Stuburo raumenų atrofijos terapijos plėtra: raumenų distrofijos ir neurodegeneracinių sutrikimų perspektyvos 5 dalis

Kai kuriems pacientams buvo pranešta, kad hidrocefalija yra galimas šalutinis poveikis [10, 83, 100, 199, 232, 287].

Hidrocefalija reiškia skysčių kaupimąsi smegenyse dėl smegenų skysčio cirkuliacijos arba absorbcijos sutrikimo. Yra daug hidrocefalijos priežasčių, įskaitant apsigimimus, infekcijas, traumas, navikus ir kitus veiksnius. Nors hidrocefalija gali turėti tam tikrą poveikį žmogaus organizmui, ją vis tiek galima palengvinti tinkamai gydant.

Tuo pačiu metu daugelis žmonių nerimauja dėl neigiamo hidrocefalijos poveikio atminčiai. Tačiau paprastai kalbant, hidrocefalija mūsų atminties tiesiogiai nepažeidžia. Taip yra todėl, kad žmogaus atmintį daugiausia valdo neuronai ir neuronų grandinės smegenyse. Hidrocefalija paprastai sukelia tik stuburo skysčio suspaudimą aplink smegenis ir neturi tiesioginio poveikio smegenų neuronams ir grandinėms.

Tačiau jei hidrocefalija nėra laiku gydoma arba jei būklė yra sunki, ji gali negrįžtamai pakenkti smegenų funkcijai. Šiuo metu atsiras simptomai, tokie kaip galvos skausmas, neryškus matymas ir raumenų silpnumas, kurie turės įtakos mūsų gyvenimui ir darbui. Todėl atsiradus tokiems simptomams kaip galvos skausmas, galvos svaigimas, pykinimas ir pan., turite nedelsdami kreiptis į gydytoją, kad būtų atliktas tyrimas ir gydymas.

Trumpai tariant, hidrocefalija neturi tiesioginės įtakos atminčiai. Tačiau jei hidrocefalija negydoma, ji gali sukelti įvairių fizinių problemų ir visam laikui pakenkti smegenų funkcijai. Todėl į hidrocefalijos gydymą turėtume nusiteikti teigiamai, laiku kreiptis pagalbos, o ne vilkinti būklę. Tik taip galime apsaugoti savo kūnus ir smegenis, palaikyti gerą fizinę ir psichinę sveikatą, palaikyti geras gyvenimo ir darbo sąlygas. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį. Šios medžiagos labai svarbios atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai maistinių medžiagų ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Spustelėkite žinoti būdus, kaip pagerinti atmintį

Dažniausiai pasitaikantis šalutinis poveikis yra apatinių kvėpavimo takų infekcija ir vidurių užkietėjimas SMA kūdikiams, o galvos skausmas, vėmimas ir nugaros skausmas taip pat stebimi SMA pacientams, kurie pasireiškė vėliau (apibendrintihttps://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

SMA pacientams, sergantiems reikšminga skolioze arba pacientams, kuriems buvo atliktas chirurginis stuburo suliejimas, intratekalinis Nusinersen vartojimas yra sudėtingas. Paprastai reikia naudoti kompiuterinės tomografijos nurodymus, vaizdo įrašą angiografijai, ultragarsu arba alternatyvius vartojimo metodus, tokius kaip poodiniai intratekalkateteriai [199, 283, 314].

Tačiau tokie nauji Nusinersen administracijos prietaisai iki šiol nebuvo patvirtinti atitinkamų reguliavimo institucijų. Dėl nežinomų priežasčių kai kurie pacientai geriau reaguoja į ASO nei kiti [54].

Probleminė Nusinersen/Spinraza™ problema yra sisteminio prieinamumo trūkumas ir galimas veiksmingumo trūkumas, siekiant neutralizuoti ilgalaikį neigiamą žemo SMN lygio poveikį periferiniuose audiniuose. Nusinersen atkuria SMN ekspresiją tik centrinėje nervų sistemoje. Ikiklinikiniai duomenys rodo, kad SMN baltymų lygio atkūrimas taip pat gali būti svarbus periferiniams audiniams, tokiems kaip kepenys, inkstai, raumenys ir širdis [112, 127].

Mažos molekulės ir sujungimo modifikatorius Risdiplam/Evrysdi™ Kita galimybė atkurti SMN baltymų lygį padidinant 7 egzono įtraukimą į SMN2 nuorašus yra mažos molekulės. Tokios mažos molekulės yra naudingos, ypač kai jos gali kirsti BBB.

Vartojant sistemiškai, jie gali paveikti SMN2 geno transkripto apdorojimą periferiniuose organuose. Taip pat įrodyta, kad tokios mažos molekulės moduliuoja SMN2 susiliejimą. Išgerti jie yra biologiškai prieinami ir pasiskirsto sistemiškai, todėl jie yra nukreipti ne tik į centrinę nervų sistemą, bet ir į periferinę nervų sistemą bei ne neuroninius organus ir audinius [217, 242, 243].

Galimas mažo junginio modifikatorių trūkumas, palyginti su vaistais, kurių pagrindą sudaro ASO, yra didesnis polinkis į netikslinį poveikį [28]. Siekiant apeiti tokius nespecifinius efektus, buvo atlikta didelio našumo SMN2 sujungimo modifikatorių patikra, siekiant gauti optimalius kandidatus, tokius kaip RO073406 / RG7916 (Risdiplam) [217, 237, 242]. Dviejų pelių SMA modeliuose risdiplamas padidina SMN baltymų kiekį ne tik CNS, bet ir periferiniuose audiniuose [237].

Šis efektas pasiekiamas stabilizuojant U1:5 dupleksą SMN2 7 egzono 5 taškuose [39, 227, 276]. Nepaisant to, Risdiplam vis dar daro tikslinį poveikį kelių kitų transkriptų, tokių kaip STRN3, FOXM1, APLP2, MADD ir SLC25A17, egzonų sujungimui [242, 276]. Vartojant 1 mg/kg kūno svorio, SMA pelės modelyje stipriai padidėja SMN lygis smegenyse ir keturgalvis raumenys.

Jis neutralizuoja NMJ patologiją ir sumažina motoneuronų praradimą [242, 243, 276]. Didesnis risdiplamo kiekis (10 mg/kg kūno svorio) padidina SMAmouse modelių gyvenimo trukmę iki tokio pat lygio, kaip ir sveikų vados draugų[217].

Klinikiniu lygmeniu šio vaisto saugumo, toleravimo ir veiksmingumo vertinimas buvo išbandytas su SMA sergančiais pacientais FIREFISH tyrime (1 tipo pacientas SMA, NCT02913482) ir SUNFISH tyrime (2 ir 3 SMA pacientai, NCT02908685) [223]. . FIREFISH tyrimas buvo skirtas kūdikiams prasidedančiam SMA kaip dviejų dalių neatsitiktinės atrankos būdu atliktas atviras tyrimas, kuriame buvo įtrauktas 41 pacientas (1–7 mėnesiai) ir buvo tiriamas vienerius metus.

Visiems pacientams buvo homozigotinė SMN1 geno ir dviejų SMN2 kopijų delecija. 29 % pacientų po 12 gydymo mėnesių galėjo sėdėti savarankiškai bent 5 s, pasiekę atitinkamus motorinius etapus, o 42 % galėjo gyventi be nuolatinės ventiliacijos [55].

Gydymas risdiplamu padidino SMN baltymų kiekį kraujyje [19]. SUNFISH yra dviejų dalių tyrimas, kuriame dalyvavo SMA pacientai, sergantys vėliau (nuo 2 iki 25 metų), atsitiktinių imčių ir placebu kontroliuojami.

Pirmoji dalis, kurioje dalyvavo 51 dalyvis, yra dozės nustatymo ir saugumo toleravimo tyrimas, o 2 dalyje, kurioje dalyvavo 180 SMA sergančių pacientų, dėmesys sutelkiamas į veiksmingumą ir saugumą [223]. Risdiplamu gydytų pacientų motorinių funkcijų įgūdžiai gerokai pranoko negydytų pacientų po 24 gydymo mėnesių.

Nebuvo pranešta apie su gydymu susijusį nepageidaujamą poveikį, dėl kurio būtų nutrauktas arba nutrauktas gydymas per 24-mėnesio bandomąjį laikotarpį (Dr. Elizabeth Kichula CureSMA susitikimas 2021 m.; SUNFISH 2 dalis: Later-Onset SMA).

JEWELFISH tyrimas (NCT030321725) buvo suplanuotas kaip vėlesnis daugiacentris atviras tyrimas, kurio metu visų pirma buvo vertinamas vieną kartą per parą vartojamo Risdiplam saugumas ir toleravimas SMA pacientams nuo 6 mėnesių iki 60 metų, kurie anksčiau dalyvavo kituose tyrimuose, įskaitant tuos, kuriems nustatytas NCT RG5820400. Nusinersen, Olesoksimas ir Onasemnogene abeparvovoec [239].

TheJEWELFISH populiacija yra nevienalytė, turinti platų motorinių sutrikimų spektrą. Buvo įtraukti 174 SMA 2 ir 3 tipo pacientai, turintys 3 arba 4 SMN2 kopijas, įskaitant nesėdinčius, bet ir vaikštančius, kai kuriems iš jų buvo skoliozė ir klubo subluksacija ar išnirimas.

Nebuvo pranešta apie rimtus su vaistu susijusius nepageidaujamus reiškinius.

Nebuvo pranešta apie oftalmologinius radinius, susijusius su risdiplamo poveikiu [270], kaip ir ikiklinikinių tyrimų su cynomolgusbeždžionėmis metu. Po 5–6 mėnesių kasdienio gydymo šioms beždžionėms buvo pastebėtas toksinis poveikis tinklainei, kurį sudaro fotoreceptorių degeneracija ir mikrocistinė geltonosios dėmės degeneracija (MMD) centrinėje tinklainėje [242]. 2020 m. rugpjūčio 7 d. FDA patvirtino Risdiplam (Evrysdi™) pagal paspartintą pavadinimą ir retų vaikų ligų prioritetinės peržiūros procesą [223, 276].

SUNFISH, FIREFISH ir JEWELFISH duomenys rodo, kad Risdiplam saugumo profilis yra palankus. Atsižvelgiant į šį saugumo profilį, buvo pradėtas RAINBOWFISH tyrimas (NCT03779334), skirtas ikisimptominiams SMA pacientams, tačiau pacientų registracija vis dar vyksta.

Tai daugiacentris atviras tyrimas, skirtas Risdiplam veiksmingumui, saugumui ir farmakokinetikai / dinamikai analizuoti kūdikiams nuo gimimo iki 6 savaičių. Risdiplamas vartojamas per burną vieną kartą per parą 2 metus, po to seka mažiausiai 3 metų atvira pratęsimo (OLE) fazė.

RAINBOWFISH tyrimas bus baigtas bent 5 metų stebėjimu kiekvienam dalyviui. Apskritai dažniausiai pastebėtas nepageidaujamas poveikis yra karščiavimas, viduriavimas ir bėrimas. Ypač SMA kūdikiams buvo pastebėtos kvėpavimo takų infekcijos, pneumonija, bronchiolitas, hipotonija, vidurių užkietėjimas ir vėmimas (išvardytoshttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

Kita maža molekulė, vadinama Branaplam, vis dar tiriama. Branaplam (anksčiau žinomas kaip LMI070) yra piridazino darinys, kuris sąveikauja su SMN2 pre-mRNR ir sustiprina 7 egzono įtraukimą, kad padidintų funkcinio SMN baltymo lygį [227, 279].

Kaip ir Risdiplam, Branaplam galima vartoti per burną. Iš pradžių buvo tikimasi, kad Branaplam bus tiriamas su SMA tipo 1 kūdikiais atvirame dviejų dalių 1/2 fazės tyrime (NCT02268552). Tačiau šis tyrimas dar nepradėtas.

For more information:1950477648nn@gmail.com