Lėtinės inkstų ligos gydymo būdai: sisteminė atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų literatūros apžvalga
Mar 01, 2022
ĮVADAS
Apytiksliai 840 milijonų žmonių visame pasaulyje serga lėtinėmis ligomisinkstų liga(CKD) [1], dėl kurio 2017 m. mirė 1,2 mln. žmonių ir 35,8 mln. gyvenimo metų, pakoregavus neįgalumą [2]. Tačiau tik 12 procentų sergančiųjų žino apie savo būklę [3]. CKD diagnozuojama, kai apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (eGFR) sumažėja žemiau 60 ml/min/1,73 m2 arba albumino ir kreatinino santykis šlapime (UACR) yra lygus arba viršija 30 mg/g 3 mėnesius ar ilgiau [4]. LIL progresuojant, sveikatos priežiūros išlaidos didėja, o su sveikata susijusi gyvenimo kokybė (HRQoL) mažėja, o didžiausios išlaidos ir HRQoL našta siejama suinkstų nepakankamumas(eGFR \15 ml/min/1,73 m2) [5, 6]. Nepalankios klinikinės pasekmės, sveikatos priežiūros naudojimas ir išlaidos bei ligų našta taip pat didėja, nes albuminurija blogėja [7–9], o UACR 30–300 mg/g (vidutiniškai padidėjęs) ir net [300 mg/g (labai padidėjęs) dabar laikomi svarbiais. LŠL progresavimo, širdies ir kraujagyslių reiškinių ir mirtingumo rizikos prognozės [4]. Todėl ankstyvas identifikavimas ir farmakologinė intervencija gali sulėtinti arba užkirsti kelią CKD progresavimui. Dabartinėse gairėse rekomenduojama naudoti renino, angiotenzino ir aldosterono sistemos (RAAS) inhibitorius (arba angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius, arba angiotenzino receptorių blokatorius), kad būtų uždelstas arba užkirstas kelias CKD progresavimui [4]. Kitų vaistų klasių klinikiniai tyrimai, skirti padidinti RAAS inhibitorių kiekį, atitolinti progresavimą ir pagerinti rezultatus, beveik nepasiekė pirminių vertinamųjų baigčių [10], išskyrus natrio ir gliukozės kotransporterio 2 (SGLT2) inhibitorius. Pradžioje buvo sukurtos kaip gliukozės kiekį kraujyje mažinančios medžiagos, pranešama apieinkstųnauda širdies ir kraujagyslių sistemai pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu (T2D) [11–14], taip pat širdies ir kraujagyslių sistemos nauda pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu (ŠN) [15–17], paskatino įvertinti SGLT2 inhibitorius pacientams, sergantiems LIL, kurie jau gydomi. standartinis priežiūros gydymas RAAS inhibitoriais. Šioje sisteminėje literatūros apžvalgoje buvo nagrinėjami LIL sergančių pacientų gydymo būdai nuo 1990 m., kad būtų galima įvertinti šiuolaikinius duomenis, palyginti su bendru gydymo planu.
Raktiniai žodžiai:Albuminurija; Mirtingumas dėl visų priežasčių; Lėtinė inkstų liga; Diabetas; Numatomas glomerulų filtracijos greitis; Inkstų nepakankamumas; inkstų
CISTANCHE PAGERINS INKSTŲ/INKSTŲ LIGĄ
METODAIŠi sisteminė literatūros apžvalga buvo atlikta pagal Cochrane [18], Apžvalgų ir sklaidos centro [19] ir Nacionalinio sveikatos ir priežiūros kompetencijos instituto [20] rekomendacijas. Protokolas užregistruotas PROSPERO (CRD42020190152). Šis straipsnis yra pagrįstas anksčiau atliktais tyrimais ir jame nėra jokių naujų tyrimų su žmonėmis ar gyvūnais, kuriuos atliko nė vienas iš autorių.
Duomenų šaltiniai ir paieškosNaudodami terminus, išvardytus papildomoje medžiagoje, ieškojome MEDLINE, Embase ir Cochrane bibliotekoje recenzuojamų straipsnių, paskelbtų nuo 1990 m. iki 2020 m. lapkričio 2 d. 18 metų ir vyresni, sergantys ŠKL ir albuminurija. MEDLINE ir Embase paieškos filtrai buvo gauti iš Škotijos tarpkoleginių gairių tinklo [21], o Cochrane pritaikyti Embase [22]. Remiantis pilkosios literatūros įtraukimo gairėmis [18–20, 23], taip pat buvo ieškoma pagrindinių tarptautinių konferencijų pranešimų ir bandymų registrų (papildoma medžiaga). Nebuvo įtraukti leidiniai ne anglų kalba, apžvalgos, atvejų tyrimai, atvejų ataskaitos, konferencijų pranešimų medžiaga (išskyrus tuos, kurie buvo nustatyti pirmiau aprašytoje paieškoje) ir tyrimai su gyvūnais.
Bandomasis pasirinkimasPašalinę dublikatus iš kombinuotų paieškos rezultatų, du nepriklausomi recenzentai patikrino nustatytas santraukas pagal iš anksto nustatytus tinkamumo kriterijus (1 lentelė). Tada santraukos, kurios buvo laikomos tinkamomis įtraukti, buvo palygintos ir visi neatitikimai buvo išspręsti abipusiai arba trečiojo recenzento. Šis nepriklausomas dvigubos peržiūros procesas buvo pakartotas viso teksto straipsniuose, siekiant nustatyti galutinį bandymų, tinkamų įtraukti į šią apžvalgą, sąrašą.Duomenų išgavimas ir kokybės įvertinimas Duomenis ištraukė vienas recenzentas ir patvirtino antrasis, o nesutarimus išsprendė trečias (papildoma medžiaga). Dvejetainiai kintamieji apėmė bandomąją populiaciją, pacientų, patyrusių įvykį, skaičių arba dalį ir dažnumą populiacijoje arba asmenyje. Nuolatiniai ir laiko iki įvykio kintamieji apėmė pavojaus koeficientą (HR), šansų santykį, santykinę riziką, vidurkį, medianą, standartinį nuokrypį, standartinę paklaidą, diapazoną, 95 procentų patikimumo intervalą (PI), tarpkvartilinį diapazoną ir P reikšmę. Buvo manoma, kad rezultatai, apie kuriuos pranešta be P verčių arba 95 procentų PI, nėra statistiškai reikšmingi. Rezultatai, nurodyti su P \ 0.05 arba kai 95 procentų CI neviršija 1,0 HR arba santykinei rizikai, buvo laikoma statistiškai reikšminga. Šališkumo rizika ir ataskaitų kokybė buvo įvertinti naudojant aštuonis klausimus iš PMG24 įmonės įrodymų pateikimo šablono (NICE vieno technologijos vertinimo procesas) [24], parengto remiantis ankstesnėmis rekomendacijomis [19]. Reikėjo atsakyti „taip“, „ne“ arba „neaišku dėl netinkamų ataskaitų“. Priklausomai nuo klausimo, atsakymai „taip“ arba „ne“ gali rodyti didesnę arba mažesnę šališkumo riziką (papildoma medžiaga).
Etikos gairių laikymasisŠis straipsnis yra pagrįstas anksčiau atliktais tyrimais ir jame nėra jokių naujų tyrimų su žmonėmis ar gyvūnais, kuriuos atliko nė vienas iš autorių.
REZULTATAI
Paieškos rezultataiIš viso buvo identifikuota 40 550 įrašų (1 pav.). Pašalinus 20 773 dublikatus, 19 777 santraukos buvo peržiūrėtos pagal tinkamumo kriterijus, o 19 557 buvo atmesti. Buvo peržiūrėti 220 straipsnių pilni tekstai, o 121 atmesta (S1 lentelė). Pridėjus dar vieną straipsnį, identifikuotą atliekant konferencijos pranešimų paiešką, buvo sudaryta 100 tinkamų straipsnių, kuriuose pateikti duomenys apie 89 atsitiktinių imčių kontroliuojamus tyrimus (2 lentelė). buvo paskelbti iki 2010 m. Keturiasdešimt trys bandymai (48,3 proc. ) buvo 3 fazė (n=29), 4 fazė (n=10), 2/3 fazė (n=3) arba fazė 3/4 (n=1), o dauguma buvo dvigubai akli (61,8 proc.) arba atviri (32,6 proc.) (S1a, b pav.). Keturiasdešimt šešiuose tyrimuose (51,7 proc.) nebuvo pranešta apie bandomąją fazę. Daugumoje tyrimų buvo įtraukta 50–100 pacientų vienoje grupėje, nors 10, atliktų nuo 2004 m., įtraukta daugiau nei 1000 pacientų vienoje grupėje [25–27, 34, 47, 60, 73–75, 93]. Keturiasdešimt trijuose tyrimuose (48,3 proc.) buvo įtraukti pacientai, sergantys T2D, 29 pacientai, sergantys T2D arba be jo (32,6 proc.), ir 17 pacientų be T2D (19,1 proc.). Visuose įtrauktuose tyrimuose 75,5 proc. pacientų sirgo T2D (S2a, b pav.). Visi pacientai buvo stebimi mažiausiai 12 savaičių, nors vidutinis arba mediana stebėjimo laikotarpis buvo pratęstas iki mažiausiai 12 mėnesių 60 tyrimų (67,4 proc.) ir mažiausiai 24 mėnesių 38 tyrimų metu (42,7 proc.).
Antihipertenziniai vaistai buvo dažniausiai vertinama intervencija, tačiau buvo maždaug du kartus dažniau tiriant pacientus, kuriems nebuvo T2D (88 proc.), nei pacientams, kuriems buvo T2D (42 proc.), arba su ar be (45 proc.). Gliukozės kiekį kraujyje mažinančios medžiagos taip pat buvo dažnos tiriant pacientus, sergančius T2D (37 proc.). Dažniausi lyginamieji preparatai buvo placebas tiriant pacientus, sergančius T2D (53 proc.), ir aktyvūs lyginamieji preparatai, kuriuose dalyvavo pacientai be (53 proc.) arba su arba be (38 proc.) T2D. Placebas taip pat buvo dažnas tyrimams, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems nebuvo (35 proc. ) T2D arba su arba be jo (34 proc.) (S3a, b pav.).
Pradinės paciento charakteristikosDaugiau nei 80 proc. tyrimų metu 50–1{{20}}0 proc. pacientų buvo vyrai (S4 pav.). Amžiaus vidurkis buvo 51.{58}}–72,1 metų pacientų, sergančių T2D arba be jo, tyrimuose (išskyrus vieną tyrimą, kurio amžiaus vidurkis buvo 34–35 metai [82]), 53,8–70. 2 metai pacientų, sergančių T2D, tyrimuose (išskyrus vieną tyrimą, kurio vidutinis amžius buvo 34,0–35,0 metų [66], ir vieną tyrimą, kurio amžiaus mediana buvo 33 metai [65]), ir 44,4–71,0 metų pacientų tyrimuose. be T2D. Nors tiriant pacientus, sergančius T2D, nedažnai buvo pranešta apie kitokias ŠKL etiologijas nei diabetinė nefropatija, 13 tyrimų (14,6 proc.) pacientų, sergančių T2D, ir 16 (18,0 proc.) pacientų, sergančių T2D arba be jo, glomerulonefritą nurodė kaip pagrindinę ŠKL etiologiją (S2 lentelė). b). Vidutinis eGFR svyravo nuo 13,9 iki 102,8 ml/min/1,73 m2, įskaitant du tyrimus, kuriuose dalyvavo pacientai, kurių vidutinis eGFR buvo [90 ml/min/1,73 m2 (S3 lentelė) [38, 59]. Tyrimų metu albuminurija dažniausiai buvo nurodyta kaip UACR (50,6 proc.), o vidutinis UACR svyravo nuo 29,9 iki 2911,0 mg/g. Kiti tyrimai pranešė apie UACR skirstant į normo-, mikro- arba makroalbuminuriją (16,9 proc.), albumino išsiskyrimo greitį (12,4 proc.), baltymų išsiskyrimo greitį (20,2 proc.), baltymų ir kreatinino santykį (18,0 proc.) arba albuminą su šlapimu. vertė (13,5 proc. ) (S4a–f lentelė).
CISTANCHE PAGERINS INKSTU/INKSTŲ FUNKCIJĄ
Trisdešimt viename tyrime (34,8 proc.) dalyvavo pacientai, anksčiau sirgę širdies ir kraujagyslių ligomis, o pacientų dalis svyravo nuo 1,7 proc. iki 92.{6}} proc., nors širdies ir kraujagyslių ligų istorija buvo arba nenuosekliai apibrėžta, arba visai neapibrėžta ( S5 lentelė). Keturiolikoje tyrimų (15,7 proc.) dalyvavo ŠN sergantys pacientai, o pacientų dalis svyravo nuo 0,6 proc. iki 43,1 proc. (S6 lentelė). Aštuoniasdešimt du tyrimai (92,1 proc.) pranešė apie sistolinį ir diastolinį kraujospūdį (S7 lentelė).
Sudėtiniai rezultataiBuvo nustatyti 57 sudėtiniai galutiniai taškai, iš kurių tik 13 buvo naudojami daugiau nei viename tyrime (S5a, b pav.). Sudėtiniai rezultatai apibendrinti S8 lentelėje. Dvylika tyrimų (13,5 proc.) parodė, kad labai sumažėjo kompozitų, kuriuos sudaroinkstų nepakankamumasplius vienas ar daugiau kreatinino kiekio serume padvigubėjimo, eGFR sumažėjimo (C 40 proc. arba C 50 proc.), mirtingumo (dėl visų priežasčių,inkstų,ar širdies ir kraujagyslių), miokardo infarktas (MI), insultas, albuminurijos progresavimas ar kita (3 lentelė). Tai buvo tyrimai, paskelbti iki 2013 m., kuriuose buvo vertinami RAAS inhibitoriai losartanas (RENAAL, ROAD) [61, 112], ramiprilis (REIN-1, AASK) [115, 123], irbesartanas (IDNT) [62], valsartanas (KVT) [83] ir benazeprilis (ROAD, ir neįvardytas tyrimas) [112, 113] pacientams, sergantiems T2D, be jų, su ar be jo. Taip pat buvo įtraukti tyrimai, paskelbti nuo 2019 m., kuriuose buvo vertinamas dipeptidilpeptidazės 4 inhibitorius linagliptinas (CARMELINA) [34], endotelino A receptorių antagonistas atrazentanas (SONAR) [47] ir nesteroidinis mineralokortikoidų receptorių antagonistas fifinerenonas (FIDELIO-DKD) [26]. pacientams, sergantiems T2D, taip pat SGLT2 inhibitoriumi kanagliflflozinu (CREDENCE) [27] pacientams, sergantiems T2D ir UACR [300–5000 mg/g. Kitas SGLT2 inhibitorius, dapagliflflozinas, žymiai sumažino sudėtinių baigčių, apimančiųinkstų nepakankamumasir bent 50 procentų eGFR sumažėjimas, taip pat širdies ir kraujagyslių ir (arba)inkstųpacientų, sergančių T2D arba be jo, mirtingumas ir UACR 200–5000 mg/g (DAPA-CKD) [25].Inkstų nepakankamumaskaip nepriklausomas rezultatas yra nurodytas toliau. Keturi tyrimai (4,5 proc.) pranešė apie reikšmingą kompozitų, apimančių mirtingumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų, rizikos sumažėjimą.inkstų nepakankamumas, plius bent vienas iš padvigubina kreatinino kiekį serume,inkstųmirtingumas, MI, insultas, hospitalizacija dėl ŠN arba hospitalizacija dėl ŠN ar nestabilios krūtinės anginos (3 lentelė). Tai apėmė CARMELINA [34], FIDELIO-DKD [26] ir CREDENCE [27] tyrimus, taip pat DAPA-CKD dapagliflflozino tyrimą, kuris žymiai sumažino sudėtinio baigties, apimančios mirtingumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir hospitalizavimą dėl ŠN, riziką. 25]. Ir atvirkščiai, BEACON tyrime su bardoksolono metilu, susijusiu su 1 branduolio faktoriaus (iš eritroidinio 2) susijusio 2 faktoriaus aktyvatoriaus BEACON tyrime, padidėjo sudėtinio baigties, apimančios mirtingumą nuo širdies ir kraujagyslių ligų ir hospitalizavimo dėl ŠN arba nestabilios krūtinės anginos, rizika, nors šiame tyrime dalyvavusiems pacientams CKD 4 stadija, T2D ir UACR mediana 320 mg/g [73].
Inkstų pasekmės Inkstų nepakankamumasInkstų nepakankamumas(anksčiau galutinis etapasinkstų ligaarba galutinė stadijainkstų liga[124]) atsiranda, kai eGFR sumažėja žemiau 15 ml/min/1,73 m2 (CKD 5 stadija) ir pacientui reikiainkstaspakaitinė terapija (anksčiauinkstųpakaitinė terapija [124]) transplantacijos arba dializės forma [4]. Trisdešimt dviejuose tyrimuose (36.0 proc.) buvo pranešta apie pacientų, kurie progresavo ikiinkstų nepakankamumas(S9 lentelė). Reikšmingas rizikos sumažėjimas buvo pastebėtas septyniuose tyrimuose (7,9 proc.): losartano RENAAL tyrime pacientams, sergantiems T2D ir UACR C 30{{30}} mg/g (P {{5} }.002) [61], ROAD tyrimas dėl optimalių antiproteinurinių losartano (P=0.046) ir benazeprilio (P=0.042) dozių pacientams, nesergantiems T2D [112], neįvardytas tyrimas. įprastomis benazeprilio dozėmis pacientams, nesergantiems T2D (P=0.02) [113], ramiprilio REIN-1 ir AASK tyrimai pacientams, kuriems T2D nėra (abu P=0.01) [ 115, 118], CREDENCE tyrimas su kanagliflozinu (P=0.002) [27] ir DAPACKD tyrimas su dapagliflflozinu (HR 0,64; 95 proc. PI 0,50–0,82) [25].
Dializė ir transplantacijaDializė,inkstų transplantacijaarba abu buvo pranešta atitinkamai 17 (19,1 proc.), septynių (7,9 proc.) ir dviejų (2,2 proc.) tyrimų (S1 lentelė0). Reikšmingi rezultatai apsiribojo trimis tyrimais (3,4 proc.). Tiriant pacientus, sergančius T2D ir UACR, lipidų kiekį mažinantis agentas probukolis pailgino vidutinį laiką iki dializės pradžios [3{{20}}0 mg/g (P=0.009). ) [71], o pacientų, kuriems buvo pradėta dializė, skaičius reikšmingai sumažėjo tyrime, kuriame dalyvavo pacientai be T2D, vartoję RAAS inhibitorių kaptoprilį (P \0,005) [121], taip pat pacientai, vartoję dapagliflfloziną DAPACKD tyrimo metu (HR 0,66; 95 procentų PI 0,48–0,90) [25].
Inkstų funkcijos susilpnėjimasProcentinis eGFR sumažėjimas, vidutinis eGFR sumažėjimas ir galutiniai eGFR matavimai stebėjimo pabaigoje buvo pranešta atitinkamai 11 (12,4 proc.), 30 (33,7 proc.) ir 25 (28,1 proc.) tyrimų metu (S11a–c lentelės). ). Pacientų, kuriems eGFR sumažėjo 50 proc., skaičius buvo reikšmingai sumažintas keturiuose tyrimuose (4,5 proc.): atrazentano SONAR tyrime pacientams, sergantiems T2D ir UACR 300–5000 mg/g. (P=0.038) [47], LORD tyrimas dėl lipidų kiekį mažinančios medžiagos atorvastatino pacientams, sergantiems T2D arba be jo (P=0.023) [95], ir DAPA-CKD tyrimas dapagliflflozinas (HR 0,53; 95 proc. PI 0,42–0,67) [25]. Eritropoezę stimuliuojančios medžiagos darbepoetino alfa tyrime PREDICT pacientų, kuriems nebuvo T2D ir kurių eGFR sumažėjo 50 proc., skaičius taip pat buvo reikšmingai sumažintas tarp tų, kurių tikslas buvo didesnis (11–13 g/dl), palyginti su mažesniu (9–11 g/dl). dL) hemoglobino kiekis (P=0,008); tačiau taikymas į aukštesnį hemoglobino lygį nepagerėjoinkstasbendri rezultatai [106]. Fifinerenono FIDELIODKD tyrimo metu pacientų, kurių eGFR sumažėjo bent 40 proc., skaičius žymiai sumažėjo (HR 0.81; 95 proc. PI 0,72–0,92) [26].
Dvidešimties tyrimų (22,5 proc.) duomenimis, pacientų skaičius padvigubino kreatinino kiekį serume (S12 lentelė). Reikšmingas rizikos sumažėjimas buvo pastebėtas septyniuose tyrimuose (7,9 proc.): atrazentano SONAR tyrime (P=0.0055) [47], FIDELIODKD tyrime fifinerenono (HR {). {13}}.68; 95 proc. PI 0.55–0.82) [26], losartano RENAAL tyrimas (P=0.006) [61], Optimalių antiproteinurinių losartano (P=0.040) ir benazeprilio (P=0.041) dozių ROAD tyrimas [112], neįvardytas įprastų benazeprilio dozių (P=0) tyrimas. 02) [113], irbesartano IDNT tyrimas (P \0,001 vs amlodipinas, P=0,003 vs placebo) [62] ir kanagliflozino CREDENCE tyrimas (P \0,001) [27].
CISTANCHE PAGERINS INKSTU/INKSTŲ SKAUSMĄ
Širdies nepakankamumasKeturiolika tyrimų (15,7 proc.) pranešė apie ŠN dažnį (S13 lentelė), o dviejuose tyrimuose (2,2 proc.) buvo pastebėtas reikšmingas sumažėjimas: ASCEND tyrime endotelino A tipo receptorių antagonistu avosentanu pacientams, sergantiems T2D (P=0.008). su 25-mg doze, P=0,05 su 50-mg doze) [57] ir IDNT irbesantano tyrimas (P=0.004 vs amlodipinas, P=0.048 prieš placebą) [64].Hospitalizacija dėl ŠN ar nestabilios krūtinės anginosBuvo pranešta apie hospitalizavimą dėl ŠN ir hospitalizavimą dėl nestabilios krūtinės anginos atitinkamai 10 (11,2 proc.) ir du tyrimus (2,2 proc.) (S14 lentelė). Reikšmingas hospitalizavimo dėl ŠN sumažėjimas buvo pastebėtas dviejuose tyrimuose (2,2 proc.): losartano RENAAL tyrime (P=0.005) [61] ir CREDENCE tyrime su kanagliflflozinu (P \ 0,001). [27]. Ir atvirkščiai, metilo bardoksolonas reikšmingai padidino hospitalizavimą dėl ŠN (P=0,001) BEACON tyrime [73].MI ir insultasDvidešimt keturiuose tyrimuose (27{2}} proc.) buvo pranešta apie ūminį, nemirtiną arba mirtiną MI, o 25 tyrimuose (28,1 proc.) buvo pranešta apie nemirtiną arba mirtiną insultą (S15 ir S16 lentelės). IDNT tyrimo metu pacientams, vartojusiems kalcio kanalų blokatorių amlodipiną, reikšmingai sumažėjo MI (P=0.021, palyginti su placebu) [64]. Atliekant SONAR tyrimą su atrazentanu (P=0.0021) [47] buvo pastebėtas reikšmingas nemirtino insulto atvejų sumažėjimas [47] ir reikšmingas išeminio (P=0.0073) ar bet kokio insulto (P) sumažėjimas.=0.01) buvo pastebėti SHARP tyrime, kuriame dalyvavo lipidų kiekį mažinančių vaistų simvastatino ir ezetimibo derinys pacientams, sergantiems T2D arba be jo [93]. Ir atvirkščiai, TREAT tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys 3–4 LIL stadijomis ir T2D, vartoję darbepoetiną alfa (P=0,001), reikšmingai padaugėjo mirtino ar nemirtino insulto atvejų [75].
Mirtingumo rezultataiMirtingumas dėl visų priežasčiųŠešiasdešimt trijuose tyrimuose (70,8 proc.) buvo pranešta apie mirtingumą dėl visų priežasčių (ACM) (S17 lentelė), o dapagliflflozino DAPA-CKD tyrimo metu buvo pastebėtas reikšmingas sumažėjimas (P=0.004) [25].Mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių bei inkstųŠirdies ir kraujagyslių beiinkstųmirtingumas buvo užregistruotas atitinkamai 18 (20,2 proc.) ir devynių tyrimų (10,1 proc.) metu, reikšmingų baigčių nepastebėta (S18 lentelė).Kitos inkstų ligoseGFR šlaitai15 tyrimų metu buvo pranešta apie eGFR nuolydžius (16,9 proc.), o eGFR sumažėjimas žymiai sumažėjo trijuose tyrimuose (3,4 proc.): losartano (P=0.01) RENAAL tyrime (P=0.01) [61], neįvardytame benazeprilio ( P=0.006) [113] ir ramiprilio REIN-1 tyrimas (P=0.036) [118] (S19 lentelė).AlbuminurijaUACR pokyčiai, palyginti su pradiniu ir galutiniu UACR matavimu stebėjimo pabaigoje, buvo pranešta atitinkamai 2 0 (22,5 proc.) ir 17 (19,1 proc.) tyrimų (S20a, b lentelė). Reikšmingas UACR sumažėjimas, palyginti su pradiniu lygiu, buvo pastebėtas aštuoniuose tyrimuose (90 proc.): GUARD, ASCEND, AWARD{{10}} ir EMPA-REGRENAL tyrimuose su dipeptidilpeptidazės 4 inhibitoriumi gemigliptinu (P). \0.001) [39], avosentanas 25 arba 50 mg (P \0,001) [57], gliukagono tipo peptido -1 receptoriaus agonistas dulagliutidas 1,5 mg (P=0.0024) ) [37], ir SGLT2 inhibitorius empagliflflozinas 25 mg (P=0.0257–0,0031) [42], pacientams, sergantiems T2D; neįvardinti kalcio kanalų blokatoriaus benidipino (P \0,0001 vs amlodipino) [84] ir ksantino oksidazės inhibitoriaus topiroksostato (P=0.0092) [79] tyrimai pacientams, sergantiems T2D arba be jo; ACCOMPLISH tyrimas dėl benazeprilio ir amlodipino derinio (P=0.0001 prieš benazeprilį kartu su hidrochlorotiazidu) pacientams, sergantiems T2D arba be jo [85]; ir selektyvaus aldosterono antagonisto eplenero EVALUATE tyrimas pacientams, nesergantiems T2D (P=0.0222) [107].
Kai buvo naudojami paskutiniai UACR matavimai stebėjimo pabaigoje, reikšmingas UACR sumažėjimas, palyginti su pradiniu lygiu, buvo pastebėtas keturiuose tyrimuose (4,5 proc.): neįvardytame lipidų kiekį mažinančios medžiagos rozuvastatino tyrime pacientams, sergantiems T2D (P \0 .01 prieš standartinę priežiūrą) [70], AMADEOtyrimas su RAAS inhibitoriais telmisartanu ir losartanu pacientams, sergantiems T2D (abu P \0.0001) [58], RENAAL tyrimas dėl losartano (P \ 0,001) [61] ir neįvardytas benidipino tyrimas (P \ 0,01 prieš amlodipiną) pacientams, sergantiems T2D arba be jo [84].Su sveikata susijusi gyvenimo kokybėPenki tyrimai (5,6 proc.) [75, 97, 99, 100] pranešė apie HRQoL gydymo metu. Vieno tyrimo metu (1,1 proc.)Inkstų ligair gyvenimo kokybės fizinės funkcijos balas, palyginti su pradiniu, reikšmingai pagerėjo (P \ 0,0001) pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga ir metaboline acidoze, gydytiems veverimeru – pirmąja savo klasėje druskos rūgšties rišikliu [104].
Ankstyvas bandomojo laikotarpio nutraukimasDešimt bandymų (11,8 proc.) buvo nutraukti anksti dėl mažo įdarbinimo arba mažo renginių skaičiaus (n=2) [47, 100], saugumo problemų (n=5) [53, 57, 73, 74, 115], neigiami rezultatai pateikti seserinio tyrimo metu (n=1) [72], kitos priežastys (n=1) [61] arba dėl nenurodytų priežasčių (n=1) [ 113]. Nepriklausomų duomenų stebėjimo komitetų patarimu, CREDENCE [27] ir DAPA-CKD [25] tyrimai buvo nutraukti anksti po to, kai atitiko iš anksto nustatytus ankstyvo nutraukimo veiksmingumo kriterijus ir įrodė, kad veiksmingumas yra didžiulis.Šališkumo rizikos įvertinimasSeptyniuose iš aštuonių klausimų 65–100 procentų tyrimų turėjo „mažesnę“ arba „neaiškią“ šališkumo riziką, o 35 procentai tyrimų nebuvo dvigubai akli, todėl buvo „didesnė“ šališkumo rizika. Galimi interesų konfliktai buvo nustatyti 57 proc. bandymų (S6a, b pav.). Saugos raktų saugos rezultatai pateikti S21 lentelėje. Didžiausias bendras su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių (AE) dažnis buvo nustatytas 5 tipo fosfodiesterazės slopinimo pacientams, sergantiems diabetine nefropatija (aktyvioji grupė, 54,7 proc.; placebo grupė, 56,3 proc.) [49]. Šio tyrimo metu dažniausiai su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai pasireiškė placebo grupėje, įskaitant galvos skausmą (7,8 proc.), viduriavimą (3,6 proc.), dispepsiją (3,6 proc.) ir periferinę edemą (1,6 proc.) [49]. Didžiausias bendras sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo nustatytas darbepoetino alfa TREAT tyrime (aktyvioji grupė – 61,6 proc.; placebo grupė – 60,4 proc.), kuris buvo nutrauktas anksti dėl saugumo problemų [75]. Dažniausias sunkus AE, apie kurį pranešta placebo grupėje, buvo hipertenzija (24,5 proc.) [75].
DISKUSIJA
89 klinikiniai tyrimai, nustatyti šioje sisteminėje literatūros apžvalgoje, apėmė daugybę pacientų, sergančių bet kuria LŠL stadija (eGFR 13,9–102,8 ml/min./1,73 m2) ir albuminurija (UACR 29,9–2911,0 mg/g). , su (75,5 proc.) arba be (20,6 proc.) T2D. Daugelyje tyrimų buvo įvertintas gydymo poveikis vienam ar keliems sudėtiniams galutiniams rodikliams, o 16 tyrimų pranešta, kad reikšmingai sumažėjo sudėtinių vaistų, kuriuos sudaroinkstų nepakankamumas(n=12) arba mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų beinkstų nepakankamumas(n=4), vertinant RAAS inhibitorius, SGLT2 inhibitorius, fifinerenoną ar kitas vaistų klases. Tačiau šie kompozitai buvo įvairūs ir buvo vertinami daugeliui pacientų, o tai trukdė palyginti.
Kliniškai objektyvūs nepriklausomi rezultatai, pvzinkstų nepakankamumasir ACM, buvo apibrėžti nuosekliau. Iš 32 tyrimų, kuriuose pranešama apieinkstų nepakankamumas, septyni pastebėjo reikšmingą rizikos sumažėjimą po gydymo. Tai apėmė nedidelį losartano (n=751) tyrimą, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys T2D [61], ir keturi mažesni losartano, benazeprilio ir ramiprilio (n=84–436) tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems nebuvo T2D [112, 113, 115, 118], visi paskelbti iki 2008 m. Todėl RAAS slopinimas tapo pacientų, sergančių CKD, priežiūros standartu [4]. Tačiau trūko sėkmės kuriant naujus agentus, kurie sustiprintų RAAS inhibitorius, atitolintų progresavimą ir pagerintų rezultatus, o kitų vaistų klasių bandymai iki šiol vargiai atitiko pagrindinius galutinius kriterijus. Du dideli tyrimai (n=2152 ir 2202), paskelbti nuo 2019 m., parodė, kad rizika žymiai sumažėjoinkstų nepakankamumastarp pacientų, sergančių UACR C 200 mg/g, gydomų SGLT2 inhibitoriais [25, 27]. Nors į CREDENCE tyrimą su kanagliflflozinu buvo įtraukti tik pacientai, sergantys T2D, DAPA-CKD tyrimas su dapagliflflozinu parodė, kadinkstas- Apsauginis SGLT2 slopinimo poveikis gali būti išplėstas pacientams, sergantiems T2D arba be jo [25]. Reikšmingas AKM sumažėjimas, pastebėtas tame pačiame dapagliflflozino tyrime, yra vienintelis reikšmingo LIL sergančių pacientų išgyvenamumo pailgėjimo pavyzdys [25], o neseniai atliktos sistemingos apžvalgos įrodymai patvirtina, kad reikia gerai suplanuotų klinikinių tyrimų. optimizuoti esamus gydymo būdus, kad būtų patenkintas šis nepatenkintas poreikis [125].
Inkstų nepakankamumasir kitos klinikinės pasekmės pasireiškia vėlai sergant CKD, todėl reikia atlikti santykinai ilgai trunkančius tyrimus, kad būtų įtraukta didelė pacientų populiacija [10]. Pakaitiniai galutiniai taškai gali būti naudojami ligos progresavimui stebėti ir gydymui ankstesnėse LŠL stadijose įvertinti [10, 126–129]. Tačiau šioje apžvalgoje buvo nustatyta įvairių pakaitinių baigčių, įskaitant specifinius eGFR pokyčius nuo pradinio lygio (33,7 proc.), galutines eGFR vertes stebėjimo pabaigoje (28,1 proc.), eGFR nuolydžius (16,9 proc.) ir procentinį eGFR sumažėjimą nuo pradinio lygio. (12,4 proc.). Todėl būsimiems klinikiniams tyrimams, vertinantiems naujus gydymo būdus pacientams, sergantiems ankstesnėmis LŠL stadijomis, gali būti naudingi pakaitinių baigčių standartizavimas.
CISTANCHE PAGERINS INKSTU/INKSTŲ DIALIZĘ
Nors kitur buvo įrodyta, kad HRQoL mažėja progresuojant ŠKL [5, 6], šioje apžvalgoje pabrėžiama, kad trūksta duomenų, rodančių, kad pagerėjus gydymui, pagerėjus ir ŠSD. Buvo nustatyti tik penki tyrimai (5,6 proc.), kuriuose buvo įvertinta HRQoL gydymo metu, o reikšmingi patobulinimai apsiribojo druskos rūgšties rišiklio, skirto pacientams, sergantiems metaboline acidoze, tyrimu [104]. Neseniai buvo išryškinti sunkumai fiksuojant HRQoL pokyčius, įskaitant naudojamų instrumentų skaičių ir jų jautrumo skirtumus [6].
Ši apžvalga turi keletą apribojimų, įskaitant leidinių ne anglų kalba ir tyrimus, kuriuose dalyvavo pacientai be albuminurijos, neįtraukimas. 51,7 procento tyrimų nebuvo pranešta apie fazę, ir gali būti, kad kai kurie 2 fazės tyrimai buvo įtraukti pagal tinkamumo kriterijus. „Didesnė“ šališkumo rizika buvo nustatyta 35 procentams tyrimų, kurie nebuvo dvigubai akli. Galiausiai tinkamumo kriterijai buvo platūs ir į šią apžvalgą įtraukti pacientai, sergantys bet kuria LIL stadija, su T2D arba be jo, ir nuo 1990 m. gydomi bet kuria vaistų grupe. LIL etiologijos pacientams, sergantiems T2D ir be T2D, labai skyrėsi, o palyginamieji buvo įvairūs. taip pat identifikuotas. Surogatiniai ir kliniškai objektyvūs mažėjimo matavimaiinkstų funkcijair gydymo veiksmingumas laikui bėgant taip pat keitėsi, ir buvo nustatyti 57 skirtingi sudėtiniai rezultatai. Atsižvelgiant į gautų duomenų platumą ir įvairovę, buvo nuspręsta, kad metaanalizė yra neįmanoma.
IŠVADA
Iki šiol tik RAAS inhibitoriai įrodė, kad jie gali sulėtinti CKD progresavimą ir sumažinti rizikąinkstų nepakankamumas; tačiau šie įrodymai buvo gauti tik viename nedideliame tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys T2D, ir keturi mažesni pacientai, kuriems nebuvo T2D. Šiuolaikiniai CREDENCE, DAPA-CKD ir FIDELIO-DKD tyrimų duomenys rodo, kad pridėjus atitinkamą SGLT2 inhibitorių arba fifinerenoną prie standartinio RAAS slopinimo, galima žymiai pagerinti tiekinkstasir širdies ir kraujagyslių sistemos baigtis pacientams, sergantiems T2D arba be jo. Be to, DAPA-CKD duomenys rodo, kad dapagliflflozinas, pridėtas prie standartinės priežiūros RAAS slopinimo, gali žymiai sumažinti pacientų, sergančių T2D arba be jo, mirtingumą dėl visų priežasčių. Atsižvelgiant į sergamumą ir mirtingumą nuo ŠKL, į LŠL progresavimo įtaką gyvenimo būklei ir sveikatos priežiūros išlaidoms bei į didėjantį rizikos veiksnių, tokių kaip hipertenzija ir diabetas, paplitimą senstančiose visuomenėse, šios naujos vaistų klasės gali turėti svarbų vaidmenį ateityje gydant ir CKD valdymas.