Inkstų ligų gydymas: mezenchiminės kamieninės ląstelės ir tarpląstelinės pūslelės

Kontaktas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Ⅱ DALIS: mezenchiminės kamieninės ląstelės ir tarpląstelinės pūslelės gydant inkstų ligas

Yuling Huang ir Lina Yang

Abstraktus

Inkstų ligoskelia grėsmę žmonių sveikatai dėl didėjančio jų dažnumo ir mirtingumo. Ikiklinikiniuose ir klinikiniuose tyrimuose buvo pripažinta, kadmezenchiminės kamieninės ląstelės(MSC) yra veiksmingi ir saugūs, kai naudojami inkstų ligoms gydyti. MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės) atlieka savo vaidmenį daugiausia išskirdami trofinius veiksnius ir pristatydamiekstraląstelinės pūslelės(EV). Genetinės medžiagos ir baltymai, esantys iš MSC gautuose EV (ekstraląstelinės pūslelės) (MSC-EV), kaip svarbi korinio ryšio priemonė, tapo tikslinės inkstų ligų terapijos tyrimų centru. Šiuo metu MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)parodė akivaizdų terapinį poveikį ūminiam inkstų pažeidimui (AKI), lėtinei inkstų ligai (LIL), diabetinei nefropatijai (DN) ir aterosklerozinei renovaskulinei ligai (ARVD); tačiau jų vaidmuo persodintame inkste tebėra prieštaringas. Šioje apžvalgoje apibendrinami MSC-EV mechanizmai(ekstraląstelinės pūslelės)gydo šias ligas naudojant gyvūnų modelius ir siūlo tam tikras problemas, tikėdamasis palengvinti atitinkamą būsimą klinikinę praktiką.

Raktiniai žodžiai: Inkstų ligos, Mezenchiminės kamieninės ląstelės, Ekstraląstelinės pūslelės

cistanche kultūrizmasininkstų funkcija

SPAUSKITE ČIA, norėdami DALIS Ⅰ

MSC-EV ir inkstų ligos

• MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)ir AKl

AKI vyrauja kritinės būklės pacientams, net tų AKI pacientų, kurie nėra intensyviosios terapijos skyriuose, mirtingumas siekia 10-20 proc. [45]. Vis dar trūksta specifinių ir veiksmingų AKI gydymo būdų, o kamieninių ląstelių transplantacija yra perspektyvi. Daugybė eksperimentų patvirtino MSC naudą(mezenchiminės kamieninės ląstelės)gydant AKI, ir daug metodų, kaip sustiprinti MSC poveikį(mezenchiminės kamieninės ląstelės)atsirado pastaraisiais metais. Pavyzdžiui, nustatyta, kad I-17A gali padidinti Treg procentą per COX-2/PGE2 kelią ir imituoti MSC imunosupresijos funkciją.(mezenchiminės kamieninės ląstelės)[46]; padengiant MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)su antikūnais, nukreiptais prieš inkstų pažeidimo molekulę{0}}, MSC sulaikymą(mezenchiminės kamieninės ląstelės)išeminiame inkste pailgėja [47]; cisplatinos sukeltų AKI, MSC pelių modelyje(mezenchiminės kamieninės ląstelės)švirkščiamas tiesiai į aortą naudojant minimaliai invazinę metodiką, kuri pagerina efektyvų MSC panaudojimo greitį.(mezenchiminės kamieninės ląstelės) [48].

Vykstant tyrimams, įrodymai rodo, kad MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)vaidina svarbų vaidmenį gydant AKI. MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)gali palengvinti AKI slopindamas oksidaciją, apoptozę ir uždegimą bei reguliuodamas angiogenezę, ląstelių ciklą, regeneraciją, autofagiją ir proliferaciją [49-54] (2 pav.). Tačiau AK su skirtinga patogeneze signalinės medžiagos buvo perkeltos iš MSC.EV(ekstraląstelinės pūslelės)tikslinės ląstelės turi savo unikalias savybes. Pagrindinės AKI patogenezės yra vaistų toksiškumas inkstams, transplantacijos sukeltas išeminis-reperfuzinis pažeidimas (IRI) ir sepsis. Atitinkamai, eksperimentinius AKI modelius daugiausia sukelia cisplatina, gentamicinas, parakvatas, išemija-reperfuzija (I/R) dėl vienpusių ar dvišalių inkstų arterijų okliuzijos ir sepsis, kurį sukelia aklosios žarnos perrišimas ir punkcija (CLP). MSC-EV mechanizmai skirtinguose AKI modeliuose šioje apžvalgoje apibendrinti 1 lentelėje.

cistanche amazonininkstas

• I/R sukeltas inkstų pažeidimas

I/R yra dažna AK patogenezė. Atliekant bandymus su gyvūnais, I/R modeliai paprastai nustatomi užkimšant vienašales arba dvišales inkstų arterijas ir venas, o vėliau tiekiant deguonį. Ankstesni tyrimai parodė, kad huMSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)gali palengvinti žiurkių inkstų IRI, nepriklausomai nuo hipoksijos sukeliamo faktoriaus -1 sukeltos angiogenezės skatinimo poveikio [49]. MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)taip pat gali slopinti makrofagus I/R modelyje įvairiais būdais, kad palengvintų AKI. Zou ir kt. atliktuose eksperimentuose MV buvo gauti iš žmogaus Wharton želė MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)(hWJMSC) slopina inkstų chemokino CX3CL1 ekspresiją miR-15a/15b/16 ir sumažina CD68 ir makrofagų skaičių [55]. Shen ir kt. nustatė, kad CC chemokino receptorius -2, išreikštas BMMSC-Exos, slopina CCL2 pritraukimą ir aktyvavimą makrofagams, veikdamas kaip masalas, jungiantis lig ir CL2 [56].

Apoptozė yra glaudžiai susijusi su IRI. Gu ir kt. in vivo ir in vitro eksperimentais patikrino, kad EV(ekstraląstelinės pūslelės)gautas iš hWJMSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)(hWJMSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)) sumažina inkstų kanalėlių epitelio ląstelių (TEC) apoptozę, slopindama mitochondrijų dalijimąsi naudojant miR{0}} [57]. Be to, Li ir kt. teigė, kad MSC-Exo sulėtino IRI progresavimą, slopindamas uždegiminių faktorių (IL-6, TNF-, NF-kappa B ir IFN-y) ir su apoptoze susijusių faktorių (kaspazės{8}}, suskaidyta kaspazė-3, Bax ir Bcl-2)[50].

Antioksidacija yra veiksminga priemonė I/R palengvinti. Zhang ir kt. atskleidė, kad hWJMSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)vaidina antioksidacinį poveikį aktyvuodama branduolinį faktorių-eritroidinį 2-susijusį faktorių Nrf2/ARE [57]. Po to Cao ir kt. eksperimentai. parodė, kad BMMSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)aktyvuoti Keapl-Nrf2 signalizacijos kelią TEC, perkeldami miRNR-200a-3p, taip moduliuodami mitochondrijas, kad atliktų antioksidacinį vaidmenį [51].

Vaistų sukeltos AKI modeliai paprastai nustatomi indukuojant cisplatiną. Naudodami cisplatinos sukeltą AKI modelį, Bruno ir kt. nustatė, kad BMMSC-MV apsaugo inkstus, sukeldami antiapoptotinių genų (Bcl-XL, Bcl2 ir BIRC8) ekspresiją TEC ir slopindami proapoptotinių genų (Caspl, Casp8 ir LTA) ekspresiją [58]. Zhou ir kt. padarė išvadą, kad huMSC-Exos gali stimuliuoti nefrocitų dauginimąsi in vivo ir in vitro, sukeldamas ekstraląstelinės reguliuojamos kinazės (ERK) 1/2 kelio fosforilinimą ir aktyvavimą [52].de Almeida ir kt. pabrėžė ADMSC-MV funkciją reguliuojant sužalotas ląsteles ir specifinį miRNR-mRNR tinklą. Pavyzdžiui, miR-141 taiko Uk2, kad reguliuotų autofagiją, o miR-377 taikosi Cull, kad moduliuotų ląstelių ciklą [53]. Wang ir kt. atrado, kad išankstinis huMSC-Exo apdorojimas gali užkirsti kelią cisplatinos sukeltam toksiškumui inkstams in vivo ir in vitro, aktyvuodamas autofagiją [59]. Jia ir kt. atliko du tyrimus ir nustatė, kad 14-3-3 yra naujas autofagijos mechanizmas, suaktyvintas huMSC-Exos: 14-3-3 veikia ATG16L, kuris aktyvina autofagiją ir todėl apsaugo nuo cisplatinos sukeltos AKI [60, 61]. Ullah ir kt. neseniai pasiūlė BMMSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)ir impulsinis fokusuotas ultragarsas palengvina cisplatinos sukeltą ląstelių pažeidimą, nes slopina hsp70-medijuojamus NLRP3 uždegimus [62].

2 pav. MSC-EV funkciniai keliai(ekstraląstelinės pūslelės)skirtinguose AKI modeliuose.MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)gali palengvinti AKI slopindamas oksidaciją, apoptozę ir uždegimą bei reguliuodamas angiogenezę, ląstelių ciklą, regeneraciją, autofagiją ir proliferaciją. MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės), mezenchiminės kamieninės ląstelės; EV, ekstraląstelinės pūslelės; AKI, ūminis inkstų pažeidimas; I/R, išemija-reperfuzija; CLP, aklosios žarnos perrišimas ir punkcijaCisplatinos sukeltas AKI modelis

• AKI modelis dėl glicerino sukeltos miolizės

Pastaraisiais metais AKI modelis dėl glicerino sukeltos miolizės taip pat sulaukė daug dėmesio. Tokiame modelyje Bruno ir kt. nustatė, kad BMMSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)(daugiausia Exos) yra praturtinti specifine mRNR (CCNB1, CDK8 ir CDC6), kurios daro įtaką ląstelių ciklų pradžiai ir progresui. Praturtintos miRNR skatina augimo faktorių (HGF ir IGF-1) dauginimąsi ir taip palengvina AKI [63]. Per bioinžineriją Tapparo ir kt. padidėjęs specifinių miRNR (hsa-miR-10a-5p, hsa-miR-29a-3p, hsa-miR-127-3p ir hsa -miR-486-5p)BMMSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)imituoti regeneracinį jo poveikį ir palengvinti glicerino sukeltą inkstų pažeidimą [54].

• CLP

CLP parengtas AKI modelis imituoja su sepsiu susijusį kritinės būklės pacientų AK. Pelėms, sergančioms sepsiu, Zhang ir kt. atskleidė, kad huMSC-Exos slopina NF-KkB aktyvumą padidindamas miR-146b lygį ir sumažindamas su interleukino-1 receptoriais susijusios kinazės ekspresiją [64]. Panašiai Gao ir kt. teigė, kad ADMSC-Exo gali reguliuoti NF-KB per SIRT1 signalizacijos kelią, taip slopindamas su sepsiu susijusio AKI uždegimą [65].

1 lentelė MSC-EV funkciniai keliai(ekstraląstelinės pūslelės)skirtinguose AKI modeliuose

• MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)ir CKD

Yra naujų įrodymų, įrodančių, kad daugeliu atvejų AKI gali išsivystyti į CKD [66]. Apskaičiuota, kad susirgus AKI, papildoma rizika susirgti galutinės stadijos inkstų ligomis ir LŠL kasmet padidėjo atitinkamai 0,4 ir 10 atvejų kas 100 AKI sergančių pacientų [67]. CKD būdinga progresuojanti negrįžtama inkstų parenchimos fibrozė. Daugelis ligų gali išsivystyti į CKD, įskaitant AKI, diabetą, aterosklerozę ir nefrozinius sindromus. Gauta daug įrodymų, susijusių su CKD gydymu MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)ikiklinikiniuose ir poklinikiniuose tyrimuose. Naujausiais tyrimais nustatyta, kad išankstinis melatonino kondicionavimas pagerina MSC gydymo galimybes(mezenchiminės kamieninės ląstelės)autologinės ir alogeninės transplantacijos metu [68,69]. Klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 18-mėnesio trukmės septynių tinkamų LIL pacientų stebėjimas, vienos dozės autologiniai MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)buvo įrodyta, kad jie yra saugūs ir toleruojami LIL sergantiems pacientams [70]. Tada pakartotiniai tyrinėtojai nustatė, kad kondicionuota huMSC terpė palengvina vienašalės šlapimtakių obstrukcijos (UUO) sukeltą fibrozę, skatindama proliferaciją ir anti-apoptozę [71]. Iki šiol daugelis ikiklinikinių tyrimų įrodė, kad MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)yra veiksmingi gydant CKD.

Pelės lėtinio toksiškumo inkstams dėl ciklosporino modelio kondicionuotoje terpėje išeikvota EV(ekstraląstelinės pūslelės), MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės), ir EV(ekstraląstelinės pūslelės)gali pagerinti inkstų ligų prognozę [72]. Aristolochinės rūgšties nefropatijos modelyje MSC-EVs(ekstraląstelinės pūslelės)žymiai sumažina profibrogeninių genų, tokių kaip -SMA, TGF 1 ir Collar [73], ekspresiją. UUO modelyje Wang ir kt. nustatė, kad BMMSC-Exos palengvina inkstų intersticinę fibrozę, slopindamas TGF- 1 miRNR. -let7c [74]. Neseniai kai kurie tyrėjai (pelės modelyje) nustatė, kad huMSC-Exos palengvina inkstų intersticinę fibrozę, slopindamas ROS sukeltą P38MAPK / ERK kelią [75]. Chen ir kt. pasiūlė, kad glijos kilmės neurotrofinio faktoriaus modifikuotas ADMSC-Exos stimuliuotų perivaskulinius kapiliarus sergant tubulointersticine fibroze, aktyvuodamas SIRT1 / eNOS kelią [76]. Be to, ankstesni tyrimai taip pat parodė, kad ADMSC-Exos padidina TEC transkripcijos faktoriaus Sox9 ekspresiją, o Sox9 plius ląstelių palikuonys palengvina inkstų kanalėlių regeneraciją, o ne fibrozinę transformaciją, taip sulėtindami AKI-CKD perėjimą [17,77 ].

maca ženšenio cistanche inkstuose

• MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)ir DN

DN yra pagrindinė ESRD patogenezė. Yra daugybė tyrimų, įrodančių, kad MSC transplantacija gali sulėtinti DN progresavimą. Atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas parodė, kad saugu ir įmanoma naudoti mezenchimines pirmtakas 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems asmenims [78]; tačiau alogeninės transplantacijos metu yra imuninio atmetimo problemų ir hiperglikemijos sukeltos žalos autologinėms MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės). Norėdami išspręsti šias problemas, Nagaishi ir kt. novatoriškai panaudojo Wharton želė ekstrakto supernatantą, kad pagerintų nuo diabeto gautų BMMSC morfologijas, proliferacijos pajėgumus ir ląstelių mobilizacijos pajėgumus, o tai leidžia efektyviai atlikti autologinę transplantaciją [79]. Neseniai kai kurie mokslininkai taip pat bandė kartu auginti MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)su pilvaplėvės makrofagais [80] ir modifikuoti MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)su angiotenziną konvertuojančiu fermentu 2 [81], siekiant pagerinti MSC gydymo pajėgumą(mezenchiminės kamieninės ląstelės)už DN.

MSC-EV mechanizmas(ekstraląstelinės pūslelės), kaip nauja DN gydymo priemonė, yra nuolat tiriama. Gallo ir kt. nustatė, kad MSC / žmogaus kepenų kamieninių ląstelių (HLSC)-EV(ekstraląstelinės pūslelės)gali apsaugoti mezangines ląsteles nuo hiperglikemijos sukeltų pažeidimų pernešant miR{0}} [82]. Be to, hiperglikemija gali tiesiogiai sukelti podocitų pažeidimą. Patologiniai podocitų pokyčiai yra glaudžiai susiję su DN progresavimu. MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)gali apsaugoti podocitus ir kitas inkstų ląsteles įvairiomis priemonėmis, įskaitant anti-apoptozę, antifibrozę ir pro-autofaginį poveikį, taip gydydami DN (3 pav.). Duanas ir kt. atskleidė, kad Exo, išskirtas iš kondicionuotos žmogaus šlapimo gautų kamieninių ląstelių terpės, slopina VEGFA ekspresiją ir podocitų apoptozę miRNR-16-5p, taip sumažindamas DN [83]. Duan ir kt. įrodė, kad ADSC-EV miRNR-26a-5p slopina hiperglikemijos sukeltą podocitų apoptozę pelėms, sumažindamas TLR4 ir NF-KB/VEGFA signalizacijos kelius [84]. . Antifibrozė taip pat yra pagrindinis mechanizmas, naudojamas gydant DN su MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės). Zhong ir kt. pranešė, kad MSC-MV gali slopinti ląstelių ciklo inhibitorius P15 ir P19 in vivo ir in vitro per miRNR-45la, iš naujo paleidžiant ląstelių ciklą ir taip pakeisti EMT ir intersticinę fibrozę [85]. Grange ir kt. manė, kad EV(ekstraląstelinės pūslelės)HLSC ir MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)gali slopinti ir pakeisti glomerulų ir kanalėlių intersticinės fibrozės progresavimą DN pelių modeliuose, sumažindamas su fibroze susijusį geną Serpiala, FAS ligandą, CCL3, TIMP1, MMP3, I tipo kolageną ir sraigę [86]. Jin ir kt. patikrino, ar ADMS C-Exo susilpnina podocitų EMT, nes slopina genetinę ZEB2 transkripciją miRNR-215-5p [87]. Autofagija taip pat neseniai buvo laikoma DN atidėjimo mechanizmu. Ebrahimas ir kt. patvirtino, kad MSC-Exos sustiprina autofagiją ir sulėtina DN progresavimą per mTOR signalizacijos kelią [88]. Jin ir kt. taip pat parodė, kad ADMSC-Exo gali slopinti Smadl/mTOR signalizacijos kelią miRNR-486, kuris skatina autofagiją ir slopina podocitų apoptozę, taip palengvindamas DN simptomus [89]. Išsami informacija apie pirmiau minėtus bandymus yra apibendrinta 2 lentelėje.

• MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)ir aterosklerozinės renovaskulinės ligos

Aterosklerozė yra pagrindinė inkstų arterijų stenozės priežastis. Aterosklerozinė renovaskulinė liga (ARVD) gali sukelti lėtinę inkstų išemiją ir toliau sukelti fibrozę, dėl kurios išsivysto ESRD. Perkutaninė transluminalinė inkstų angioplastika yra įprasta ARVD gydymo operacija; tačiau sunku atkurti atrofinio inksto funkcijas. Eksperimentai su gyvūnais patvirtino, kad MSC derinys(mezenchiminės kamieninės ląstelės)su ARVD aterosklerozinei inkstų arterijų stenozei gydyti padeda atkurti inkstų funkcijas [90]. Vėliau keli klinikiniai tyrimai parodė autologinių ADMSC infuzijos saugumą.(mezenchiminės kamieninės ląstelės)gydant ARVD [91-93]. Po to ADMSC-EVs(ekstraląstelinės pūslelės)taip pat tapo naujausių tyrimų akcentu. Vienašalės renovaskulinės ligos, komplikuojančios metabolinį sindromą (MetS), modelyje Eirin ir kt. įrodė, kad autologiniai ADMSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)pagerinti inkstų mikrovaskulinę sistemą kiaulėms, sergančioms metabolinėmis inkstų kraujagyslių ligomis [94]. Be to, Simeoni ir kt. toliau identifikavo miRNR MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)kaip svarbus ARVD taikinys [95].Be to, MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)Taip pat buvo nustatyta, kad TGF- jame padidina Treg pranašumus ir todėl pagerina inkstų, sergančių inkstų arterijos stenoze, funkcijas MetS plus RAS modelyje [96]. Autologiniai ADMSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)taip pat gali paskatinti makrofagų fenotipų transformaciją iš M1 į M2 per IL-10, kad būtų sumažinta inkstų arterijų stenozė [97].

Tuo pačiu metu kai kurie mokslininkai pasiūlė, kad MSC-Exos gali tik iš dalies palengvinti senstančius inkstus, kuriuos sukelia inkstų arterijų stenozė [98]. MetS gali pakeisti miRNR įkrovimo į EV kiekį(ekstraląstelinės pūslelės), reguliuoja su senėjimu susijusią miRNR EV(ekstraląstelinės pūslelės)ir netgi apriboti EV naudojimą(ekstraląstelinės pūslelės)taikant egzogeninę regeneracinę terapiją per nenormalią transkripciją [99-101]. Zhao ir kt. nustatė, kad autologiniai ADMSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)gali geriau išsaugoti mikrocirkuliaciją atliekant lyginamuosius tyrimus, o ADMSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)geriau išlaiko nefrocitų nepažeistumą ir mažina nekrozę [102]. Apibendrinant galima pasakyti, kad MSC-EV taikymo vertė(ekstraląstelinės pūslelės)ARVD gydymo tebėra ginčų, todėl reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant atskleisti jų veiksmingumą.

3 pav. MSC-EV funkciniai keliai(ekstraląstelinės pūslelės)DN.MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)gali apsaugoti podocitus ir kitas ląsteles įvairiomis priemonėmis, įskaitant anti-apoptozę, antifibrozę ir pro-autofaginį poveikį, taip gydydami DN. MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės), mezenchiminės kamieninės ląstelės; EV(ekstraląstelinės pūslelės), tarpląstelinės pūslelės; DN, diabetinė nefropatija

• MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)ir inkstų transplantacija

Inkstų transplantacija yra tinkamiausias gydymo metodas pacientams, sergantiems paskutinės stadijos inkstų nepakankamumu. Donorų organų trūkumas ir transplantacijos pusinės eliminacijos laikas riboja gydymą [4]. Be to, išemijos sukeltas AKI plačiai pastebimas transplantuojant inkstus, nes išemijai išsivystyti reikia laiko, atsižvelgiant į vėlavimą tarp donoro inkstų prisijungimo ir inkstų išemijos-reperfuzijos receptoriuose [103].

Tai taip pat yra pagrindinė uždelstų transplantacijos funkcijų priežastis. Siekiant išspręsti šias problemas, tiriamas statinis šaldymas, hipoterminė mašinų perfuzija (HMP) ir keletas naujų vaistų kandidatų, skirtų išemijai ir reperfuzijai [104]. Del Rio ir kt. patvirtino, kad HMP ir normoterminė regioninė perfuzija yra geriau nei statinis šaldymas [105]. Be to, mokslininkai siekia rasti kitų veiksmingų būdų, kaip papildyti dabartinius metodus.

Tyrimas, kuriame dalyvavo 105 Kinijos inkstų transplantacijos subjektai, kuriems buvo atlikti autologiniai MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)persodinto inksto reperfuzijoje rodo, kad įmanoma ir saugu naudoti MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)persodinus inkstus [106]; tačiau neseniai kitos tyrimo grupės atliktas panašus tyrimas parodė, kad pooperacinės inkstų persodinimo komplikacijos, infekcinės komplikacijos, inkstų funkcijos, atmetimo dažnis ir išgyvenimo laikas neparodo statistinių skirtumų su kontroline medžiaga 1- metų stebėjimas[107]. Todėl MSC-EV apsauginis poveikis(ekstraląstelinės pūslelės)persodintuose inkstuose tebėra ginčų objektas. Gregorini ir kt. įrodė, kad pridėjus MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)/EV(ekstraląstelinės pūslelės)Belzerio tirpalas HMP laikotarpiu gali apsaugoti inkstus nuo išeminio pažeidimo, išsaugodamas fermentinį mechanizmą, būtiną ląstelių gyvybingumui [108]. Kocho ir kt. eksperimentai parodė, kad MSC-EV(ekstraląstelinės pūslelės)tam tikru mastu reguliuoti imunoreakciją į alogenines inkstų transplantacijas[109]. Jose Ramirez-Bajo ir kt., Sukūrę heterotopinio inkstų transplantacijos žiurkės modelį, žymiai skiriasi nuo to. nustatė, kad autologiniai MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)pailgina transplantacijų ir tiriamųjų išgyvenamumą pagal žiurkės inkstų atmetimo modelį, o EV(ekstraląstelinės pūslelės)ne [110]. Ši tema retai nagrinėjama, todėl reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima padaryti išvadą.

2 lentelė MSC-EV funkciniai keliai(ekstraląstelinės pūslelės)DN modeliuose

Problemos ir perspektyvos

Ankstesniuose tyrimuose MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)Nustatyta, kad jie atlieka teigiamą vaidmenį gydant įvairias inkstų ligas. Pavyzdžiui, MSC-CM palengvina eksperimentinį antiglomerulinį bazinės membranos glomerulonefritą dėl M2 makrofagų sukelto priešuždegiminio poveikio[111]. Sergant sistemine raudonąja vilklige (SRV), alogeninė MSC transplantacija sumažina inkstų pažeidimą [112]. Klinikiniai tyrimai taip pat rodo, kad SLE sergančius pacientus, sergančius alogeninėmis MSC, yra saugu ir įmanoma gydyti.(mezenchiminės kamieninės ląstelės)iš sveikų donorų [113]. Adriamicino sukelto nefrozinio sindromo modelyje MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)daugiausia atlieka savo vaidmenį inkstų atstatyme reguliuodami uždegimą [114]. Be to, sveiki donorai ir idiopatinio nefrozinio sindromo (INS) pacientai neturi akivaizdžių MSC funkcijų ir morfologijos skirtumų.(mezenchiminės kamieninės ląstelės), o tai rodo, kad MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)gali būti naudojamas INS gydyti autologinėmis ląstelėmis [115]. Gydymas MSC daro teigiamą poveikį gAN dėl parakrino mechanizmo, kuris moduliuoja Th1/Th2 citokino pusiausvyrą [116]. Anti-Thyl.{5}}Sukelto glomerulonefrito, hipoksijos sąlygotų MSC žiurkių modelyje(mezenchiminės kamieninės ląstelės)sumažina glomerulų apoptozę, autofagiją ir uždegimą per HIFla/VEGF/Nrf2 signalą [117]. MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)palengvinti inkstų hipertenziją ir pagerinti inkstų funkciją naudojant 2-inkstų,1-klipo modelį [118]. Kliniškai nepastebėta jokių nepageidaujamų reiškinių ir sunkių nepageidaujamų reiškinių, kai buvo gydomi antikūnai prieš su antineutrofiliniais citoplazminiais antikūnais susijusį vaskulitą [119] ir autosominę dominuojančią policistinę inkstų ligą [120] su autologinėmis mezenchiminėmis stromos ląstelėmis. Esami tyrimai taip pat siūlo, kad MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)galbūt palengvins židininę segmentinę glomerulosklerozę per IL-22 [121].

Apibendrinant galima pasakyti, kad tiek gyvūnų modeliai, tiek klinikiniai tyrimai pateikė daug įrodymų apie MSC potencialą(mezenchiminės kamieninės ląstelės)gydant inkstų ligas; tačiau minėtų ligų gydymo MSC-EV tyrimų atlikta nedaug(ekstraląstelinės pūslelės), kurį dar reikia ištirti. Tai įmanoma dėl EV atskyrimo, gryninimo ir masinės gamybos(ekstraląstelinės pūslelės)išlieka iššūkiu; be to, mechanizmas, kuriuo MSC-EV gydo inkstų ligas, nebuvo išaiškintas. Be to, atsižvelgiant į optimalų šaltinį, tinkamą dozę ir tinkamą EV vartojimo būdą(ekstraląstelinės pūslelės), reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant įvertinti MSC-EV taikymo veiksmingumą klinikiniam inkstų ligų gydymui.

cistanche wirkungininkstas

Išvada

Šioje apžvalgoje apibendrinome naujausius sudėtingo ir kritinio MSC poveikio pasiekimus(mezenchiminės kamieninės ląstelės)- EV(ekstraląstelinės pūslelės)sergant inkstų ligomis, įskaitant AKI, CKD, DN, ARVD ir inkstų transplantaciją. Daugelis straipsnių patvirtina, kad MSC gali būti naudinga daugeliui inkstų ligų(mezenchiminės kamieninės ląstelės)- EV(ekstraląstelinės pūslelės); tačiau inksto transplantacijos poveikis vis dar yra prieštaringas. Nors MSC(mezenchiminės kamieninės ląstelės)- EV(ekstraląstelinės pūslelės)Iš skirtingų šaltinių išskirtos medžiagos yra daug žadančios kaip terapinės priemonės inkstų ligoms gydyti atliekant tyrimus su gyvūnais ir ikiklinikiniuose tyrimuose, todėl būtini tolesni tyrimai, nes šiuo metu aprašyta tik keletas klinikinių darbų.

Nuorodos

1. Fraser SDS, Roderickas PJ. Inkstų ligos pasaulinės ligų naštos tyrimas, 2017 m. Nat Rev Nephrol.2019;15(4):193-4.https://doi.org/10.1038/s41 581-019-0120-0.

2. Chade AR. Maži indai, didelis vaidmuo: inkstų mikrocirkuliacija ir inkstų pažeidimo progresavimas. Hipertenzija.2017;69(4):551-63.https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08319.

3. Kramer A, Pippias M, Noordzij M, Stel VS, Afentakis N, Ambuhl PM ir kt. Europos inkstų asociacijos – Europos dializės ir transplantacijos asociacijos (ERA-EDTA) registro 2015 m. metinė ataskaita: santrauka. Clin Kidney J.2018;11(1):108-22.

4. Bastani B. Transplantacijos organų trūkumo dabartis ir ateitis: kai kurios galimos priemonės. JNephrol.2020;33(2):277-88.https//doi.org/10.1007/s4 0620-019-00634-x.

5. Squillaro T, Peluso G, Galderisi U. Klinikiniai tyrimai sumezenchiminės kamieninės ląstelės: atnaujinimas. Ląstelių persodinimas. 2016;25(5):829-48.https://doiorg/10.3727/0963 68915SX689622.

6. Abbaszadeh H, Ghorbani F, Derakhshani M, Movassaghpour A, Yousefi M. Žmogaus virkštelės mezenchiminių kamieninių ląstelių ekstraląstelinės pūslelės: nauja terapinė paradigma. J Cell Physiol. 2020;235(2):706-17.https://doi. org/10.1002/icp.29004

7. Silva ML, Chagastelles PC, Nardi NB.Mezenchiminės kamieninės ląstelės7d gyvena beveik visi pogimdyminiai organai ir audiniai. J Cell Sci.2006;119(11):2204-13.

8. Zuk PA, Zhu M, Mizuno H, Huang J, Futrell W, Katz AJ, Benhaim P, Lorenz HP, Hedrick MH. Daugialypės ląstelės iš žmogaus riebalinio audinio: įtaka ląstelių terapijai. Audinių inž. 2001;7(2):211-28.https://doi.org/10.1 089/107632701300062859.

9. Erices A, Conget P, Minguell J. Mezenchiminės progenitorinės ląstelės žmogaus virkštelės kraujyje.Br J Haematol.2000;109(1):235-42.https://doi.org/10.1 046 /i.{6}}.2000.01986.x,

10. Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van der Keur C, de Groot-Swings G, Claas FHJ, Fibbe WE ir kt. Izoliavimasmezenchiminės kamieninės ląstelėsvaisiaus ar motinos kilmės iš žmogaus placentos. Stem Cells.2004;22(7):1338-45.

11. Bharadwaj S, Liu G, ShiY, Wu R, Yang B, He T, Fan Y, Lu X, Zhou X, Liu H, Atala A, Rohozinski, Zhang Y. Daugiapotenciali žmogaus šlapimo kilmės kamieninių ląstelių diferenciacija: gydymo galimybės taikymas urologijoje. Stem Cells.2013;31(9):1840-56.

12. Caplan H, Olson SD, Kumar A, George M, Prabhakara KS, Wenzel P, Bedi S, Toledano-Furman NE, Triolo F, Kamhieh-Milz J, Moll G.Cox CSJr. Mezenchiminių stromos ląstelių terapinis pristatymas: klinikinio pritaikymo kliūtis. Front Immunol.2019;10 https//doiorg/10.3389/immu.{6}}.

    ---