Neutrofilų vaidmuo sergant netuberkuliozine mikobakterine plaučių liga

Abstraktus

Netuberkuliacinė mikobakterinė plaučių liga (NTM-PD) yra vis labiau pripažįstama pasaulinė sveikatos problema. Tyrimai parodė, kad neutrofilai gali atlikti svarbų vaidmenį kontroliuojant NTM infekciją ir prisidėti prie apsauginio imuninio atsako ankstyvoje infekcijos fazėje. Tačiau šios ląstelės taip pat yra neigiamai susijusios su ligos progresavimu ir paūmėjimu ir gali prisidėti prie patologijos, pavyzdžiui, bronchektazės išsivystymo. Šioje apžvalgoje aptariame pagrindines išvadas ir naujausius įrodymus apie įvairias neutrofilų funkcijas sergant NTM infekcija.

Pirma, mes sutelkiame dėmesį į tyrimus, susijusius su neutrofilais ankstyvu atsaku į NTM infekciją, ir įrodymus, patvirtinančius neutrofilų gebėjimą nužudyti NTM. Toliau pateikiame teigiamo ir neigiamo poveikio, apibūdinančio dvikryptį ryšį tarp neutrofilų ir adaptyvaus imuniteto, apžvalgą. Atsižvelgiame į patologinį neutrofilų vaidmenį skatinant klinikinį NTM-PD fenotipą, įskaitant bronchektazę. Galiausiai pabrėžiame dabartinius perspektyvius gydymo būdus, skirtus neutrofilams sergant kvėpavimo takų ligomis. Reikia daugiau įžvalgų apie neutrofilų vaidmenį NTM-PD, kad būtų galima informuoti apie prevencines strategijas ir į šeimininką nukreiptą šių svarbių infekcijų gydymą.

Netuberkuliacinė mikobakterinė plaučių liga (NTM) yra infekcija, kurią sukelia netuberkuliozinės mikobakterijos, dažniausiai žmonėms, kurių imunitetas nusilpęs. Todėl jis glaudžiai susijęs su imunitetu.

Imuniteto susilpnėjusios populiacijos apima pagyvenusius žmones, pacientus, sergančius kvėpavimo takų ligomis, pvz., bronchitu ir bronchektazėmis, pacientus, sergančius imunosupresinėmis būsenomis, tokiomis kaip jungiamojo audinio ligos, piktybiniais navikais ar organų transplantacija, ir tuos, kurie ilgą laiką vartojo imunosupresines sąlygas, tokias kaip gliukokortikoidai. .

Sumažėjęs imunitetas gali susilpninti organizmo imuninį atsaką, nesugebėti efektyviai pašalinti netuberkuliozinių mikobakterijų, todėl gali susirgti netuberkuliozine mikobakterine plaučių liga. Be to, sumažėjęs imunitetas taip pat gali pabloginti būklę, o sunkūs atvejai gali sukelti komplikacijų, tokių kaip tuberkuliozė.

Todėl žmonėms, kurių imunitetas silpnas, būtina kiek įmanoma stiprinti individualų imunitetą, stiprinti kvėpavimo takų higieną, užkirsti kelią netuberkuliozinės mikobakterinės plaučių ligos atsiradimui. Jei atsiranda atitinkamų simptomų, laiku kreipkitės į gydytoją, kad būtų nustatyta teisinga diagnozė ir gydymas. Iš to galime spręsti apie imuniteto svarbą. Turime pagerinti savo imunitetą. Cistanche gali pagerinti imunitetą. Cistanche taip pat turi antivirusinį, priešvėžinį ir kitokį poveikį, taip pat gali sustiprinti imuninės sistemos gebėjimą kovoti ir pagerinti organizmo imunitetą.

Spustelėkite cistanche naudą sveikatai

Raktažodžiai

Neutrofilai, granulocitai, netuberkuliacinės mikobakterijos, netuberkuliacinė mikobakterinė plaučių liga, bronchektazė.

Įvadas

Netuberkuliozinė mikobakterinė plaučių liga (NTM-PD) yra vis labiau paplitęs ir sudėtingesnis infekcijos sindromas, sukeliantis didelį sergamumą, sveikatos priežiūros naudojimą ir mirtingumą [1].

Nors yra daugiau nei 170 NTM rūšių, dauguma NTMPD atsiranda dėl nedidelio skaičiaus šių aplinkos bakterijų, kurios veikia kaip žmogaus oportunistiniai patogenai [2], tačiau skiriasi savo patogeniškumu ir atsaku į gydymą [3, 4]. Įprastos rūšys, sukeliančios NTM-PD, yra Mycobacterium avium kompleksas (MAC), (dažniausiai lėčiau augančios M. avium, M. intracellular ir M. chimaera rūšys), M. kansasii ir M. xenopi, taip pat greitai. augintojas M. abscessus complex (MABC) [5, 6]. Skirtingai nuo tuberkuliozės, kuria paprastai serga jaunesni žmonės, neserga kitų gretutinėmis ligomis, NTM plaučių liga dažniausiai pasireiškia penkiasdešimties metų ir vyresniems žmonėms, kurie gali turėti kitų pagrindinių ligų, pvz., bronchektazės, lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) ir cistinės fibrozės. CF) [7–9].

Sprendimas dėl gydymo nėra paprastas: atrodo, kad kai kurie pacientai spontaniškai išgydo infekciją, o kiti yra kliniškai stabilūs be gydymo ilgą laiką [9]. Be to, dažnai ilgalaikis antimikrobinis gydymas gali būti blogai toleruojamas [10] ir nebūtinai veiksmingas.

Atliekant šeimininko imuninio atsako į NTM tyrimus, daugiausia dėmesio buvo skiriama T ląstelėms, T pagalbininkams{0}} ir mononukleariniams fagocitams [11]. Nors jie yra svarbūs apsaugai nuo NTM [12], jų vaidmuo sukeliant arba užkertant kelią plaučių pažeidimui nėra tiksliai apibrėžtas.

Paprastai profesionalūs fagocitai (neutrofilai, makrofagai ir dendritinės ląstelės) laikomi pirmos eilės apsauga nuo bakterinių patogenų. Neutrofilų polimorfonukleariniai granulocitai yra ryškiausias bronchų spindžio ląstelių tipas ir greitai patenka į infekcijos vietas, kai pajunta signalus iš chemoatraktantų, tokių kaip interleukinas -8 (IL-8), kurį generuoja ląstelės-šeimininkės. Po migracijos (chemotaksės) jie sulaiko ir naikina įsiveržusius patogenus. Yra žinoma, kad neutrofilai yra būtini apsaugai nuo tarpląstelinių bakterijų [13]. Tačiau neutrofilų atsako vaidmuo NTM-PD vis dar nėra visiškai suprantamas. Naujausi tyrimai parodė, kad neutrofilai gali padėti kontroliuoti NTM infekciją [14, 15]; nors jie taip pat gali prisidėti prie su NTM susijusių ligų patologijos, pavyzdžiui, bronchektazės išsivystymo [14, 16]. Šioje apžvalgoje aptariame neutrofilų vaidmenį sergant netuberkuliozine mikobakterine plaučių liga (NTM-PD) ir tiriame prieštaringą neutrofilų indėlį į šią ligą.

Neutrofilai ir imunitetas

Neutrofilų antibakterinės funkcijos apima fagocitozę (prarijus), degranuliaciją (tirpių antimikrobinių medžiagų išsiskyrimą į fagosomą arba tarpląstelinį) ir branduolinės medžiagos išsiskyrimą neutrofilų ekstraląstelinių spąstų (NET) pavidalu [17, 18]. Neutrofilų fagocitozės inicijavimą žymiai sustiprina bakterijų opsonizacija, kai opsoninai, pavyzdžiui, komplemento komponentai ir imunoglobulinai (Ig), padengia bakterijas ir yra atpažįstami pagal specifinius neutrofilų paviršiaus receptorius, sukeliančius aistringą surišimą ir sukeliantį nurijimą.

Paprastai, kai fagocitozė prasideda dėl opsoninių receptorių įsitraukimo, patogeno įsisavinimas fagosomose neutrofilų viduje įvyksta per kelias sekundes [19].

Vėliau vyksta fagosomų brendimas su intraląsteliniu granulių susiliejimu ir suteikia neutrofilams unikalių pranašumų prieš kitus fagocitus, nes granulėse yra galingų baktericidinių baltymų. Neutrofiluose aptinkamos keturios granulių grupės: azurofilas (pirminis), turintis fermentų, tokių kaip neutrofilų elastazė (NE) ir antibakterinių molekulių, įskaitant leukocidiną ir žmogaus neutrofilų peptidus (HNP) 1–3, specifinės granulės (antrinės), želatinazės granulės ir sekrecijos. pūslelės, kurių kiekviena atlieka specifinį vaidmenį reaguojant į infekciją [20]. Kai kurie iš jų yra išsamiau aptariami toliau.

Antrinių granulių sienelėje esanti NADPH oksidazė inicijuoja oksidacinį sprogimą, dėl kurio susidaro antimikrobiniai reaktyvūs deguonies tarpiniai produktai (superoksidas, vandenilio peroksidas, hipochlorinė rūgštis). Tačiau neutrofilų antplūdis taip pat gali būti susijęs su patologija dėl šio citotoksinio turinio išsiskyrimo; ir jei neutrofilai yra sutrikę, šie procesai gali pakenkti kaimyninėms ląstelėms ir pažeisti audinius [21, 22].

Neutrofilai taip pat yra profesionalios imuninės ląstelės, reaguojančios į bakterijas. Į rinkliavą panašūs receptoriai (TLR) yra modelio atpažinimo receptorių (PRR) tipas, sukeliantis įgimtą imuninį atsaką, aptikdamas konservuotus molekulinius modelius ir leisdamas anksti aptikti imunologinį patogeną [23].

Šios greitos antimikrobinės neutrofilų funkcijos suteikia įgytai imuninei sistemai pakankamai laiko sukurti specifinį patogeno imunitetą, nors, kaip aptarta vėliau, neutrofilų elgesys gali turėti įtakos įgytam imuniniam atsakui.

Neutrofilų atsakas į NTM

Įgimtos fagocitinės imuninės ląstelės, įskaitant mononuklearinius fagocitus, tokius kaip makrofagai, greitai pašalina mikobakterijas per fagocitozę ir tarpląstelinį žudymą, o šio proceso pažeidimas gali paskatinti mikobakterijų sukeltos infekcijos vystymąsi [24, 25]. Nors neutrofilų atsakas į NTM yra mažai ištirtas, ankstesniame darbe buvo pasiūlyta, kad granulocitai yra svarbūs šeimininko gynybos nuo mikobakterijų dalyviai [26, 27] ir šios ląstelės gali nužudyti kelias mikobakterijų rūšis [28]. Tačiau jie taip pat yra susiję su mikobakterijų sukeltų ligų, tokių kaip tuberkuliozė [16, 29], patologija, kur jos yra dominuojanti ląstelė šeimininkė, užkrečianti organizmus skrepliuose, bronchoalveolinio plovimo (BAL) skystyje ir ertmės turinį pacientams, sergantiems plaučių tuberkulioze. 14]. Nors yra paprasta išversti Mycobacterium tuberculosis (Mtb) pagrįstų eksperimentų rezultatus į NTM, dažnai trūksta tikslių duomenų apie NTM ir, jei reikia, šioje apžvalgoje aptarėme turimus Mtb duomenis. Tai pabrėžia, kad reikia skubiai atlikti daugiau NTM (ir ypač tų rūšių, kurios sukelia daugumą žmonių ligų) tyrimų.

Naudojant Mtb, Jones ir kt. ir Majeed ir kt. nustatė didelį neutrofilų sukeltos mikobakterinės fagocitozės efektyvumą per komplemento sukeltą opsonizaciją [30, 31]. Tačiau Irinos ir kt. tyrimų in vitro rezultatai. ir Lenhart-Pendergrass ir kt. atkreipė dėmesį į mažą neutrofilų gebėjimą fagocituoti atitinkamai neopsonizuotą M. smegmatis ir M. avium [32, 33]. Visi šie duomenys rodo, kad neutrofilai gali fagocituoti mikobakterijas, tačiau tam gali tekti opsonizuoti komplementą arba imunoglobulinus ir gali skirtis įvairiose rūšyse [33].

TLR-2 nepakankamoms pelėms, sergančioms M. avium infekcija, buvo sutrikusi neutrofilų funkcija ir vėlesnis infekcijos kontrolės pažeidimas ankstyvosiose stadijose [34, 35], o tai reiškia, kad neutrofilai gali turėti lemiamą vaidmenį šeimininko imuniniame atsake į NTM. Ir atvirkščiai, buvo įrodyta, kad neutrofilai gali prisidėti prie patologinio infekcijos plitimo, o ne ankstyvo klirenso tarp genetiškai jautrių pelių, nors tai priklausė nuo mikobakterijų rūšies (pasireiškia M. avium, bet ne Mtb [36]). Konkrečiai, buvo pasiūlyta, kad neutrofilai gali pernešti mikobakterijas į plaučių paviršių [14].

Faldt ir kt. pranešė, kad NTM (M. avium ir M. smegmatis) sukėlė žymiai didesnę TNF, IL-6 ir IL-8 sekreciją iš aktyvuotų neutrofilų nei Mtb, o tai gali reikšti, kad šios rūšys gali sukelti įgimtas imunines reakcijas, kurios gali lemti veiksmingą mikobakterijų pašalinimą. [37].

1 lentelėje apibendrinti pelių tyrimai, rodantys reikšmingą neutrofilų vaidmenį ankstyvame atsake į NTM infekciją, kai kurie iš jų toliau nagrinėjami kitame skyriuje.

Gyvūnų modeliai ir žmogaus genetiniai tyrimai įtakoja neutrofilus į šeimininko atsaką į mikobakterinę infekciją

Daugiau nei prieš 35 metus Brownas su kolegomis dokumentavo neutrofilų ir mikobakterijų sąveiką [42]. Appelberg ir kt. vėliau parodė didelį neutrofilų indėlį apsaugant nuo į veną inokuliuotos mikobakterinės infekcijos, kai buvo naudojamas granulocitus ardančių monokloninių antikūnų (MAb) RB6- 8C5 gydymas, jie pastebėjo didesnį bakterijų augimą [38]. Petrofsky ir Bermudez naudojo panašią neutrofilų mažinimo procedūrą ir taip pat padarė išvadą, kad neutrofilai suteikia tam tikrą apsaugą nuo M. avium ankstyvoje infekcijos fazėje [35]. Priešingai, Saundersas ir Cheersas nenustatė aiškaus pelės plaučių neutrofilų apsauginio vaidmens po įkvėpimo M. avium, nepaisant to, kad naudojo panašius eksperimentinius metodus [43].

Goncalves ir Appelberg atliktas tyrimas parodė, kad CXC receptorius 2 (CXCR2) gali atlikti pagrindinį vaidmenį neutrofilų pritraukime po mikobakterinės infekcijos. Palyginti su kontrolinėmis pelėmis, CXCR2 išmuštos pelės turėjo žymiai mažiau neutrofilų pilvaplėvės ertmėje per 15-dieną per M. avium intraperitoninę infekciją. Tačiau CXCR2 mutacija neturėjo įtakos neutrofilų pritraukimui į plaučius per aterogeninę M. avium infekciją per visą 60-dienos tyrimą, o tai rodo, kad tai gali būti su audinių vieta susijęs reiškinys [39].

Viso kraujo genų ekspresija buvo atlikta siekiant ištirti šeimininko imuninį atsaką į NTM-PD. Neseniai atliktame tyrime dalyvavo 25 pacientai, sergantys NTM-PD, ir 27 kontroliniai asmenys, kurie nebuvo užsikrėtę, bet sirgo kvėpavimo takų ligomis. Microarray analizė parodė, kad NTMPD populiacija sumažino 213 genų, susijusių su T-ląstelių signalizacija, įskaitant IFN-g, ekspresiją. Krūtinės ląstos KT pažeidimo sunkumas, plaučių funkcijos sutrikimas ir kiti ligos sunkumo žymenys, įskaitant didelį neutrofilų skaičių, buvo susiję su sumažėjusia IFN-g ekspresija [44].

Visi šie eksperimentiniai įrodymai rodo, kad neutrofilai vaidina svarbų vaidmenį šeimininko atsake į NTM infekciją, tačiau neapibrėžia, kas tai gali būti, ar tai yra apsauginė ar varomoji patologija.

Ar neutrofilai gali nužudyti NTM?

Keletas in vitro tyrimų (apibendrinti 2 lentelėje) nagrinėjo žmogaus neutrofilų gebėjimą nužudyti NTM rūšis, sutarę, kad neutrofilai gali pašalinti arba bent jau apriboti kliniškai svarbių NTM augimą.

Yra nedaug klinikinių įrodymų, kad NTM jautrumas pacientams, sergantiems neutropenija arba turinčiais neutrofilų sutrikimų [44]. Tačiau neutropenija buvo susijusi su išplitusiu NTM (nors ir ne plaučių NTM) pacientams, sergantiems piktybiniais hematologiniais navikais [45].

Galimas kelias, kuriuo neutrofilai gali sunaikinti mikobakterijas, yra žmogaus neutrofilų peptidai (HNP) 1, 2 ir 3. Jie priklauso endogeninių katijoninių antimikrobinių ir citotoksinių peptidų (defensinų), lokalizuotų azurofilinėse granulėse, šeimai. HNP taip pat veikia kaip imunomoduliuojanti molekulė, daranti įtaką citokinų gamybai, taip pat uždegiminiams ir imunologiniams atsakams [46]. HNP-1 gebėjimą nužudyti M. tuberculosis in vitro tyrė Miyakawa ir kt., [47], Sharma ir kt., [48], Kalita ir kt., [49] ir Martineau ir kt. al., [50]. Šie tyrimai parodė, kad neutrofilai gali atlikti svarbų vaidmenį įgimtame atsparumui tuberkuliozės infekcijai dėl HNP aktyvumo ir kad šios molekulės gali būti naujų gydymo metodų pagrindas.

Tačiau kitas tyrimas parodė, kad didelės HNP koncentracijos aptinkamos ir cistinės fibrozės (CF), ir ne CF bronchektazės kvėpavimo takuose ir kad jie slopina PMN funkciją, trukdydami fagocitozei [51, 52].

Neutrofilai tiesiogiai veikia įgyto imuninio atsako į NTM vystymąsi

Neutrofilai gali formuoti adaptyvųjį imunitetą ir sujungti įgimtą bei adaptyvią imuninę sistemą [58, 59].

Citokinų tinklai vaidina svarbų vaidmenį ląstelių sukeltame imuniniame atsake į NTM infekciją. T ląstelių atsaką prieš NTM reguliuoja IL-12 gamyba po mikobakterijų endocitozės, kurią sukelia įgimti mononukleariniai fagocitai (pvz., dendritinės ląstelės (DC) ir makrofagai). Savo ruožtu aktyvuotos CD4 plius T ląstelės (T-pagalbininkas 1) ir CD8 plius T ląstelės išskiria IFN, kuris sustiprina mononuklearinių fagocitų žudymą ir yra būtinas šeimininko apsaugai nuo mikobakterijų [60, 61]. Todėl NTM infekcija, kuri įveikia pradinius įgimtus mechanizmus, gali būti kontroliuojama efektyviais T1 atsakais, kuriuos tarpininkauja IL-12 ir IFN [62].

Pavyzdžiui, genetinės mutacijos IL-12-IFN kelyje padidina jautrumą NTM infekcijai; IFN-R1 ir IFN-R2 trūkumai (autosominės recesyvinės ir dominuojančios formos), IL12 ir IL12R 1 trūkumai, transkripcijos faktoriaus STAT1 trūkumas, su RAR susijęs retųjų receptorių C (RORC) trūkumas, interferono stimuliuojamo geno 15 trūkumas (ISG15) reguliuojamojo faktoriaus 8 (IRF8) trūkumas ir tirozino kinazės 2 (TYK2) trūkumas [63–66].

Visų pirma, buvo pranešta, kad IL-12 ir IFN takų defektai gali lemti plaučių NTM infekcijas [67]. Pažymėtina, kad interleukino -12-sukeltas IFN gamyba iš T ląstelių taip pat suaktyvina neutrofilus, kad fagocituotų ir (arba) sunaikintų NTM [68]. Be to, IL-17, IL-21 ir IL-22, kuriuos gamina T-helper 17 CD4 ir T ląstelės, sukelia neutrofilų antplūdį į uždegimines ligos vietas, o tai gali padėti sustabdyti NTM infekcijos progresavimą. tiesioginis žudymas [69–71].

Tačiau neutrofilų susikaupimas taip pat gali turėti neigiamos įtakos įgytam imuniniam atsakui. Tyrimas, kuriame buvo naudojamas MAC infekcijos pelės modelis, parodė, kad susilpnėjus T1 imunitetui, T17 plius ląstelės išprovokavo neutrofilų prisitraukimą, kuris padidino jautrumą MAC infekcijai [69]. Gali būti ypač neigiamas negyvų neutrofilų poveikis. Viso kraujo modelyje su Mtb nekroziniai neutrofilai sutrikdė mikobakterijų augimo šeimininko kontrolę ir padidino imunosupresinį IL-10, taip pat augimo faktorių ir chemokinų kiekį [72]. Dėl to gali toliau kauptis neutrofilai ligos vietoje: patologinis ciklas, galintis prisidėti prie nepageidaujamo neutrofilų poveikio šeimininko rezultatams [16, 73].

„Nusivylę“ neutrofilai, išskiriantys granulių turinį ekstraląsteliniu būdu, gali sukelti audinių pažeidimus ir daryti didelį poveikį T ląstelių diferenciacijai ir proliferacijai [74–76]. Iš tiesų, granulių sudedamosios dalys arba neutrofilų gaminami chemokinai gali tiesiogiai arba netiesiogiai slopinti T-ląstelių atsakus, inaktyvuoti T ląsteles stimuliuojančius citokinus, pvz., IL-2 ir IL-6, ir pagreitinti IL-2 ir IL-6 citokinų receptorių išsiskyrimas ant T ląstelių [58, 77–79].

Pavyzdžiui, neutrofilų elastazė selektyviai skaldo IL-2 receptorius ir IL-6 receptorius ir sumažina dendritinių ląstelių kostimuliuojančių molekulių ekspresiją, taip apribodama T ląstelių brendimą ir paveikdama T1 atsakymas [80]. T ląstelių receptorių (TCR) ekspresijos reguliavimas taip pat gali įvykti, kai išsiskiria arginazė ir iš neutrofilų susidaro reaktyviosios deguonies rūšys (ROS) [58, 78].

Ir atvirkščiai, NET gamyba gali sumažinti T ląstelių aktyvacijos slenkstį [81], tuo tarpu buvo pranešta apie specifinių T1- atsakų panaikinimą, kai pelių BCG vakcinacijos metu sumažėjo neutrofilų [82].

Apibendrinant galima pasakyti, kad tarp neutrofilų ir įgyto imuninio atsako yra dvikryptis ryšys su neutrofilų elgesiu, galinčiu teigiamai arba neigiamai paveikti T ląstelių sukeltą imunitetą, priklausomai nuo imuninės aplinkos.

1 paveiksle apibendrinami įvairūs galimi neutrofilų vaidmenys sergant NTM plaučių liga.

NTM, neutrofilai ir humoralinis imuninis atsakas

Mikobakterijos yra tarpląsteliniai organizmai, todėl ląstelių sukeltas imunitetas laikomas pagrindiniu šeimininko imunologinės gynybos nuo šių bakterijų komponentu. Tačiau suprasti įgimto imuniteto, antikūnų sukelto imuniteto ir ląstelinio imuniteto sąveiką yra naudinga nustatant strategijas (ir gydymo būdus, ir vakcinas), kurios galėtų kovoti su NTM infekcija ir liga.

T ląstelių, B ląstelių ir antigeną pateikiančių ląstelių (APC) sąveika su neutrofilais leidžia neutrofilams moduliuoti humoralinį adaptyvų imunitetą [76]. Pavyzdžiui, aktyvuoti neutrofilai vaidina B ląstelių vystymąsi, nes gamina B ląsteles aktyvinantį faktorių (BAFF), kuris yra būtinas B ląstelių vystymuisi citokinas, ir granulocitų kolonijas stimuliuojantį faktorių (G-CSF) [76]. , 83]. Be to, B ląstelės gali paveikti neutrofilų aktyvumą gamindamos antikūnus, kurie opsonizuoja mikobakterijas ir taip sustiprina neutrofilų fagocitozę (aptarta aukščiau).

Apsauginis humoralinio imuninio atsako prieš mikobakterijų antigenus poveikis buvo įrodytas keliuose modeliuose, naudojant Mtb. Kunnath ir kt. aprašė humoralinio imuninio atsako indėlį į Mtb kontrolę [84] ir Hamasur et al. parodė pelės monokloninio IgG1 antikūno prieš lipoarabinomananą (SMITB14) apsauginį poveikį nuo tuberkuliozės, kai pelės buvo užkrėstos į veną [85]. Zimmermann ir kt. parodė, kad IgA (bet ne IgG) antikūnai, specifiniai skirtingiems Mtb paviršiaus antigenams, blokuoja Mtb aktyvumą [86]. Neaišku, ar tas pats pasakytina apie NTM – ir tai yra sritis, kurią reikia toliau tirti.

Glikopeptidolipidai (GPL) yra glikolipidų klasė, išreikšta kelių NTM rūšių, įskaitant MAC ir M. abscessus, išoriniame sluoksnyje. MAC GPL yra labai antigeniški ir specifiniai serovarui ir yra susiję su MAC virulentiškumu [87, 88]. Buvo sukurtas serologinis diagnostinis testas, matuojantis serumo IgA antikūnus prieš MAC GPL ir kliniškai naudojamas MAC ligai diagnozuoti. Antikūnų koncentracijos padidėjimas buvo užfiksuotas pacientams, sergantiems NTM-PD, kurį sukėlė MAC, o ne pacientams, sergantiems Mtb [89].

Neseniai atliktas tyrimas parodė serologinių tyrimų naudą nustatant M. abscessus infekcijos atvejus, kurių kultūra buvo teigiama CF sergantiems pacientams [90]. Bandymas buvo pagrįstas IgA prieš M. abscessus baltymą, rekombinantinio PLC (HPLC) ir TLR2eF ekstrakto aptikimu. Šis IgA ELISA galėjo atskirti M. abscessus nuo M. avium ir M. chimaera infekcijų (bet ne nuo M. intracellulare infekcijos), remiantis MABC baltymų ar ekstraktų atpažinimu, priešingai nei senesnis testas, pagrįstas aptikimu. antikūnų, atpažįstančių M. avium GPL pagrindinį antigeną [90]. NTM infekcijos paplitimas pacientams, sergantiems CF, šiuo metu tiriamas prospektyviniame tyrime (klinikinio tyrimo numeris ID RCB: 2017-A00025-48), naudojant abu ELISA.

Apskritai tyrimais nustatytas galimas anti-mikobakterinių antikūnų vaidmuo infekcijos metu ir reikalaujama tolesnio darbo siekiant išsiaiškinti jų veikimo mechanizmus [91–94]. Konkrečiai, reikia ištirti antikūnų sukeltą mikobakterijų opsonizaciją ir vėlesnį neutrofilų fagocitozę.

NTM infekcijos apima bronchektazę ir kavitaciją, kurias, kaip manoma, didžiąja dalimi sukelia neutrofilai, o ypatingas vaidmuo tenka neutrofilų elastazei [95, 96].

MAC ir MABC yra labiausiai paplitusios rūšys, sukeliančios NTM-PD, kurios sudaro 95 procentus atvejų [97, 98]. MABC infekcija, paprastai stebima pacientams, kurie anksčiau sirgo plaučių ligomis, tokiomis kaip cistinė fibrozė ir bronchektazė, turi didžiausią užregistruotą mirtingumą tarp sparčiai augančių mikobakterijų [3, 99–101]. MAC yra mažiau susijęs su sunkia liga, tačiau maždaug 35–42 procentai teigiamų MAC skreplių kultūrų yra NTM-PD [102, 103].

Kodėl NTM yra toks įvairiai patogeniškas žmonėms, neaišku. Taip yra net su M. avium, kurio šeimininko atsakas tikriausiai geriausiai suprantamas [104].

Patekęs į organizmą NTM dažniausiai nusėda apatiniuose kvėpavimo takuose ir, jei išsivysto klinikinė liga, tai pasireiškia kaip lokalizuotas uždegimas (kvėpavimo takų liga, pneumonija, kavitacija) [105].

NTM-PD dažnai pastebimas kartu su bronchektaze, kuri gali būti prieš infekciją arba jos pasekmė. Apskritai, bronchektazę gali sukelti pagrindinė būklė, pvz., CF arba kiti ciliarinės funkcijos sutrikimai, susiję su imuninės sistemos nepakankamumu (ypač antikūnų trūkumu), arba gali atsirasti dėl infekcijos [106, 107]. Paprastai tai pasireiškia nuolatiniu produktyviu kosuliu ir jam būdingas gleivių pasišalinimo iš kvėpavimo takų pažeidimas. Gleivių kaupimasis pažeistuose plaučių kvėpavimo takuose sukuria palankią vietą bakterijoms (įskaitant NTM) daugintis, o tai sukelia tolesnį uždegimą ir dėl to kvėpavimo takų pažeidimą bei išsiplėtimą, dažnai dešinėje vidurinėje skiltyje arba liežuvio segmente. Šį sunaikinimą paprastai lydi klinikinės apraiškos ir sukuriamas „užburtas ratas“ dėl nuolatinės ar pasikartojančios infekcijos ir per didelio uždegimo sąveikos [108].

Neutrofilai yra atsakingi už kvėpavimo takų pažeidimus dėl granulių turinio (ypač žmogaus NE) išsiskyrimo degranuliacijos metu [109] ir yra labai susiję su bronchektazės vystymusi. Iš granulių gautos molekulės turi antimikrobinių savybių, kurios padeda kovoti su infekcija (žr. aukščiau), tačiau jos taip pat gali pažeisti šeimininko audinius (dėl to išsiplečia bronchai) [58].

Neutrofilai dominuojantys uždegimai yra pagrindinis bronchektazės patogenezės požymis. Didelis NE kiekis kvėpavimo takuose yra susijęs su paūmėjimais ir pablogėjusia plaučių funkcija sergant CF ir ne CF bronchektazėmis [110].

Kai kurie tyrimai parodė didesnį neutrofilų skaičių bronchektazės sergančių pacientų skrepliuose, palyginti su sveikų kontrolinių asmenų, kurie koreliuoja su ligos progresavimu [111–113]. Pacientams, sergantiems bronchektaze, kuriems yra žymiai padidėjusi NTM-PD rizika [114, 115], periferinio kraujo neutrofilų „perprogramavimas“ stabilios būsenos metu ir ilgesnis neutrofilų išgyvenamumas, sumažėjęs gebėjimas naikinti ir fagocituoti bakterijas, taip išlikdami pikti. ratas [116, 117]. Tačiau po gydymo antibiotikais tai pagerėja [116]. Be to, buvo pranešta apie neutrofilų fagocitinio gebėjimo ir ROS gamybos sutrikimą CF kvėpavimo takuose [118].

Bet koks neutrofilų gebėjimo fagocituoti ir naikinti bakterijas, įskaitant NTM, sutrikimas gali prisidėti prie bronchektazės užburto rato išlikimo [116].

Neutrofilai gali išspausti savo branduolių turinį, išspaustą į tarpląstelinę erdvę kaip neutrofilų ekstraląstelinius gaudykles (NET). NET susideda iš chromatino, histonų ir įvairių neutrofilų granulių baltymų, įskaitant NE, katelicidiną, katepsiną G ir mieloperoksidazę (MPO) [119]. NET naudojami kovojant su patogenais procese, vadinamame NEToze, tam tikra ląstelių mirties rūšimi [120]. Citokinai, tokie kaip IL8, TNF ir IFN-, be bakterinių komponentų, daugiausia lipopolisacharido (LPS) ir lipofosfoglikano (LPG), gali sukelti NETozę [121].

Iš pradžių NET buvo identifikuoti kaip priemonė užkirsti kelią bakterijų plitimui sulaikant ir žudant bakterijas [120]. Tačiau Nakamura ir kt. nustatė, kad MAC sukeltas NET susidarymas buvo susijęs ne su žudymu, o su MMP ir IL-8, kurie skatina plaučių infekcijų progresavimą, gamyba [122]. Be to, NET komponentai, tokie kaip PR3, MPO ir NE, aktyvuoti ir išleisti NETozės metu, yra citotoksiški ir, kaip buvo įrodyta, tiesiogiai pažeidžia endotelį.

Be to, tyrimai taip pat parodė, kad I tipo IFN sukelta plaučių NETozė gali turėti tiesioginės įtakos tuberkuliozei jautrių pelių tuberkuliozės patogenezei. NET buvimas nekroziniuose plaučių pažeidimuose pacientams, sergantiems tuberkulioze, taip pat patvirtina priežastinį NETozės vaidmenį tuberkuliozės patogenezėje [123, 124].

Kitas tyrimas parodė NET vaidmenį ligos sunkumui ir bronchektazės gydymui [125], o su NET susijusių baltymų gausa pacientų skrepliuose skiriasi nuo lengvų ir sunkių atvejų.

Nukreipti į neutrofilus gydymui

Nors jie gali padėti kontroliuoti NTM ankstyvos infekcijos metu, atrodo, kad neutrofilai turi patogeninį vaidmenį bronchektazėje, susijusioje su nustatyta NTM-PD. Todėl kai kuriais gydymo būdais buvo bandoma tiesiogiai nukreipti neutrofilus, kad būtų apribotas tolesnis audinių pažeidimas. Jie sutelkė dėmesį į neutrofilų antplūdį, neutrofilų ginklus ir neutrofilų funkciją (3 lentelė). Nors šiuo metu nėra licencijuotos jokios neutrofilų nukreipimo strategijos [126, 127], kelios lėtinės uždegiminės ligos yra valdomos – bent iš dalies – keičiant neutrofilų aktyvumą ir skaičių lokaliai ir sistemiškai. Tai astma, opinis kolitas ir reumatoidinis artritas [128].

Klinikinėje aplinkoje gydymo būdai, mažinantys neutrofilų skaičių, yra mažiau priimtini, nes jie buvo susiję su paciento imuniteto pablogėjimu ir padidina pasikartojančių infekcijų riziką [129]. Tačiau panašu, kad LOPL sergančių pacientų neutrofilų migracijos sumažėjimas sumažina jų paūmėjimo riziką [126, 130].

Sergant bronchektazėmis, neutrofilinis uždegimas ir disfunkcinis patogenų žudymas laikomi pagrindiniais veiksniais (žr. aukščiau). Nors buvo įrodyta, kad skreplių NE yra naudingas bronchektazės žymuo stabilios būsenos ir paūmėjimų metu, bronchektazės gydymas slopinant NE vis dar yra ankstyvoje stadijoje [131], nors tai buvo pasiūlyta pacientams, sergantiems LOPL. ir CF naudojant selektyvų NE inhibitorių AZD9668 [131–133].

Neseniai atliktas klinikinis brensokatibo, dipeptidilpeptidazės 1 (DPP-1) inhibitoriaus, tyrimas parodė ryšį tarp neutrofilų serino proteazių aktyvumo ir kiekio bei prognozės pacientams, sergantiems necistine bronchektaze. Buvo nustatytas stiprus ryšys tarp neaptinkamo skreplių neutrofilų elastazės kiekio ir plaučių paūmėjimų sumažėjimo [134].

Yra keletas gydymo būdų, kurie gali netiesiogiai paveikti neutrofilų funkciją; Prezzo ir kt. nustatė, kad antikūnų defektų pakaitinė terapija intraveniniu imunoglobulinu (IVIg) paveikė neutrofilų aktyvaciją, sumažindama IL-8 koncentraciją serume, jo receptoriaus CXCR1 ekspresiją ir neutrofilų elastazės išsiskyrimą. Šis tyrimas parodė, kad IL-8/CXCR1 sumažėjimas po IVIg infuzijos gali atlikti apsauginį vaidmenį nuo neutrofilų sukelto uždegimo [135]. Neseniai Hitoshi ir kt. nustatė, kad anti-lipoarabinomannan (anti-LAM) monokloniniai IgM, TMDU3 ir LA066, reikšmingai slopino Mycobacterium avium fagocitozę, kurią sukelia žmogaus neutrofilai, ir kad mikobakterijų kiekis sumažėjo esant neutrofilams ir anti-LAM IgM (nors ir nesant). kitų opsoninų). Todėl šie į manano šerdį nukreipti monokloniniai antikūnai (mAb) buvo pasiūlyti kaip galimi gydymo būdai, skirti nukreipti į aberrantinį arba per didelį su neutrofilais susijusį imuninį atsaką [136].

Atsižvelgiant į dažnai prastą atsaką ir didelį toksiškumą, pastebėtą naudojant antimikrobinę terapiją, nukreiptą prieš NTM, skubiai reikia naujų gydymo galimybių.

Išvados

Apibendrinant, turimi įrodymai rodo, kad neutrofilai gali prisidėti prie ankstyvo infekcijos pašalinimo per fagocitozę ir žudymą, tačiau taip pat gali paskleisti bacilas į tolimas vietas. Neutrofilai gali turėti įtakos (teigiamai arba neigiamai) įgyto imuninio atsako vystymuisi. Esant nustatytoms ligoms, neutrofilų produktai prisideda prie kvėpavimo takų pažeidimo, todėl yra tinkami į šeimininką nukreipto gydymo taikiniai. Šiuo metu daug įrodymų yra ekstrapoliuota iš Mtb tyrimų, kurie gali būti netinkami NTM modeliai, o NTM rūšys skiriasi viena nuo kitos. Norint visiškai apibūdinti įvairias neutrofilų funkcijas sergant NTM plaučių liga, reikia atlikti tolesnius tyrimus.

Pripažinimas

Norėtume padėkoti savo pacientams, sergantiems ne tuberkuliozės mikobakterine liga, kurie per daugelį metų mus tiek daug išmokė.

Autoriaus indėlis

MA atliko literatūros paiešką ir parengė rankraščio projektą. ML ir DML padėjo rašyti rankraštį. Visi autoriai perskaitė ir patvirtino galutinį rankraštį.

Finansavimas

MA finansuojama iš Karaliaus Saudo universiteto stipendijos, kurią siūlo Saudo Arabijos vyriausybė.

Duomenų ir medžiagų prieinamumas

Netaikoma.

Deklaracijos

Etikos patvirtinimas ir sutikimas dalyvauti

Netaikoma.

Sutikimas publikuoti

Netaikoma.

Konkuruojantys interesai

Autoriai pareiškia, kad neturi konkuruojančių interesų.

Nuorodos

1. Strollo SE, Adjemian J, Adjemian MK, Prevots DR. Plaučių netuberkuliozinės mikobakterinės ligos našta Jungtinėse Valstijose. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(10):1458–64.

2. Haworth CS, Banks J, Capstick T, Fisher AJ, Gorsuch T, Laurenson IF ir kt. Britų krūtinės ląstos draugijos gairės, skirtos netuberkuliozinės mikobakterinės plaučių ligos (NTM-PD) gydymui. Krūtinė. 2017;72 (2 priedas):ii1–64.

3. Grifth DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F ir kt. Oficialus ATS/IDSA pareiškimas: netuberkuliozinių mikobakterijų sukeltų ligų diagnostika, gydymas ir prevencija. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):367–416.

4. Thomson RM. Keičiasi plaučių netuberkuliozinių mikobakterijų infekcijų epidemiologija. Emerg Infect Dis. 2010;16(10):1576.

5. Johnsonas MM, Odell JA. Netuberkuliozinės mikobakterinės plaučių infekcijos. J Thorac Dis. 2014;6(3):210.

6. Musaddaq B, Cleverley JR. Netuberkuliozinės mikobakterinės plaučių ligos (NTM-PD) diagnozė: šiuolaikiniai iššūkiai. Br J Radiol. 2020;92(1106):20190768.

7. Henkle E, Winthrop KL. Netuberkuliozinės mikobakterijų infekcijos šeimininkams, kurių imunitetas nusilpęs. Clin Chest Med. 2015;36(1):91–9.

8. Faverio P, Stainer A, Bonaiti G, Zucchetti SC, Simonetta E, Lapadula G ir kt. Būdinga ne tuberkuliozės mikobakterijų infekcija sergant bronchektazėmis. Int J Mol Sci. 2016;17(11):1913.

9. Rawson TM, Abbara A, Kranzer K, Ritchie A, Milburn J, Brown T ir kt. Veiksniai, turintys įtakos gydymo pradžiai nuo plaučių netuberkuliozinės mikobakterijų infekcijos ŽIV negatyviems pacientams; daugiacentris stebėjimo tyrimas. Respir Med. 2016;120:101–8.

10. Egelund EF, Fennelly KP, Peloquin CA. Vaistai ir stebėjimas sergant netuberkuliozinėmis mikobakterijų infekcijomis. Clin Chest Med. 2015;36(1):55–66.

11. Lake MA, Ambrose LR, Lipman MC, Lowe DM. "Kodėl aš, kodėl dabar?" Klinikinės imunologijos ir epidemiologijos naudojimas siekiant paaiškinti, kas suserga netuberkuline mikobakterine infekcija. BMC Med. 2016;14(1):54.

12. Wu UI, Olandijos SM. Šeimininko jautrumas ne tuberkuliozės mikobakterijų infekcijoms. Lancet Infect Dis. 2015;15(8):968–80.

13. Aleyd E, van Hout MW, Ganzevles SH, Hoeben KA, Everts V, Bakema JE ir kt. IgA sustiprina NETozę ir neutrofilų tarpląstelinių spąstų išsiskyrimą iš polimorfonuklearinių ląstelių per Fc receptorių I. J Immunol. 2014;192(5):2374–83.

14. Eum SY, Kong JH, Hong MS, Lee YJ, Kim JH, Hwang SH ir kt. Neutrofilai yra vyraujančios užkrėstos fagocitinės ląstelės pacientų, sergančių aktyvia plaučių tuberkulioze, kvėpavimo takuose. Krūtinė. 2010;137(1):122–8.

15. Malcolm KC, Caceres SM, Pohl K, Poch KR, Bernut A, Kremer L ir kt. Mycobacterium abscessus neutrofilų žudymas naudojant vidinius ir tarpląstelinius mechanizmus. PLoS ONE. 2018;13(4):e0196120.

16. Lowe DM, Bandara AK, Packe GE, Barker RD, Wilkinson RJ, Griffiths CJ ir kt. Neutrofilija savarankiškai prognozuoja mirtį sergant tuberkulioze. Eur Respir J. 2013;42(6):1752–7.

17. Hickey MJ, Kubes P. Intravaskulinis imunitetas: šeimininko ir patogeno susidūrimas kraujagyslėse. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):364–75.

18. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A. Neutrofilo funkcija: nuo mechanizmų iki ligos. Annu Rev Immunol. 2012;30:459–89.

19. Vieira OV, Botelho RJ, Grinstein S. Fagosomų brandinimas: grakščiai senėjimas. Biochem J. 2002;366(3):689–704.

20. Faurschou M, Borregaard N. Neutrofilo granulės ir sekrecinės pūslelės uždegimo metu. Mikrobai užkrečia. 2003;5(14):1317–27.

21. Sheppard FR, Kelher MR, Moore EE, McLaughlin NJ, Banerjee A, Silliman CC. Struktūrinė neutrofilų NADPH oksidazės organizacija: fosforilinimas ir perkėlimas pradėjimo ir aktyvavimo metu. J Leukoc Biol. 2005;78(5):1025–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com