Šiame straipsnyje paaiškinamas pirminės imunodeficito ligos sukeltos inkstų ligos mechanizmas, diagnozė ir gydymas

Imuninė inkstų liga yra viena iš dažniausių nefrologijos ligų. Naujausi tyrimai atskleidė, kad pirminė imunodeficito liga (PID), dar vadinama imunine gimimo klaida (IEI) ir įgimta imunodeficito liga, gali sukelti imuninės sistemos sutrikimus ir organizmo disfunkciją ir yra glaudžiai susijusi su imuninės sistemos sukelta inkstų liga. PID daugiausia sukelia genų mutacijos, turinčios įtakos imuninei sistemai. Tobulėjant genomo sekos nustatymo technologijai, buvo nustatyta daugiau nei 450 genų, sukeliančių skirtingus PID. Tarptautinė imunodeficito draugijų sąjunga (IUIS) skirsto PID į 10 kategorijų, atsižvelgdama į galimus molekulinius defektus, tačiau kiekvienas PID tipas gali paveikti inkstus didesniu ar mažesniu mastu. Todėl PID diagnozės ir gydymo supratimas turi didelę klinikinę reikšmę diagnozuojant ir gydant inkstų ligas.

Spustelėkite Cistanche dėl inkstų ligos

PID galima suskirstyti į dvi dideles kategorijas: PID, kurį sukelia vieno geno mutacijos (toliau – vieno geno PID) ir PID, kurį sukelia keli genai (kelių genų PID). Vieno geno PID priežastis yra genų mutacijos, susijusios su imuninės sistemos vystymusi ir funkcija, o daugiagenis PID turi daugiau klinikinio nevienalytiškumo ir didelių individualių skirtumų. Autoimuninių / uždegiminių ligų dažnis pacientams, sergantiems PID, yra bent 10 kartų didesnis nei visos populiacijos. Literatūroje rašoma, kad autoimuninėmis/uždegiminėmis ligomis serga apie 26 % PID sergančių pacientų.

Tikslus PID autoimuniteto mechanizmas vis dar neaiškus. Pasikartojančios infekcijos gali dalyvauti kuriant autoimunitetą pasitelkdamos tokius mechanizmus kaip molekulinė mimika, pašalinių asmenų aktyvacija ir epitopo išsiplėtimas. Genetinė analizė nustatė kitą ryšį tarp PID ir autoimuniteto, tai yra, genų mutacijos gali paveikti kelių tipų ląstelių arba signalinių molekulių, dalyvaujančių autoimuniteto sužadinimo, aktyvumą. Genų mutacijos, turinčios įtakos centrinei ir periferinei imuninei tolerancijai, reguliuojamoms T ląstelių funkcijoms, autoreaktyviam limfocitų išsiplėtimui, antigeno klirensui, I tipo interferonui ir NF-κB kelio pernelyg aktyvavimui, yra susijusios su PID autoimuniteto suaktyvėjimu. Autoimunitetas PID sergantiems pacientams sukelia lėtinį uždegimą, audinių pažeidimą ir organų nepakankamumą bei padidina pacientų mirtingumą.

Inkstų pažeidimas, kurį tiesiogiai sukelia PID, yra gana retas, tačiau jo klinikinės apraiškos yra dažnos, įskaitant pasikartojančią ir nuolatinę hematuriją, nefrozinį sindromą ir greitai progresuojantį glomerulonefritą. Inkstų biopsija gali parodyti imuninio komplekso sukeltą glomerulonefritą, tubulointersticinį nefritą, AA amiloidozę ir kt. Taigi, kaip PID sukelia inkstų ligą?

PID sukeltos nefropatijos mechanizmai

PID sergančių pacientų imuninė tolerancija žymiai sumažėjo. Kai prarandama imuninė tolerancija, daugybė įgimtų ir įgytų imuninių procesų gali sukelti autoimuninį imunitetą ir tarpininkauti kietų organų pažeidimams, pavyzdžiui, inkstų pažeidimams. 1 paveiksle apibendrinti galimi PID sukeltos nefropatijos mechanizmai, kuriuos galima suskirstyti į 9 kategorijas: PRKCD geno defektai, genetiniai defektai, susiję su reguliacine T ląstelių funkcija, genetiniai defektai, susiję su I tipo interferono keliu (susiję su LN arba kolapsuojančia glomerulopatija), genetiniai defektai, susiję su Toll tipo receptorių 7 signalizacijos keliu (susiję su LN), genetiniai defektai, susiję su NF-κB keliu (susiję su LN), genetiniai defektai, susiję su komplemento sistema (susiję su LN), genetiniai defektai, susiję su komplemento sistema ( susiję su C3 glomerulonefritu / trombozine mikroangiopatija [TMA]), SMARCAL1 geno defektais ir AA amiloido pažeidimais.

PID sukeltos nefropatijos diagnozė

Ankstyva PID diagnozė ir tinkamas gydymas yra raktas į mirtingumo mažinimą, organų funkcijų ir gyvenimo kokybės gerinimą. Todėl pacientams, kuriems yra šių klinikinių apraiškų, reikia įtarti inkstų ligą, kurią sukelia PID:

① Ankstyva autoimuninė liga;

② Imunodeficito ar imuninės sistemos sutrikimo šeimos istorija;

③ pasikartojančių, retų ar sunkiai gydomų infekcijų (vidurinės ausies uždegimo, sinusito, pneumonijos ir viduriavimo ir kt.) anamnezėje;

④ Keli imuniniai sutrikimai, tokie kaip autoimunitetas kartu su pasikartojančiomis infekcijomis, limfoproliferacinės apraiškos arba alergijos;

⑤ Autoimuninė citopenija, įskaitant autoimuninę hemolizinę anemiją, imuninę trombocitopeniją, Evanso sindromą, autoimuninę neutropeniją;

⑥ Virškinimo trakto simptomai, tokie kaip uždegiminė žarnyno liga, mazginė regeneracinė kepenų hiperplazija, sklerozuojantis cholangitas;

⑦ Sergant įvairiomis endokrininėmis ligomis, tokiomis kaip Hashimoto tiroiditas, Greivso liga, 1 tipo cukrinis diabetas, antinksčių nepakankamumas, hipoparatiroidizmas ir kt.

Visiems pacientams, sergantiems inkstų liga, įtariama PID, reikia atlikti atitinkamus diagnostinius tyrimus ir rekomenduojamas laipsniškas diagnostikos metodas, kuris suskirstytas į 4 etapus:

1 Paklauskite apie infekcijos istoriją

Infekcija yra dažnas PID pasireiškimas. Todėl reikia išsamiai paklausti infekcijos istorijos, įskaitant pradžios amžių, vietą, dažnį, susijusius mikroorganizmus ir gydymo istoriją. Bet kokia nenormali infekcija, įskaitant meningitą, sepsį, grybelinę ar oportunistinę infekciją, turėtų būti įtariama dėl galimo PID.

2 Bendrieji ir specifiniai imunologiniai tyrimai

Pacientams reikia atlikti bendruosius imunologinius tyrimus, įskaitant serumo imunoglobulino nustatymą, pilną kraujo ląstelių diferencialinį skaičių, limfocitų pogrupio analizę ir komplemento analizę. Be to, specifinio imuninio atsako įvertinimas yra labai svarbus diagnozuojant PID. Remiantis infekcijos istorijos ir bendrųjų imunologinių tyrimų rezultatais, pacientams, kuriems įtariamas ląstelinis imuninis nepakankamumas, turi būti atlikta srauto citometrija, siekiant ištirti paciento T ląsteles ir skirtingus jų pogrupius, T ląstelių paviršiaus ir tarpląstelinio baltymo aktyvacijos žymenis bei citokinus skirtingose ​​efektorinėse T ląstelėse. populiacijos; pacientams, kuriems įtariama I tipo interferono liga, reikia ištirti interferono ir ISG koncentraciją serume.

3 Inkstų biopsija

Inkstų biopsijos metu daugiausia reikia patikrinti, ar pacientas neturi šių pažeidimų:

①Uždegiminiai proliferaciniai pažeidimai; ②Žlugstanti glomerulopatija; ③kraujagyslių pažeidimai (TMA, vaskulitas); ④membraniniai pažeidimai; ⑤Intersticinis nefritas; ⑥AA amiloidozė.

4 Genetinis tyrimas

Genetiniai tyrimai atlieka pagrindinį vaidmenį diagnozuojant PID. Šiuo metu PID diagnozei ir tyrimams gali būti naudojamos tikslinių genų grupės, viso egzomo sekos nustatymas ir viso genomo sekos nustatymas. Be to, RNR sekos nustatymas, ypač specifinių audinių RNR sekos nustatymas, yra vertinga priemonė norint atrasti ir patikrinti nenormalų susiliejimą, kurį sukelia gilūs introniniai variantai, sinoniminiai variantai ir sujungimo vietos variantai. Tikslios genetinės diagnozės nustatymas naudingas ne tik pačiam pacientui, bet ir paciento vaisingumo planui bei jo šeimai.

PID sukeltos inkstų ligos gydymas

PID būdinga silpna imuninė funkcija, taip pat infekcija ir jos sukeltas autoimuninis / autouždegimas. Todėl PID sukeltos inkstų ligos gydymo tikslai yra: imuninės funkcijos pertvarkymas, infekcijos ir autoimuniteto kontrolė bei organų apsauga nuo pažeidimų. Norint pasiekti aukščiau išvardintus tikslus, dabartiniai gydymo metodai gali reguliuoti B ląsteles, T ląsteles (įskaitant reguliuojančias T ląsteles ir efektorines T ląsteles) ir komplemento sistemą.

Pakaitinė imunoglobulino terapija yra pagrindinis būdas apsisaugoti nuo pasikartojančių infekcijų ir tinka visoms ligoms, turinčioms antikūnų gamybos defektų. PID autoimunitei gydyti dažniausiai naudojami vaistai yra gliukokortikoidai, imunosupresantai ir anti-CD20 monokloniniai antikūnai. Režimas gali būti susijęs su atitinkamomis autoimuninėmis ligomis be PID. Tačiau reikia vengti pernelyg didelio imunosupresijos, nes šie pacientai yra labiau jautrūs infekcijoms.

Pastaraisiais metais pritaikyti vaistai, pagrįsti paveiktais genais ar keliais, žymiai pagerino PID pacientų klinikinę būklę. Tai dar kartą pabrėžia genetinių tyrimų svarbą, siekiant nustatyti konkrečias kiekvieno paciento mutacijas, tiksliai diagnozuoti ir tinkamai valdyti pacientus. Šiuo metu yra 6 pagrindinės vaistų kategorijos, į kurias reikia atkreipti dėmesį gydant inkstų ligą, kurią sukelia PID:

1 JAK inhibitoriai

Janus kinazės (JAK) inhibitoriai buvo naudojami įvairioms I tipo interferono ligoms gydyti, tačiau jų veiksmingumas ir saugumas sergant su PID susijusia nefropatija nebuvo daug ištirtas. Tofacitinibas, ruksolitinibas ir baricitinibas buvo naudojami pacientams, sergantiems inkstų liga, kurią sukėlė IFIH1, STING, DDX58 arba SOCS1 mutacijos, ir gali pagerinti proteinuriją, hipokomplementemiją ir inkstų funkciją.

2 Monokloniniai antikūnai, nukreipti į interferono receptorius

JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir Europos vaistų agentūra (EMA) anifrolumabą patvirtino sisteminės raudonosios vilkligės (SRV) gydymui. Be to, anifrolumabas taip pat turi gerą poveikį pacientams, sergantiems aktyviu III/IV tipo LN, patvirtintu inkstų biopsija, ir gali pasiekti visišką inkstų remisiją. Nors atitinkamų klinikinių tyrimų dėl inkstų ligos, kurią sukelia PID, nėra, atsižvelgiant į I tipo interferono svarbą sukeliant PID autoimunitetą, anifrolumabas gali turėti gerą poveikį PID sukeltai inkstų ligai.

3 TLR7 inhibitoriai

Enpatoranas yra mažos molekulės inhibitorius, blokuojantis TLR7 aktyvaciją. Atsižvelgiant į TLR7 svarbą žmogaus SRV vystymuisi, buvo pradėtas II fazės klinikinis tyrimas, kuriame vertinamas Enpatoran veiksmingumas ir saugumas gydant SRV ir odos vilkligę. Jo veiksmingumas sergant PID sukelta nefropatija nusipelno tolesnio tyrimo.

4 NF-κB kelio citokinų inhibitoriai

Atsižvelgiant į tai, kad genetiniai NF-κB kelio defektai gali skatinti imuninės sistemos sukeltą inkstų ligą, terapinės strategijos, nukreiptos į NF-κB kelią, gali būti taikomos kliniškai. Pavyzdžiui, naviko nekrozės faktorius (TNF)- ir IL-1 yra NF-kB kelio aktyvatoriai. TNF-a inhibitorius etanerceptas ir IL-1 receptorių antagonistas anakinra reikšmingai slopina NF-κB aktyvaciją ir buvo sėkmingai naudojami pacientams, sergantiems LN, kurį sukėlė TNFAIP3 mutacijos. Tačiau reikia atlikti tolesnius klinikinius tyrimus, kad būtų galima įvertinti tokių biologinių preparatų naudą daugiau pacientų, sergančių inkstų liga, turinčių genetinių NF-κB kelio defektų.

5 Komplemento inhibitoriai

Ekulizumabas yra humanizuotas monokloninis antikūnas, kuris yra C5 komplemento inhibitorius. Ekulizumabas gali užkirsti kelią paroksizminės naktinės hemoglobinurijos ir netipinio hemolizinio ureminio sindromo (aHUS) progresavimui iki galutinės inkstų ligos stadijos ir yra veiksmingas vaistas paroksizminei naktinei hemoglobinurijai ir aHUS gydyti. Be to, ekulizumabas taip pat veiksmingas pacientams, sergantiems LN-TMA, turintiems komplemento geno mutacijų.

6 Kamieninių ląstelių transplantacija

Daugumą PID sukelia genetiniai kraujodaros ląstelių defektai. Todėl sveikų donorų sveikų kraujodaros kamieninių ląstelių naudojimas siekiant pakeisti pacientų mutavusias nesveikas hematopoetines kamienines ląsteles yra pagrįstas gydymo metodas. Šiuo metu PID gydyti naudojama hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija (HSCT). Pavyzdžiui, HSCT sėkmingai gydė ugniai atsparias ankstyvas autoimunines ligas, kurias sukėlė TNFAIP3 LOF mutacijos.

Yra keletas pranešimų apie PID sukeltos inkstų ligos gydymą HSCT. Du pacientai, sergantys inkstų liga, kurią sukėlė FOXP3 geno mutacijos, buvo gydomi HSCT. Vienas iš jų, būdamas 10 metų, gavo atitinkamą brolio ir sesers donoro HSCT dėl viduriavimo, egzemos, hipotirozės, intersticinio nefrito ir autoimuninės hemolizinės anemijos, o paciento būklė buvo ilgalaikė remisija, tačiau kitas pacientas gavo neprilygstamą giminingą donoro HSCT. sulaukęs 7 metų ir netrukus mirė nuo mikrovaskulinės ligos bei inkstų nepakankamumo. Todėl ilgalaikis HSCT išgyvenamumas ir gyvenimo kokybė PID yra glaudžiai susiję su tokiais veiksniais kaip kamieninių ląstelių atitikimas ir individualizuotas gydymas.

Apskritai, genetiniai defektai, sukeliantys imuninės sistemos sutrikimus, yra pagrindinė PID sukeltos inkstų ligos priežastis. Klinikinės PID apraiškos yra įvairios, todėl diagnozuojant sunku. Teisinga ankstyva diagnozė gali padėti gydytojams pasirinkti tinkamą genetinę patikrą ir individualius pacientų gydymo planus, pagerinti paciento prognozę ir padėti priimti sprendimus dėl vaisingumo.

Kaip Cistanche gydo inkstų ligą?

Cistancheyra tradicinis kinų augalinis vaistas, šimtmečius naudojamas įvairioms sveikatos būklei gydyti, įskaitantinkstųliga. Jis gaunamas iš džiovintų stiebųCistanchedeserticola, augalas, kilęs iš Kinijos ir Mongolijos dykumų. Pagrindiniai aktyvūs cistanche komponentai yrafeniletanoidasglikozidai, echinakozidas, irakteozidas, kurie, kaip nustatyta, turi teigiamą poveikįinkstųsveikatos.

Inkstų liga, taip pat žinoma kaip inkstų liga, reiškia būklę, kai inkstai neveikia tinkamai. Dėl to organizme gali kauptis atliekos ir toksinai, o tai gali sukelti įvairių simptomų ir komplikacijų. Cistanche gali padėti gydyti inkstų ligą keliais mechanizmais.

Pirma, buvo nustatyta, kad cistanche turi diuretikų savybių, o tai reiškia, kad jis gali padidinti šlapimo gamybą ir padėti pašalinti iš organizmo atliekas. Tai gali padėti sumažinti inkstų naštą ir užkirsti kelią toksinų kaupimuisi. Skatindama diurezę, cistanche taip pat gali padėti sumažinti aukštą kraujospūdį, dažną inkstų ligos komplikaciją.

Be to, buvo įrodyta, kad cistanche turi antioksidacinį poveikį. Oksidacinis stresas, kurį sukelia disbalansas tarp laisvųjų radikalų gamybos ir organizmo antioksidacinės apsaugos, vaidina pagrindinį vaidmenį progresuojant inkstų ligai. Jie padeda neutralizuoti laisvuosius radikalus ir sumažinti oksidacinį stresą, taip apsaugodami inkstus nuo pažeidimų. Feniletanoidiniai glikozidai, esantys cistanche, buvo ypač veiksmingi šalinant laisvuosius radikalus ir slopinant lipidų peroksidaciją.

Be to, buvo nustatyta, kad cistanche turi priešuždegiminį poveikį. Uždegimas yra dar vienas svarbus inkstų ligos vystymosi ir progresavimo veiksnys. Cistanche priešuždegiminės savybės padeda sumažinti uždegimą skatinančių citokinų gamybą ir slopina privalomų uždegimo takų aktyvavimą, taip sumažinant inkstų uždegimą.

Be to, buvo įrodyta, kad cistanche turi imunomoduliacinį poveikį. Sergant inkstų ligomis, imuninė sistema gali būti sutrikusi, o tai gali sukelti pernelyg didelį uždegimą ir audinių pažeidimą. Cistanche padeda reguliuoti imuninį atsaką, moduliuodama imuninių ląstelių, tokių kaip T ląstelės ir makrofagai, gamybą ir aktyvumą. Šis imuninis reguliavimas padeda sumažinti uždegimą ir užkirsti kelią tolesniam inkstų pažeidimui.

Be to, buvo nustatyta, kad cistanche gerina inkstų funkciją, skatindama inkstų vamzdelių su ląstelėmis regeneraciją. Inkstų kanalėlių epitelio ląstelės atlieka lemiamą vaidmenį filtruojant ir reabsorbuojant atliekas ir elektrolitus. Sergant inkstų ligomis, šios ląstelės gali būti pažeistos, todėl gali pablogėti inkstų funkcija. Cistanche gebėjimas skatinti šių ląstelių regeneraciją padeda atkurti tinkamą inkstų funkciją ir pagerinti bendrą inkstų būklę.

Be šio tiesioginio poveikio inkstams, cistanche teigiamai veikia kitus organus ir organizmo sistemas. Šis holistinis požiūris į sveikatą yra ypač svarbus sergant inkstų ligomis, nes ši būklė dažnai paveikia kelis organus ir sistemas. Įrodyta, kad che turi apsauginį poveikį kepenims, širdžiai ir kraujagyslėms, kurias dažniausiai paveikia inkstų liga. Skatindama šių organų sveikatą, cistanche padeda pagerinti bendrą inkstų funkciją ir išvengti tolesnių komplikacijų.

Apibendrinant galima pasakyti, kad cistanche yra tradicinis kinų augalinis vaistas, šimtmečius naudojamas inkstų ligoms gydyti. Jo aktyvūs komponentai turi diuretikų, antioksidacinių, priešuždegiminių, imunomoduliuojančių ir regeneruojančių savybių, kurios padeda pagerinti inkstų funkciją ir apsaugoti inkstus nuo tolesnio pažeidimo. , cistanche turi teigiamą poveikį kitiems organams ir sistemoms, todėl tai yra holistinis požiūris į inkstų ligų gydymą.