Mokslinių tyrimų pažanga tiriant tradicinės kinų vaistažolių medicinos ekstraktus, reguliuojančius ferroptozę ir taip pagerinančius Alzheimerio ligos simptomus

Santrauka: Alzheimerio liga (AD)yra dažna pagyvenusių žmonių neurodegeneracinė liga. Jo tipiškas klinikinis pasireiškimas yra progresuojantis atminties sutrikimas. Ferroptozė, pastaraisiais metais išaugusi kaip nauja AD biologinio mechanizmo tyrimų kryptis, daugiausia tiria nuo geležies priklausomą programuotą ląstelių mirtį. Daugybė įrodymų parodė, kad AD yra glaudžiai susijęs su ferroptoze smegenyse. Tačiau tikslus ferroptozės vaidmens AD mechanizmas vis dar neaiškus. Vienas iš populiariausių tyrimų rezultatų rodo, kad AD gali sukelti geležies apykaitos sutrikimai, lipidų peroksidacija ir aminorūgščių apykaita, o tai turi įtakos geležies jonų nusėdimui smegenyse. Iki šiol buvo nuodugniai ištirti kai kurie veiksmingi cheminiai tradicinių kiniškų žolelių komponentai, kaip vaistai nuo AD, pvz., Rhodiola rosea, poligalaroot, ginkgo biloba, Cistanche, Poria cocos ir kt. Šios tradicinės kinų žolelės parodė puikų poveikį gydant AD. nukreipta į ferroptozę. Šiame kontekste šioje apžvalgoje sistemingai nagrinėjamas geležies metabolizmas smegenyse ir ferroptozės ypatybės, o pagrindinis dėmesys skiriamas ferroptozės metabolinio reguliavimo mechanizmui. Tuo tarpu šioje apžvalgoje taip pat aptariamas ryšys tarp ferroptozės ir AD. Be to, jame išvardytos veiksmingos tradicinių kinų žolelių kompozicijos, kurios gali pagerinti ADslopina ferroptozę, kad ateityje būtų pateikta informacinė informacija apie roptozės inhibitorių kūrimo ir tyrimų pasiūlymus.

Raktiniai žodžiai: Alzheimerio liga;Tradiciniai kinų narkotikai;Ferroptozė;Veikimo mechanizmas;Apžvalga

AUKŠTOS KOKYBĖS CISTANCHE HERBA FORALZHEIMERIO LIGA (AD)GYDYMAS

Alzheimerio liga (AD)yra dažna pagyvenusių žmonių neurodegeneracinė liga, kurios tipiškas klinikinis pasireiškimas yra progresuojantis atminties sutrikimas. 1906 metais vokiečių mokslininkas Aloisas Alzheimeris pirmą kartą pranešė apie pagyvenusios moters, sergančios lėtine progresuojančia demencija, atvejį. Po mirties autopsija atskleidė patologinius smegenų pokyčius, tokius kaip smegenų atrofija, neurofibriliniai susipynimai (NFT) ir senatvinės plokštelės (SP) [1]. Naujausia epidemiologinė apklausa rodo, kad Kinijoje yra apie 15,07 mln. demencija sergančių pacientų, vyresnių nei 60 metų, įskaitant 9,83 mln. AD pacientų [2]. Skaičiuojama, kad iki 2050 m. pasaulinis demencijos paplitimas padidės 2 kartus [3]. Dvi pagrindinės AD patologinės charakteristikos yra tarpląstelinis SP, kurio centre yra amiloido baltymas (A ), ir intraceluliniai NFT, sudaryti iš labai fosforilinto su mikrotubuliais susijusio baltymo (Tau). Kadangi nėra aiškios išvados dėl tikslios AD priežasties ir specifinio progresavimo mechanizmo, daugumoje klinikinių tyrimų daugiausia dėmesio skiriama A ir Tau baltymams, tačiau dabartiniai tyrimų rezultatai nėra idealūs. Todėl būtina toliau tirti naujas kryptis, siekiant visiškai išsiaiškinti galimą AD mechanizmą.

Geležies kaupimasisgali suveiktiferroptozė, naujai atrastasnuo geležies priklausoma užprogramuota ląstelių mirtis, kuri morfologiškai, biochemiškai ir genetiškai skiriasi nuo apoptozės, įvairių nekrozės formų ir autofagijos. Tai daugiausia pasireiškia sumažėjusiu ląstelių tūriu ir padidėjusiu mitochondrijų membranų tankiu, neturinčiu būdingų nekrozės ir apoptozės požymių [4]. Susiję eksperimentiniai tyrimai parodė, kad ilgalaikis didelių geležies dozių poveikis gali sutrikdyti geležies homeostazę ir pasiskirstymą, padidinti oksidacinį stresą, apsunkinti mitochondrijų disfunkciją ir DNR oksidacinį pažeidimą bei sukelti neuronų praradimą, taip padidindama AD riziką [5]. Be to, kai kurie tyrimai parodė, kad su ferroptoze susiję baltymai yra labiau ekspresuojami AD pelių hipokampo audinyje [6], pvz., glutationo peroksidazė 4 (GPX4), tirpiųjų medžiagų nešiklio šeimos 7 narys 11 (SLC7A11), ilga acetil-CoA sintetazė. - 4 grandinės šeima (ACSL4) ir fosfatidiletanolaminą surišantis baltymas 1 (PEBP1). Pirmiau pateikti įrodymai tam tikru mastu rodo, kad ferroptozė yra susijusi su AD patogeneze. Pastaraisiais metais taip pat palaipsniui vystėsi neuroprotekciniai vaistai, skirti ferroptozės būdui reguliuoti AD, ypač natūralių veikliųjų medžiagų tyrimai tradicinėje kinų medicinoje reguliuojant ferroptozę sergant AD. Šiame straipsnyje apžvelgiama AD ferroptozės mechanizmo tyrimų pažanga ir natūralios tradicinės kinų medicinos sudedamosios dalys, reguliuojančios ferroptozę, siekiant padėti būsimiems vaistų tyrimams ir plėtrai, nukreiptam į ferroptozės procesą.

AUKŠTOS KOKYBĖS CISTANCHE HERBA FORALZHEIMERIO LIGA (AD)GYDYMAS

1 Literatūros paieškos strategija

PubMed ir CNKI duomenų bazėse buvo ieškoma kompiuteriu, o paieškos laikas nustatytas nuo 2018 m. sausio mėn. iki 2024 m. birželio mėn. Kinų paieškos terminai apėmė „geležies homeostazė“, „ferroptozė“, „geležies apykaita“, „geležies perteklius“ ir „Alzheimerio liga“. “, o anglų kalbos paieškos terminai apėmė „geležies homeostazė“, „geležies mirtis“, „geležies metabolizmas“, „geležies perteklius“ ir „Alzheimerio liga“.

Įtraukimo kriterijai: literatūra, apimanti ryšį ir veikimo mechanizmą tarp geležies homeostazės, ferroptozės, geležies metabolizmo, geležies pertekliaus ir kt. ir Alzheimerio ligos. Išskyrimo kriterijai: Literatūros, kuri nesusijusi su šio straipsnio tema, neskelbta ir originalaus teksto, gauti negalima.

2 Geležis ir jos metabolizmas smegenų ląstelėse

Labiausiai paplitęs pereinamasis metalas smegenyse yra geležis, kuri plačiai dalyvauja įvairiuose ląstelių procesuose［7］, tokiuose kaip mitochondrijų funkcija, neuronų mielinizacija ir neurotransmiterių sintezė bei metabolizmas. Todėl geležies apykaitą reikia griežtai reguliuoti. Tiek geležies trūkumas, tiek perteklius gali sukelti smegenų disfunkciją [8]. Pavyzdžiui, kūdikių ir mažų vaikų smegenų geležies trūkumas gali sukelti protinį atsilikimą ir psichomotorinius sutrikimus. Jei senstančiose smegenyse nusėda per daug geležies, tai glaudžiai susiję su įvairių neurodegeneracinių ligų, įskaitant AD, atsiradimu. Geležies homeostazė ląstelių lygiu priklauso ne tik nuo fiziologinės geležies absorbcijos (įtekėjimo) baltymų raiškos membranoje, bet ir nuo geležies išsiskyrimo (ištekėjimo) baltymų fiziologinės raiškos membranoje. Daugybė ankstesnių tyrimų parodė, kad kraujo ir smegenų skysčio barjero (BBB) ​​endotelio ląstelės yra smegenų geležies absorbcijos reguliavimo vietos. Smegenų geležies absorbcija apima transferino/transferino receptorius (Tf/TfR1), feritino sunkiąją grandinę (FTH1), laktoferino-laktoferino receptorius (Lf/LfR) ir sekrecinį p97-glikozilfosfatidilinozitolį (GPI), pritvirtintą p97 (sP97/GPI-). P97) keliai [9].

TfR1 ir dvivalenčių metalų jonų transporterio 1 (DMT1) buvimas ant neuronų, oligodendrocitų, mikroglijų ir astrocitų membranų rodo jų gebėjimą paimti su transferinu surištą geležį (Tf-Fe) arba su netransferinu surištą geležį (NTBI) per TfR1/DMT1 arba DMT1 kelius, o po to vyksta geležies išsiskyrimas, tarpininkaujantis feroportino 1 (Fpn1)/ceruloplazmino (CP) ir (arba) Fpn1/heparino (Heph) keliais [10]. Geležies disreguliacija yra svarbus AD procesas, o ferroptozė yra naujas mechanizmas, susiejantis smegenų geležies reguliavimo sutrikimą su neuronų mirtimi.

3 Ferroptozė ir jos metabolinis mechanizmas

3.1 Ferroptozė

Ferroptozė yra reguliuojamas ląstelių mirties būdas, kuris priklauso nuo geležies ir yra skatinamas lipidų peroksidacijos. Ankstesni tyrimai parodė, kad AD pacientų smegenų audinyje dažnai būna patologinių pokyčių, atitinkančių ferroptozę [11]. Tuo pačiu metu AD sergančių žmonių smegenų audinyje galima pastebėti padidėjusį feritino ir geležies kiekį [12]. Be to, bendras geležies kiekis pomirtiniuose žmogaus smegenų audinio mėginiuose teigiamai koreliuoja su pažinimo nuosmukio greičiu po AD diagnozės [13]. Tai visiškai įrodo, kad tarp ferroptozės ir AD yra glaudus ryšys. Būdingos ferroptozės ypatybės yra specifiniai ląstelių morfologijos pokyčiai (mitochondrijų kondensacija, kristų išnykimas, padidėjęs dvigubos membranos tankis), nuo geležies priklausoma reaktyviųjų deguonies rūšių (ROS) ir lipidų peroksidų agregacija, glutationo (GSH) praradimas, GPX4 inaktyvacija. , ir unikalus reguliuojančių genų rinkinys [14].

3.2 Ferroptozės metabolinis mechanizmas

Kadangi ferroptozės metabolinio reguliavimo mechanizmas yra gana sudėtingas namuose ir užsienyje, o daugelis aspektų vis dar neaiškūs, toliau pateikiamas galimas ferroptozės dalyvavimas AD procese trimis aspektais: geležies apykaitos sutrikimas, lipidų peroksidacija ir aminorūgščių metabolizmas. .

3.2.1 Geležies apykaitos sutrikimas. Geležies homeostazei palaikyti reikalingas normalus geležies metabolizmo veikimas, įskaitant geležies pasisavinimą, saugojimą, panaudojimą ir išskyrimą. Geležies disreguliacija yra vienas iš ferroptozės požymių. Susiję tyrimai parodė, kad geležies perteklius gali tiesiogiai sukelti ferroptozę in vivo ir in vitro patologinių procesų metu [15]. Didinant feritino skaidymą arba slopinant feritino ekspresiją, padidės intracelulinis geležies telkinys (LIP) ir padidės ląstelių jautrumas ferroptozei. Pavyzdžiui, hepcidino ir feroportino ekspresijos lygis yra žymiai sumažintas AD smegenų hipokampe [16]. Be to, maža Nedd4 šeima sąveikaujančio baltymo 1 (Ndfip1) ekspresija gali būti susijusi su AD patogeneze, nes sumažina DMT1 skilimą ir padidina geležies kaupimąsi [17]. Su branduoliniu faktoriumi E2-susijęs 2 faktorius (NRF2) reguliuoja ląstelių jautrumą ferroptozei, slopindamas transferino receptoriaus 1 ekspresiją, paveikdamas geležies metabolizmą [18]. Tyrimas parodė, kad geležis gali skatinti AD progresavimą, sukeldama mikroglijos ferroptozę ir neuronų mirtį [19]. Geležies agregaciją skatina ne tik Tau fosforilinimas, bet ir geležies perėjimas tarp dvivalenčių ir trivalenčių būsenų. Hiperfosforilintas Tau agreguojasi su trivalenčiais geležies jonais ir sudaro netirpias medžiagas, todėl AD smegenyse susidaro NFT [20]. Be to, sutrikus geležies apykaitai, nenormaliai padaugėja nestabilios geležies ląstelėje, o tai sukelia Fentono ir Haber-Weiss reakciją, gamina laisvuosius radikalus ir suaktyvina ferroptozę [21]. Trumpai tariant, padidėjęs geležies įsisavinimas arba sumažėjęs geležies saugojimas turės įtakos ląstelių jautrumui ferroptozei. 3.2.2 Lipidų peroksidacija: dar viena ferroptozės ypatybė yra didelis lipidų peroksidų kiekis susikaupęs iki mirtino lygio. Lipidų peroksidacijos metabolitai yra kartu su amiloidinėmis plokštelėmis ir labai koreliuoja su AD progresavimu [22].

Sergant AD patologija, buvo pastebėtas lipidų ROS kaupimasis ir sumažėjęs žievės GSH kiekis [23]. Lipidų peroksido kaupimasis yra ferroptozės pagrindas. Lipidų metabolomika rodo, kad ferroptozės procese esančios polinesočiosios riebalų rūgštys, tokios kaip arachidono rūgštis (AA) ir adreno rūgštis (AdA), yra jautriausi lipidams oksidacijos reakcijoms ir yra lengvai reguliuojamos trimis sintezėmis: ACSL4, lizofosfatidiltransferazė 3 ir (LPCAT3) lipoksigenazė (LOX). Lipidų peroksidacijos metu katalizuojama arachidono rūgštis-CoA ir adrenoil-CoA, galiausiai, katalizuojant LOX, susidaro AA/AdA-PE-OOH arba skaidant susidaro toksiški antriniai produktai, tokie kaip 4-hidroksi. -2-nonenalis (4-HNE) arba malondialdehidas (MDA). Dėl nuolatinės oksidacijos reakcijos negrįžtamai pažeidžiama ląstelės membranos ir plazminės membranos struktūra ir funkcija, dėl kurios ląstelės membranoje susidaro poros, o vėliau prasideda neuronų ferroptozė, pažeidžiama nervų sistema [17]. Eksperimentai parodė, kad minėtų trijų sintezių išmušimas arba slopinimas gali slopinti ferroptozės atsiradimą ir vystymąsi [24-26].

3.2.3 Aminorūgščių metabolizmas: aminorūgščių metabolizmas vaidina svarbų vaidmenį ferroptozėje. Du pagrindiniai žaidėjai, turintys įtakos ferroptozei, yra cistino / glutamato antiporteris (sistema Xc-) ir GPX4. Tirpalų transporterių šeima SLC7A11 yra nepakeičiamas sistemos Xc- komponentas.

GPX4 yra svarbus ferroptozės sukėlimo tikslas ir pagrindinis fermentas antioksidantinėje GSH sistemoje [27]. Ląstelinio GSH išeikvojimas ir GPX4 inaktyvavimas tarpininkauja LPO ir dalyvauja ferroptozėje bei gali būti pagrindinis ferroptozės reguliatorius [28]. Tyrimai parodė, kad GSH lygis hipokampe ir priekinėje žievėje gali tapti AD prognozavimo biomarkeriu [13]. Be to, susiję eksperimentai parodė, kad AD žiurkėms sumažėjo GPX4 ir SLC7A11, pagrindinių ferroptozės veiksnių, ekspresija, padidėjo TfR lygis, kuris pagerėjo po gydymo Fer{8}} [29], o tai rodo, kad. kad normalių GSH lygių ir GPX4 funkcijos palaikymas ląstelėse gali slopinti ferroptozės atsiradimą. Ferroptozę gali sukelti tam tikros mažos molekulės, įskaitant Erastin ir RSL3, ypač RSL3, kurios gali tiesiogiai slopinti GPX4 aktyvumą, o Erastin netiesiogiai sumažina GSH ir GPX4 biosintezę, slopindamas sistemą Xc- [17]. Nesvarbu, ar tai netiesioginis, ar tiesioginis GPX4 slopinimas, jis nesukels pakankamo gebėjimo išvalyti lipidų peroksidus, lipidų peroksidų kaupimąsi ląstelėse ir sukels ferroptozę.