius sveikatos įrašus. Lancet Psychiatry, 2021, 8, 416–427. [CrossRef]

168. Vaia, M.; Petrosino, S.; De Filippis, D.; Negras, L.; Guarino, A.; Carnuccio, R.; Di Marzo, V.; Iuvone, T. Palmitoiletanolamidas sumažina uždegimą ir niežulį kontaktinio alerginio dermatito pelės modelyje. Euras. J. Pharmacol. 2016, 791, 669–674. [CrossRef] [PubMed]

169. Skaperis, SD; Facci, L.; Romanello, S.; Leon, A. Stiebinių ląstelių aktyvacija sukelia uždelstą neurodegeneraciją mišriose hipokampo kultūrose per azoto oksido kelią. J. Neurochem. 1996, 66, 1157–1166. [CrossRef]

170. Facci, L.; Dal Toso, R.; Romanello, S.; Buriani, A.; Skaperis, SD; Leon, A. Stiklo ląstelės išreiškia periferinį kanabinoidinį receptorių, turintį skirtingą jautrumą anandamidui ir palmitoiletanolamidui. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 1995, 92, 3376–3380. [CrossRef]

171. Di Paola, R.; Impellizzeri, D.; Torre, A.; Mazzon, E.; Cappellani, A.; Faggio, C.; Esposito, E.; Trišita, F.; Cuzzocrea, S. Palmitoiletanolamido poveikis žarnyno pažeidimui ir uždegimui, kurį sukelia išemija-reperfuzija pelėms. J. Leukoc. Biol. 2012, 91, 911–920. [CrossRef] [PubMed]

172. Borrelli, F.; Romano, B.; Petrosino, S.; Pagano, E.; Capasso, R.; Kopola, D.; Batista, G.; Orlandas, P.; Di Marzo, V.; Izzo, AA Palmitoiletanolamidas, natūraliai randamas lipidas, yra veiksmingas geriamasis žarnyno priešuždegiminis agentas. Br. J. Pharmacol. 2015, 172, 142–158. [CrossRef]

174. Misto, A.; Provensi, G.; Vozella, V.; Passani, MB; Piomelli, D. Iš putliųjų ląstelių gautas histaminas reguliuoja kepenų ketogenezę per oleoiletanolamido signalizaciją. Ląstelės metab. 2019, 29, 91–102e5. [CrossRef] [PubMed]

174. Fu, J.; Kim, J.; Oveisi, F.; Astarita, G.; Piomelli, D. Tikslinis oleoiletanolamido gamybos padidėjimas proksimalinėje plonojoje žarnoje sukelia žiurkėms sotumo jausmą per visą valgį. Esu. J. Physiol. Regul. Integr. Komp. Physiol. 2008, 295, R45–R50. [CrossRef]

175. Goldereris, G.; Werneris, ER; Leitner, S.; Grobneris, P.; Werner-Felmayer, G. Azoto oksido sintazė indukuojama Physarum polycephalum sporuliacijoje. Genes Dev. 2001, 15, 1299–1309. [CrossRef]

176. Hall, DA; Vander Kooi, CW; Stasik, CN; Stevensas, SY; Zuiderweg, ER; Matthews, RG Sąveikos tarp flavodoksino ir jo fiziologinio partnerio flavodoksino reduktazės ir nuo kobalamino priklausomos metionino sintazės kartografavimas. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 2001, 98, 9521–9526. [CrossRef] [PubMed]

177. Radomski, MW; Palmeris, RM; Moncada, S. Trombocitų agregacijos moduliavimas L-arginino ir azoto oksido keliu. Trends Pharmacol. Sci. 1991, 12, 87–88. [CrossRef]

178. Escriva, H.; Safi, R.; Hanni, C.; Langlois, MC; Saumitou-Laprade, P.; Stehelin, D.; Kapronas, A.; Pierce, R.; Laudet, V. Ligando surišimas buvo įgytas branduolinių receptorių evoliucijos metu. Proc. Natl. Akad. Sci. JAV, 1997, 94, 6803–6808. [CrossRef]

179. Džou, T.; Janas, X.; Wang, G.; Liu, H.; Gan, X.; Zhang, T.; Wang, J.; Li, L. Evoliucinio modelio ir reguliavimo analizė, siekiant paremti, kodėl PPAR genų šeimos nariuose egzistuoja įvairovės funkcijos. Biomed. Res. Tarpt. 2015, 2015, 613910. [CrossRef]

180. Crawford, NM Azoto oksido sintezės mechanizmai augaluose. J. Exp. Botas. 2006, 57, 471–478. [CrossRef] 181. Dohrmann, M.; Worheide, G. Ankstyvosios gyvūnų evoliucijos pažinimas naudojant filogenominius duomenis. Sci. Rep. 2017, 7, 3599. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com