Stuburo raumenų atrofijos gydymo kūrimas: raumenų distrofijų ir neurodegeneracinių sutrikimų perspektyvos 1 dalis

Abstraktus

Pagrindiniai faktai: Per pastarąjį dešimtmetį buvo dedamos didelės pastangos kuriant ir tobulinant proksimalinės stuburo raumenų atrofijos (SMA) gydymą. Nusinersen/Spinraza™, kaip antisensinio oligonukleotido terapijos, Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™, kaip AAV{0}}pagrįstos genų terapijos, ir Risdiplam/Evrysdi™, kaip mažos molekulinės prieš-mRNR sujungimo, interferencinio sujungimo, įvedimas nustatė naujus standartus. su neurodegeneracija.

Proksimalinė spinalinė raumenų atrofija (SMA) yra dažnas genetinis sutrikimas, pažeidžiantis organizmo nervų sistemą, todėl kūno raumenys palaipsniui atrofuojasi ir mažėja. Žmonės su SMA dažnai susiduria su daugybe fizinių ir gyvenimo iššūkių, tačiau jų atmintis yra tokia pat gera, kaip ir daugelio žmonių.

Nėra įrodymų, kad SMA paveiktų atmintį. Daugeliui SMA pacientų pagerėjo atmintis, galbūt dėl ​​to, kad gyvenime jiems teko susidurti su daugybe iššūkių. SMA pacientai turi atsiminti tokią informaciją kaip medicininiai įrašai, vaistų dozės ir kontraindikacijos, kad išlaikytų gerą sveikatą ir gyvenimo kokybę. Jie taip pat turi išlaikyti aiškų protą, kad galėtų susidoroti su kasdienio gyvenimo iššūkiais, pavyzdžiui, tvarkyti tvarkaraščius ir tvarkyti finansinius reikalus.

Nors žmonėms, sergantiems SMA, gali prireikti papildomos paramos ir pagalbos, kad galėtų susidoroti su gyvenimo iššūkiais, su kuriais jie susiduria, tai nereiškia, kad jų pažinimo gebėjimai ir atmintis bus pažeisti. Jų mąstymo gebėjimai, intelekto lygis ir mokymosi gebėjimai yra tokie patys, kaip ir visos visuomenės, ir jie gali atlikti įvairias užduotis ir veiklą dėdami pastangas ir tinkamą paramą.

SMA pacientų šeimose ir bendruomenėse turėtume sutelkti dėmesį į paramą ir pagalbą, kurios jiems reikia norint padėti jiems susidoroti su įvairiais iššūkiais. Kartu turėtume pozityviai žiūrėti į SMA pacientus, suprasti jų būklę, gerbti jų mintis ir norus. Žmonės, turintys SMA, turi vienodai galingą protą ir prisiminimus, taip pat juos reikia gerbti ir vertinti, kad įgyvendintų savo svajones ir norus. Matyti, kad turime pagerinti atmintį, o Cistanche deserticola gali žymiai pagerinti atmintį, nes Cistanche deserticola taip pat gali reguliuoti neuromediatorių pusiausvyrą, pavyzdžiui, padidinti acetilcholino ir augimo faktorių kiekį. Šios medžiagos labai svarbios atminčiai ir mokymuisi. Be to, Cistanche deserticola taip pat gali pagerinti kraujotaką ir skatinti deguonies tiekimą, o tai gali užtikrinti, kad smegenys gautų pakankamai maistinių medžiagų ir energijos, taip pagerinant smegenų gyvybingumą ir ištvermę.

Norėdami pagerinti atmintį, spustelėkite žinokite papildus

Pagrindinė dalis: SMA terapijos skirtos trukdyti ląsteliniam ligos pagrindui, modifikuojant pre-mRNR susijungimą ir sustiprinant išgyvenimo motorinio neurono (SMN) baltymo ekspresiją, kuri šio sutrikimo atveju išreiškiama tik žemu lygiu.

Atitinkamos strategijos taip pat gali būti taikomos kitiems ligos mechanizmams, kuriuos sukelia funkcijos praradimas arba toksinis funkcijų mutacijų padidėjimas. SMA terapijos kūrimas buvo pagrįstas ląstelių kultūros sistemų ir pelių modelių naudojimu, taip pat naujoviškais klinikiniais tyrimais, kurie apėmė rodmenis, kurie iš pradžių buvo įvesti ir optimizuoti ikiklinikiniuose tyrimuose.

Tai apibendrinta pirmoje šios apžvalgos dalyje. Antrojoje dalyje aptariami dabartiniai šoninės amiotrofinės sklerozės, raumenų distrofijos, Parkinsono ir Alzheimerio ligos pokyčiai ir perspektyvos, taip pat kliūtys, kurias reikia įveikti, norint pradėti taikyti RNR pagrįstą terapiją ir genų terapiją šiems sutrikimams gydyti.

Išvada: RNR pagrįsta terapija suteikia galimybę gydyti sudėtingus neurodegeneracinius sutrikimus, tokius kaip amiotrofinė šoninė sklerozė, raumenų distrofija, Parkinsono liga ir Alzheimerio liga.

Patirtis, įgyta naudojant šiuos naujus SMA vaistus, taip pat AAV genų terapijos patirtis galėtų padėti išplėsti dabartinių metodų, trukdančių patofiziologiniams neurodegeneracijos mechanizmams, spektrą.

Raktiniai žodžiai: Motoneuronų liga, Neurodegeneracinė liga, Raumenų liga, Stuburo raumenų atrofija, Amiotrofinė šoninė sklerozė, Raumenų distrofija, Alzheimerio liga, Parkinsono liga, Klinikinis tyrimas, Genų terapija.

Fonas

Spinalinė raumenų atrofija (SMA) yra dažniausia mirtino vaikų neuroraumeninio sutrikimo su autosominiu recesyviniu paveldėjimu forma. Tai sukelia homozigotinės funkcijos praradimo (LOF) mutacijos SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) geno [170] žmogaus 5 chromosomoje (5q13.2).

Taigi terapiniai metodai iki šiol buvo skirti SMN išraiškos atkūrimui. Specifinė 5-osios žmogaus chromosomos architektūra su antruoju SMN genu (SMN2) yra atsakinga už mažo SMN baltymo kiekio, kurio nepakanka motoneuronų struktūrai ir funkcijai palaikyti, gamybą ląstelėse. SMN2 skiriasi nuo SMN1 vienu C į T pereinamuoju 7 egzonu. , o tai padidina 7 egzono praleidimą [180 206].

Taigi metodai, skirti slopinti alternatyvų šio egzono sujungimą, ir AAV{0}}pagrįsta genų terapija, skirta SMN baltymo ekspresijai motoneuronuose sustiprinti, leido sėkmingai gydyti motoneuronų degeneraciją sergant šia liga. Baltymų ekspresijos atkūrimas taip pat yra pagrindinis gydymo tikslas. Duchenne ir Becker tipo raumenų distrofijų vystymasis [52, 72, 155].

Šiuo metu gydant šiuos sutrikimus yra išbandyta tus, oligonukleotidų terapija ir genų terapija. Tokių gydymo būdų patirtis sparčiai tobulėja, o tai taip pat turi įtakos kitų neurodegeneracinių sutrikimų, tokių kaip amiotrofinė šoninė sklerozė (ALS), gydymo raidai.

Oligonukleotidų terapija suteikia ne tik galimybę padidinti baltymų, tokių kaip SMN, ekspresiją, bet ir slopinti mutantinių baltymų, turinčių patologinę funkciją, ekspresiją esant kitiems neurodegeneraciniams sutrikimams.

Tai suteikia papildomų techninių galimybių trukdyti kitiems neurodegeneraciniams mechanizmams. Mūsų apžvalgoje apibendrinamas antisensinio oligonukleotido (ASO) ir SMA genų terapijos kūrimas, remiantis literatūros paieška per PubMed.gov ir paskelbtais duomenimis iš https://clinicaltrials.gov.

Antrojoje dalyje aptariamos galimybės ir iššūkiai, susiję su tolesniu šių kitų neurodegeneracinių sutrikimų ir raumenų distrofijų gydymo metodų kūrimu.

Spinalinė raumenų atrofija (SMA): ligos mechanizmai ir gydymo tikslų nustatymas

Ligos pristatymas ir stuburo raumenų atrofijos (SMA) klasifikacija

Sunki proksimalinės spinalinės raumenų atrofijos forma, dar vadinama Werdnig-Hofmann liga [122, 123, 316], yra labiausiai paplitęs monogenetinis mirtinas vaikų nervų ir raumenų sutrikimas.

Taip pat egzistuoja švelnesnė proksimalinės stuburo raumenų atrofijos forma, kuri iš pradžių buvo laikoma atskira neurologine liga [160]. Tačiau nustačius pagrindinį geno defektą[170], paaiškėjo, kad abi ligas sukelia homozigotinė Survival Motor Neuron 1 (SMN1) geno delecija žmogaus 5q13.2 chromosomoje.

Visų 5q-SMA formų (1–4 tipo) dažnis visame pasaulyje yra 1/6{7}}–10 000 [77, 229, 231, 305].

SMA seka autosominiu recesyviniu paveldėjimu. Stuburo motoneuronų disfunkcija ir praradimas yra ryškiausi patologiniai požymiai, sukeliantys silpnumą ir atrofiją, ypač proksimalinėse raumenų grupėse, ir kvėpavimo nepakankamumą. Priklausomai nuo ligos pradžios ir sunkumo, SMA skirstoma į keturis tipus: nuo sunkiausio 1 tipo iki vidutinio 2 tipo ir lengvesnių. 3 ir 4 tipai (pasireiškus suaugusiesiems) [69, 70, 78, 230].

Šioje klasifikacijoje daugiausia dėmesio skiriama pasiektiems variklio etapams, kurių trūkumas yra dažnas skirtingų tipų sutapimas. Taigi, buvo įvesta papildoma klasifikacija, apimanti ir dinaminius klinikinio fenotipo pokyčius po gydymo. Šioje naujoje klasifikacijoje išskiriami nesėdintys (1–2 tipas), sėdintys (2–3 tipas) ir vaikštantys (3–4 tipas)[197], apibendrinti 1 lentelėje.

SMA genetika

Du išgyvenimo motorinių neuronų genai: SMN1 ir SMN2

Žmonės turi du SMN genus (SMN1 ir SMN2) dubliuotoje 5q chromosomos srityje. SMN1 homozigotinis praradimas arba mutacijos sukelia SMA, o SMN2 praradimas paprastai nėra susijęs su liga. Evoliucijos metu SMN geno dubliavimasis įvyko nežmoginių primatų stadijoje [251]. Laboratorinėse pelėse ir kituose graužikuose Smn genas nesidubliuoja[263, 264].

SMN1 ir SMN2 skiriasi tik keliais nukleotidais. Ypač svarbus yra centromerinio SMN2 7 pereinamasis ineksonas iš C į T, kuris sukelia alternatyvų 7 egzono susijungimą. Daugumoje SMN2geno transkriptų trūksta egzono 7-koduotų domenų, todėl viso ilgio SMN baltymas yra tik 5–10 %. palyginimas su 100 % viso ilgio SMN baltymu iš SMN1 transkriptų (1 pav.).

Todėl SMN2 gali tik iš dalies kompensuoti SMN1 nuostolius [180, 206, 207]. Dauguma SMA pacientų turi 2–3 SMN2 kopijas. Tai leidžia ląstelėms gaminti maždaug 10–30% viso ilgio SMN baltymo, palyginti su sveikomis kontrolėmis su nepažeistomis SMN1 geno kopijomis. Taigi, SMN2 kopijos numeris yra svarbiausias SMA ligos sunkumo genetinis modifikatorius [85, 319].

Daugumai sunkiai paveiktų SMA pacientų yra homozigotinės SMN1 delecijos, tuo tarpu daugumai 2 ir 3 tipo SMA pacientų SMN1 nėra homozigotiškai dėl SMN1 geno konversijos į SMN2 [37, 318].

Genų konversija yra dažna SMN2 geno kopijų skaičiaus variacijų priežastis, padidinanti SMN2 geno kopijų skaičių nuo 2 iki 3 arba 4 [40]. Keturios SMN2 kopijos paprastai sukuria pakankamai funkcinio SMN baltymo lengvesnio ligos fenotipui [85, 185] SMA 3 tipo pacientams. Maždaug 5 % SMA pacientų SMN1 geno taškinės mutacijos nustatomos daugiausia 6 ir 7 egzonuose [320].

Tokie atvejai vadinami „sudėtiniais heterozigotais“ – su delecija/konversija viename alelyje ir taškine mutacija kitame.

Be 5q-SMA, egzistuoja ir kitos stuburo raumenų atrofijos formos, kurias pagal ligos fenotipą ir genetinį paveldimumą galima suskirstyti į šias kategorijas: autosominės recesyvinės ir autosominės dominuojančios distalinės spinalinės raumenų atrofijos (DSMA); autosominės dominuojančios proksimalinės spinalinės raumenų atrofijos;autosominės recesyvinės ne-5q stuburo ir bulbarinės raumenų atrofijos; X susietos recesyvinės SMA.

Genetiniai modifikatoriai SMA

Visos limfoblastoidinių ląstelių RNR, gautos iš SMN1-trūkumo turinčių brolių ir seserų, turinčių nevienodą ligos fenotipą, transkripto diferencinės ekspresijos analizė atskleidė reikšmingą ryšį tarp ligos sunkumo ir Plastin 3 (PLS3) ekspresijos [224].

PLS3 mapsto Xq23 [282]. Genas yra X-chromosomoje ir atrodo kaip lyčiai būdingas SMA modifikatorius. Plastinas yra evoliuciškai konservuotas ir veikia kaip aktino citoskeleto moduliatoriai.

Tus vaidina svarbų vaidmenį ląstelių migracijoje, adhezijoje ir egzo- bei endocitozėje[321]. Papildomi SMA genetiniai modifikatoriai yra neurokalcino delta (NCALD) ir į kalcineuriną panašus EF-rankos baltymas 1 (CHP1).

Abu baltymai veikia kaip Ca2+-jutikliai ir Ca2+-surišantys baltymai [124, 143, 246].

Visi trys SMAapsauginiai modifikatoriai nėra aktyvūs montuojant spliceosominius snRNP. Kadangi jie dalyvauja moduliuojant įvairius ląstelių procesus, įskaitant sutrikusios endocitozės gelbėjimą ląstelėse, kuriose trūksta Smn, ir gyvūnų modelius [64, 124, 143, 246], šie SMA modifikatoriai tapo potencialiais terapiniais taikiniais.

For more information:1950477648nn@gmail.com