Transetninis Mendelio atsitiktinių imčių tyrimas atskleidžia priežastinį ryšį tarp kardiometabolinių veiksnių ir lėtinės inkstų ligos Ⅲ
Nov 27, 2023
Diskusija
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25 kg/m2.
SPAUSKITE ČIA, KAD GAUTI CISTANCHE UŽ INKSTU FUNKCIJĄ
17 rizikos veiksnių priežastiniai modeliai buvo lyginami tarp dviejų protėvių ir mes stebėjome nuoseklų T2D, KMI ir nefrolitiazės poveikį CKD europiečių ir Rytų Azijos šalių gyventojams. Priešingai, tiriant hipertenzijos poveikį ŠKL, buvo pastebėti skirtingi protėvių priežastiniai modeliai, o europiečiams nustatytas stiprus priežastinis ryšys, kuris nebuvo pakartotas analizuojant Rytų Azijos gyventojus. Šios išvados rodo, kad, remiantis kitos kilmės įrodymais, prieš įgyvendinant intervencijas dėl CKD rizikos veiksnių reikia atidžiai apsvarstyti vienos protėvių dalyviams.
Tarp prioritetinių rizikos veiksnių hipertenzija yra vienas iš labiausiai paplitusiųinkstų funkcijos sutrikimo rizikos veiksniaipacientams, sergantiems lėtine inkstų liga arba be jo.47–49 Neseniai atliktas dvikryptis MR tyrimas su europiečiais patvirtinopriežastinis aukštesnės inkstų funkcijos poveikissumažinti kraujospūdį, naudojant eGFR prietaisus, kontroliuojamus kraujo šlapalo azoto. Tačiau tame pačiame tyrime buvo pateikti neįtikinami kraujospūdžio poveikio eGFR įrodymai.50 Atlikdami MR analizę, radome teigiamo dvikrypčio priežastinio poveikio tarp hipertenzijos ir CKD europiečiams įrodymų.
CKD,lėtinė inkstų liga; KMI, kūno masės indeksas; DTL, didelio tankio lipoproteinai; CETP, cholesterolio esterio pernešimo baltymas; Lp(a), lipoproteinas (a); CRP, C reaktyvusis baltymas.
Yra keletas galimų šių tyrimų nenuoseklių MR išvadų paaiškinimų. Yu ir kt. naudojo genetines kraujospūdžio asociacijas, kurios buvo pakoreguotos pagal KMI su genetinėmis asociacijomiseGFR ir CKDkurie jų MR analizėje nebuvo pakoreguoti pagal KMI. Atsižvelgiant į priežastinį KMI vaidmenį tiek ŠKL, tiek hipertenzijai, tik kontroliuojant KMI ekspozicijos duomenyse gali atsirasti nenumatytų paklaidų MR vertinimuose, kaip aprašyta anksčiau.51 Alternatyvus paaiškinimas yra KMI atvejo nustatymo skirtumas. Tiksliau, naudojome kliniškai diagnozuotus CKD atvejus, kurie gali suteikti papildomos statistinės galios ir pateikti patikimesnių įrodymų apiekraujospūdis dėl CKD.
Atsižvelgiant į MR įrodymų skirtumus tarp protėvių, kuriuos mes pastebėjome, kartu su ankstesniais literatūros įrodymais, gali būti, kad hipertenzija gali turėti skirtingą poveikį CKD pagal protėvius. Anksčiau buvo pranešta apie etninius skirtumus, susijusius su hipertenzija ir LIL.52,53 Pavyzdžiui, Kinijos žmonėms, sergantiems hipertenzija, yra mažesnė ŠKL rizika, palyginti su Europos žmonėmis, sergančiais hipertenzija.52 Be to, 2019 m. hipertenzinė nefropatija sudarė 27 proc. visų ŠKL atvejų JAV, bet 20,8 % visų ŠKL atvejų tarp kinų.54,55 Reikalingi tolesni gerai pagrįsti tyrimai, siekiant patvirtinti priežastinį kraujospūdžio poveikį ŠKL tarp protėvių.
Be to, mūsų MR analizės parodė, kad KMI ir nefrolitiazės priežastinis poveikis CKD. Ankstesni stebėjimo tyrimai parodė, kad KMI yra teigiamai susijęs su ŠKL pradžia56 ir galutinės stadijos inkstų liga57,58 ir neigiamai susijęs suinkstų funkcija.59 Svorio metimo įtaka diabetinės nefropatijos rizikos mažinimui pacientams, sergantiems T2D60 ir lėtėjimuinkstų funkcijos pablogėjimasTaip pat buvo pranešta.61 Taikydami linijinį ir nelinijinį MR metodą, mes stebėjome slenkstinį priežastinį ryšį tarp KMI ir ŠKL. Be to, inkstų akmenligė yra dažna ir rimta sveikatos problema visame pasaulyje.62–64 Daugėja įrodymų, rodančių, kad sergantinkstų akmenysyra ŠKL rizikos veiksnys.62,65 Pavyzdžiui, žmonėms, sergantiems inkstų akmenlige, eGFR paprastai būna mažesnis.63,66 Ankstesnis kohortos tyrimas parodė, kad net vienas inkstų akmenligės epizodas buvo susijęs su padidėjusia neigiamų inkstų pasekmių tikimybe. 67 Neseniai atliktas genetinis tyrimas taip pat parodė atvirkštinį ryšį tarp eGFR ir inkstų akmenų susidarymo.68 Tačiau priežastinis ryšys tarp nefrolitiazės ir ŠKL anksčiau nebuvo ištirtas. Mūsų MR analizė patvirtino priežastinį padidėjusios inkstų akmenligės rizikos poveikį didinant CKD riziką. Tai ypač svarbu, nes obstrukcinė nefropatija yra viena iš pagrindinių ŠKL priežasčių bendroje populiacijoje. Tiksliau, tai yra trečia pagrindinė CKD priežastis tarp Kinijos gyventojų ir, kaip manoma, yra 15,6 % ŠKL atvejų.55
Pažymėtina,diabetinė inkstų ligayra laikomas labiausiai paplitusiu ŠKL tipu visame pasaulyje.69 Ankstesnis MR T2D tyrimas, kuriame dalyvavo Kinijos dalyviai, parodė stiprų priežastinį ryšį tarp dviejų fenotipų70, kurie atitiko mūsų MR radinius tiek Rytų Azijos, tiek europiečiams. Tačiau, nepaisant patikimų įrodymų apie priežastinį T2D poveikį CKD, mūsų linijinis ir nelinijinis MR nustatė ribotą įrodymų, patvirtinančių priežastinį gliukozės ir su insulinu susijusių fenotipų poveikį CKD. Tai atitinka ankstesnio Europoje atlikto MR tyrimo išvadas.71 Taip pat pastebėta, kad vis dažniau vartojant gliukozės kiekį mažinančius vaistus, sergančiųjų cukriniu diabetu ŠKL paplitimas nesumažėjo tiek, kiek tikėtasi.72 Tai patvirtina ir RCT metaanalizė, kurioje nustatyta, kad intensyvi gliukozės kontrolė turi neabejotiną poveikį mažinant galutinės stadijos inkstų ligos riziką.73 Šios išvados kartu su mūsų MR rezultatais rodo, kad nuo gliukozės nepriklausomi keliai gali turėti įtakos santykiams. tarp diabeto ir CKD. Be to, nuolat teigiama, kad teigiamą SGLT2 inhibitorių (vaistų nuo diabeto) poveikį inkstų rezultatams gali lemti nuo gliukozės nepriklausomi būdai.74,75 Vienas iš galimų mūsų analizės apribojimų, susijusių su šios išvados integravimu, yra tas, kad Gliukozės GWAS tyrimas, kurį naudojome, buvo atliktas bendrajai populiacijai, kurios gliukozės kiekis nevalgius yra<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), o tai nebūtinai gali būti tiesa. Nors mūsų stratifikuota MR analizė parodė nedidelį skirtumą tarp diabetu sergančių ir nesergančių pacientų, manome, kad norint įvertinti nuo gliukozės priklausomų ir nepriklausomų mechanizmų poveikį CKD, reikia geresnių genetinių instrumentų, gautų iš diabetu sergančių pacientų populiacijos, ir gerai suplanuotų klinikinių tyrimų. prevencija.
Buvo plačiai dokumentuota, kad hiperlipidemija ir dislipidemija yra susijusios su inkstų liga.76,77 Tačiau lipidų komponentų priežastinis poveikis ŠKL vis dar neaiškus. Keletas neseniai atliktų MR tyrimų parodė, kad europiečiai turi apsauginį aukštesnio DTL-C poveikį CKD78, neigiamą didesnių trigliceridų koncentracijų poveikį KŠL kinams79 ir nominalų lipoproteino(a) mažinimo poveikį ŠKL rizikai mažinti.80 tyrimą patvirtinomeDTL-C radiniai, patvirtino trigliceridų poveikį Biobank Japan ir sustiprino lipoproteinų (a) radimo visiškai nepriklausomuose mėginiuose įrodymus. Be šių esamų išvadų patvirtinimo, mūsų tyrimas taip pat nustatė naujus priežastinius DTL-C apolipoproteininio AI ir nonapolipoproteino AI savybių, susijusių su CKD rizika europiečiams, įrodymus. Be to, mūsų tyrimas išplėtė naujausių DTL-C81 ir cholesterolio esterio pernešimo baltymų inhibitorių tyrimų rezultatus82, kurie patvirtina cirkuliuojančio cholesterolio esterio pernešimo baltymų kiekio priežastinį poveikį CKD europiečiams. Pastebėtas priežastinis DTL-C poveikis ir cholesterolio esterio pernešimo baltymų kiekio poveikis ŠKL padidina galimybę, kad DTL-C koncentracijos didinimas gali pasiūlyti galimą intervencijos strategiją ŠKL prevencijai. Be to, mūsų tyrimas parodė, kad priežastinis lipoproteinų (a) lygio poveikis CKD nepriklauso nuo apolipoproteino (a) dydžio. Šis atradimas kartu su ankstesniais stebėjimo įrodymais83–85 rodo, kad lipoproteinų (a) kiekį mažinančios terapijos, pvz., Pelacarsen [dar žinomas kaip IONIS-APO(a)-LRx], gali sumažinti ŠKL riziką.{13} } Apskritai mūsų išvados pabrėžė kelių lipidų valdymo strategijų potencialą mažinant CKD riziką.
Stiprybės ir apribojimai
Mūsų tyrimas turi tam tikrų pranašumų, palyginti su ankstesniais tyrimais šioje aplinkoje. Dviejuose Europos (JK Biobank ir HUNT) ir dviejuose Rytų Azijos (China Kadoorie Biobank ir Japan-Kidney Biobank/ToMMo) tyrimuose naudojome kliniškai diagnozuotą ŠKL (užuot tik eGFR < 60 ml/min/1,73 m2, kad nustatytų ŠKL). Šiuose keturiuose tyrimuose dalyvavo dalyviai, kurių šlapimo baltymų kiekis buvo nenormalus, bet eGFR buvo normalus, kaip ŠKL atvejai. Tai padidino CKD apibrėžimo patikimumą. Visapusiškai patvirtindami šešių CKD tyrimų MR išvadas, mes taip pat labai padidinome priežastinio atlaso, kurį nustatėme iš CKD rizikos veiksnių, patikimumą.
Mūsų tyrimas taip pat turi tam tikrų galimų apribojimų. Pirma, trijuose iš šešių tyrimų mes panaudojome TLK 10 kodą, norėdami apibrėžti CKD atvejus. Tokie atrankos kriterijai neįtraukė nediagnozuotų atvejų ir ambulatoriškai nustatytų diagnozių. Atsižvelgiant į mažą supratimą apie CKD, 87, 88 toks klaidingas rezultatų klasifikavimas gali sumažinti mūsų tyrimo galią. Tačiau, kaip kompromisą, toks metodas taip pat neįtraukė į atvejo grupę ne ŠKL mėginius (pvz., dalyvius, atlikusius vieną eGFR matavimą<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Išvados
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 asmenų, kilusių iš Rytų Azijos, parodėme, kad aštuoni rizikos veiksniai patikimai sukelia CKD europiečiams, o trys iš jų taip pat yra priežastiniai Rytų Azijos gyventojams. Šie rizikos veiksniai daugiausia susiję su kardiometaboline sveikata, kuri palaiko bendrą priežastinį ryšį tarp kardiometabolinės sveikatos ir inkstų funkcijos. Skirtingas europiečių hipertenzijos ir ŠKL priežastinis modelis, palyginti su Rytų Azijos gyventojų, rodo, kad kraujospūdis gali turėti specifinį protėvių vaidmenį ŠKL etiologijoje. Galiausiai mūsų išvados gali turėti svarbių klinikinių pasekmių informuojant apie pirminę prevenciją „rizikos“ asmenims, kurių inkstų funkcija normali, o tai savo ruožtu gali padėti sumažinti CKD naštą visame pasaulyje.
Duomenų prieinamumas
Pasirinktų rizikos veiksnių genetinės asociacijos duomenys pateikiami papildomose lentelėse (galimi kaip papildomi duomenys IJE internete). GWAS suvestinė statistikaCKD ir eGFRkurie buvo sukurti naudojant JK Biobank ir CKDGen duomenis, yra MRC-IEU OpenGWAS duomenų bazėje (https://gwas.mrcieu.ac. uk/) ir CKDGen svetainėje (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/). ), atitinkamai. GWAS rezultatus iš HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank ir Japan-Kidney-Biobank / ToMMo galima pasiekti pateikus prašymą duomenų turėtojams. Neapdorotus Kinijos Kadoorie Biobank duomenis, kuriais grindžiamas šis straipsnis, galima pasiekti pateikus oficialią duomenų užklausą adresu ckbaccess@ndph.ox. ac.uk, vadovaudamiesi įstaigos duomenų prieigos politika. Preliminarūs renginio vertinimo duomenys nėra viešai prieinami. Šio straipsnio duomenys bus bendrinami atitinkamam autoriui pagrįstu prašymu.
Autoriaus indėlis
JZ yra garantas; JZ, YMZ ir HR atliko tiesinę MR analizę; JZ ir HR atliko netiesinį MR su SF, QY ir SB parama; JZ, HR ir LFT atliko GWAS JK Biobanke ir HUNT tyrimą; YS, MY ir NK atliko GWAS kiekvienoje kohortoje ir atliko GWAS meta analizę Japan-Kidney-Biobank/ToMMo tyrime; MA, MK, KM, YK ir YO atliko GWAS Biobank Japan; CQY ir JCL atliko GWAS Kinijos Kadoorie Biobank; JZ, YMZ ir BE sudarė sistemingą LKL rizikos veiksnių apžvalgą; REW atliko rūkymo ir ŠKL jautrumo analizę; PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW ir BOA pateikė pagrindinius duomenis ir palaikė MR analizes; MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY ir BOA peržiūrėjo dokumentą ir pateikė pagrindines pastabas; JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ ir TRG parašė rankraštį; JZ, YMZ, HZ ir TRG sugalvojo ir suplanavo tyrimą bei prižiūrėjo visas analizes.
Nuorodos
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Lėtinė inkstų liga ir jos komplikacijos. Prim Care 2008;35:329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Lėtinė inkstų liga. Lancet 2017;389:1238–52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B ir kt. Lėtinė inkstų liga ir paskutinės stadijos inkstų ligos rizika, palyginti su mirtimi. J Gen Intern Med 2011;26:379–85.
4. GBD lėtinės inkstų ligos bendradarbiavimas. Pasaulinė, regioninė ir nacionalinė lėtinės inkstų ligos našta, 1990-2017: sisteminė pasaulinės ligų naštos tyrimo analizė, 2017 m. Lancet 2020; 395:709–33.
5. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Mendelio atsitiktinės atrankos tyrimų skaitymas: vadovas, žodynėlis ir kontrolinis sąrašas gydytojams. BMJ 2018;362:k601.
6. Davey Smith G, Ebrahim S. „Mendelio atsitiktinė atranka“: ar genetinė epidemiologija gali padėti suprasti ligas lemiančius aplinkos veiksnius? Int J Epidemiol 2003;32:1–22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC ir kt. Naujausi Mendelio atsitiktinių imčių tyrimų pokyčiai. Curr Epidemiol Rep 2017; 4: 330–45.
8. Wuttke M, Li Y, Li M ir kt.; VA milijono veteranų programa. Genetinių lokusų, susijusių su inkstų funkcija, katalogas iš milijono asmenų analizės. Nat Genet 2019 ;51:957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen N ir kt. JK biobankas: atviros prieigos šaltinis, skirtas nustatyti daugelio sudėtingų vidutinio ir senyvo amžiaus ligų priežastis. PLoS Med 2015;12:e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kru¨ger Ø ir kt. Šiaurės-Trøndelag sveikatos tyrimas 1995-97 (HUNT 2). Norsk Epidemiol 2003;13:19–32.
„Wecistanche“ – didžiausio cistansų eksportuotojo Kinijoje – pagalbinė tarnyba:
El. paštas:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp / Tel:+86 15292862950
Įsigykite daugiau specifikacijų:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
