Kontaktas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

MikroRNR-499a (rs3746444A/G) geno variantas ir jautrumas 2 tipo cukriniu diabetu susijusiai galutinės stadijos inkstų ligai

MANAL S. FAWZY ir kt

Abstraktus

Diabetinė nefropatija (DN) yra pagrindinis paskutinės stadijos rizikos veiksnysinkstųliga(ESRD). MikroRNR (miRNR / miR) ir jų variantai gali būti susiję su sveikata ir ligomis, įskaitant DN. Šiuo tyrimu buvo siekiama ištirti miRNA-499a geno (MIR499A) A/G sėklos regiono varianto (rs3746444) ryšį su DN susijusia ESRD.(galutinis etapasinkstųliga)cukriniu diabetu sergančių pacientų jautrumą ir nustatyti, ar yra ryšys tarp skirtingų genotipų ir pacientų laboratorinių bei klinikinių duomenų. Atvejo kontrolės bandomasis tyrimas buvo atliktas su 180 suaugusių pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu. Iš viso 90 pacientų, sergančių ESRD (galutinis etapasinkstųliga)Reguliariai hemodializuojami atvejai, o 90 amžių, lytį ir etninę kilmę atitinkančių diabetu sergančių pacientų, sergančių normoalbuminurija, buvo laikomi kontrole. MIR499A genotipas buvo atliktas naudojant TaqMan Real-Time alelių atskyrimo testą. Rezultatai parodė, kad MIR499A rs3746444*G variantas suteikė jautrumą ESRD vystymuisi kartu dominuojant [(šansų santykis (95 proc. pasikliautinasis intervalas): 2,49 (1,41-3,89) ir 2,41 (1,61-6,68) heterozigotiniam, homozigotiniam palyginimui). atitinkamai], dominuojantys [2,30 (1,18-3,90)] ir aleliniai [1,82 (1,17-2,83)] modeliai. Skirtingi nurodyto varianto genotipai neturėjo reikšmingų sąsajų su tirtų pacientų klinikos-laboratorijos duomenimis ar cirkuliuojančiu miR- 499a koncentracijos plazmoje. Apibendrinant, šio tyrimo rezultatai rodo, kad MIR499A rs3746444 gali būti jautrumo su DN susijusiai ESRD variantas tiriamojoje populiacijoje. Tačiau norint patikrinti šiuos duomenis, būtina atlikti didesnio imties tyrimus su skirtingomis etninėmis grupėmis.

Cistanche gali gydytiinkstųliga

Įvadas

Su diabetine nefropatija (DN) susijusi galutinė stadijainkstųliga(ESRD) kelia vis didesnį visuomenės sveikatos susirūpinimą visame pasaulyje (1). Per pastaruosius tris dešimtmečius su DN susijusi ESRD(galutinis etapasinkstųliga) has been identified as a major cause for dialysis in several countries, including Saudi Arabia, in which type 2 diabetes mellitus (T2DM) accounts for >33 procentai visų ESRL atvejų (1,2). Keletas perspektyvių tyrimų nustatė genus, susijusius su DN atsiradimu ir progresavimu, įskaitant genus, susijusius su mikroRNR (miRNR / miR) (3, 4). Ši nekoduojančių RNR šeima yra labai konservuota, specifinė audiniams ir trumpa (20–24 nukleotidai). miRNR vaidina pagrindinį vaidmenį daugelyje fiziologinių ir patologinių būklių žmogaus organuose, įskaitantinkstus. Pavyzdžiui, miR-192, miR-194, miR-204, miR-215 ir miR-216 reguliavimas ir miR-133a, miR-133b, miR-1d, miR-296, miR-1a, miR sumažinimas. -122 ir miR-124a buvo pastebėti žmonėmsinkstus(5). Taip pat pranešta, kad miR-192 žievėje yra 20 kartų didesnisinkstasaudinių, palyginti su meduliariniuinkstasaudiniuose, kur jis yra susijęs su natrio transportavimo reguliavimu; be to, miR-155 gali slopinti 1 tipo angiotenzino II receptoriaus ekspresiją, o tai gali turėti įtakos kraujospūdžiui (5, 6). Prisijungdamos prie mRNR taikinių, miRNR gali sukelti transliacines represijas, destabilizuoti mRNR ir (arba) degraduoti (7). MiRNR-mRNR tikslinės sąveikos termodinamiką gali paveikti vieno nukleotido polimorfizmai (SNP), atsirandantys pirmtakuose-miRNR (pre-miRNR), dėl kurių gali sutrikti tikslinio geno reguliavimas, o vėliau - fenotipo kitimai arba jautrumas ligoms (8). Genas miRNR-499a (MIR499A) yra žmogaus miozino sunkiosios grandinės 7B širdies raumens geno 20q11 chromosomoje.{11}}-34990497 ( plius ) ir susideda iš vieno egzono, koduojančio vieną transkriptą (MI0003183). Jis yra 122 bazinių porų ilgio ir buvo pranešta, kad tai yra kardiomiocitų pažeidimo žymuo (9). Nors tyrimų, kuriuose daugiausia dėmesio skiriama tiksliam miR-499a vaidmeniui ESRD patogenezėje ir vystymesi dėl DN, skaičius yra ribotas, buvo pasiūlyta, kad miR-499a paveiks keletą biologinių procesų, tokių kaip ląstelių senėjimas, uždegimas, apoptozė ir imuninė sistema. atsakas (10), kuris gali turėti įtakos ESRD biogenezei (SI lentelė) (11–14). Be to, anksčiau buvo pranešta, kad miR-499a reguliavimas gali reguliuoti atsparumą insulinui, glikogenezę ir moduliuoti insulino signalizaciją slopindamas fosfatazę ir tenzino homologą (15).

Buvo pranešta, kad įprastas variantas (rs3746444), esantis miR-499a-3p sėklų regione AC(A/G)UCAC 20:34 990 448 (GRCh38), yra susijęs su keliomis ligomis, ypač Vidurio Rytuose. gyventojų, tokių kaip širdies ir kraujagyslių ligos (9), autoimuninės ligos (16) ir vėžys (17). Ankstesniame mūsų tyrime reikšmingas cirkuliuojančio miR-499a lygio reguliavimo sutrikimas buvo nustatytas dabartiniame su DM susijusiame ESRD.(galutinis etapasinkstųliga)kohorta (18). Todėl šiuo tyrimu buvo siekiama ištirti MIR499A(A/G) sėklos regiono varianto (rs3746444) ryšį su DN susijusiu ESRD jautrumu pacientams, sergantiems T2DM, ir nustatyti, ar yra ryšys tarp skirtingų genotipų ir pacientų klinikos-laboratorijos duomenys. Mūsų žiniomis, tai yra pirmasis tyrimas, skirtas ištirti galimą nurodyto varianto ryšį su ESRD jautrumu Vidurio Rytų pacientų imtyje.

medžiagos ir metodai

Tyrimo populiacija.

Iš viso 90 pacientų iš eilės, sergančių su T2DM susijusia ESRD(galutinis etapasinkstųliga)reguliariai hemodializuojami (tris kartus per savaitę) buvo įtraukti į šio tyrimo pacientų grupę. Pacientai lankėsi Mohammedo bin Saudo Al-Kaberio nefrologijos centre dėl inkstų dializės Arar centrinėje ligoninėje (Arare, Saudo Arabijoje). Įtraukimo / pašalinimo kriterijai, skirti atrinkti ESSL pacientų grupę, buvo išsamiai aprašyti mūsų ankstesniame darbe dėl tos pačios ESRD.(galutinis etapasinkstųliga)pacientų grupė (18). Pacientai, sergantys bet kokia lėtine liga, autoimuniniais sutrikimais, vėžiu irinkstųligaišskyrus su DM susijusią nefropatiją (diagnozuojama atliekant inkstų biopsiją pagal vietinius standartinius protokolus, priimtus iš tarptautinių nediabetinių diagnozavimo standartųinkstųliga) (19) buvo neįtraukti. Kadangi labai tikėtina, kad ilgainiui didelė dalis pacientų, kuriems anksti diagnozuotas cukrinis diabetas, susirgs ESRD(galutinis etapasinkstųliga), pacientams, sergantiems T2DM, kurių diabeto ir normoalbuminurija (šlapimo albumino ir kreatinino santykis,<30 µg/mg)="" (20,21)="" were="" considered="" as="" the="" control="" group.="" all="" biomedical="" research="" involving="" human="" participants="" conformed="" to="" the="" guidelines="" of="" the="" helsinki="" declaration.="" the="" protocol="" of="" the="" present="" study="" was="" approved="" by="" the="" research="" ethics="" committees="" of="" northern="" border="" university="" (approval="" no.="" 6/340/h),="" and="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="">

Cistanche gali gydytiinkstųliga

Laboratorinė analizė.

Nevalgius venų mėginiai buvo paimti į paprastus ir etilendiaminotetraacto rūgšties vakuuminius mėgintuvėlius prieš nurodytą antrąją dializės seansą pacientams, sergantiems ESRD.(galutinis etapasinkstųliga). Serumas buvo atskirtas centrifuguojant 12 minučių 1300 xg kambario temperatūroje, iš karto iš buvusio mėgintuvėlio biocheminei analizei, naudojant komercinius gliukozės rinkinius (kat. Nr. 44044831190),inkstasfunkciniai tyrimai [kreatininas (kat. Nr. 4810716190) ir karbamidas (kat. Nr. 4460715190)] ir lipidų profiliavimas [bendras cholesterolis (kat. Nr. 3039773190), triacil-glicerolis (kat. Nr. 20767), HDL 20767 c (kat. Nr. 7528566190) ir LDL-c (kat. Nr. 7005717190)] Cobas Integra Biochemical analizatoriumi (visi Roche Diagnostics GmbH).

MIR499A (rs3746444) genotipų nustatymas. Genominė DNR buvo išskirta iš viso kraujo naudojant Wizard Genomic DNA Purification rinkinį (kat. Nr. A1120; Promega Corporation) pagal gamintojo protokolą, po to DNR koncentracija ir grynumas buvo įvertintas naudojant spektrofotometrą NanoDrop ND-1000 (NanoDrop Technologies; Thermo Fisher). Scientific, Inc.) ir agarozės gelio (2 proc.) elektroforezę DNR vientisumui įvertinti. Vėliau mėginiai buvo laikomi -20 ˚C temperatūroje iki genotipo nustatymo. MIR499A polimorfizmo tyrimas (rs3746444, tyrimo ID: C_2142612_30) ​​buvo atliktas naudojant TaqMan alelių atskyrimo realaus laiko PGR su kokybės priemonėmis, kaip aprašyta anksčiau (16). Trumpai tariant, PGR buvo atlikta 25 µl reakcijos tūryje, kuriame buvo gDNR (20 ng), praskiesta iki 11,25 µl vandeniu be nukleazių, 12,5 µl TaqMan Universal PCR Master Mix (2X) ir 1,25 µl 20 x TaqMan SNP tyrimo. tas pats tiekėjas. Kiekvieną kartą buvo tiriami be šablono ir polimerazės neturintys fermentų mėginiai, o tiriamieji mėginiai buvo neigiami kontroliniai mėginiai. Genotipų nustatymas buvo atliktas aklu būdu nuo atvejo / kontrolės būsenos. PGR amplifikacija buvo atlikta naudojant StepOne Real-Time PGR sistemą (Applied Biosystems; Thermo Fisher Scientific, Inc.), naudojant šias sąlygas: Dviejų fazių pradinis laikymas (2 min. 50 °C temperatūroje ir 10 min. 95 °C temperatūroje) , po kurio seka 40 ciklų dviejų pakopų PGR (denatūravimas 15 sek. 95 ˚C temperatūroje ir atkaitinimas/pratęsimas 1 min 60 ˚C temperatūroje). Alelių diskriminacija buvo nustatyta analizuojant kiekvieno paleidimo fluorescencijos duomenų failus, naudojant automatinę alelių iškvietimo programinę įrangą (SDS versija 1.3.1; Applied Biosystems; Thermo Fisher Scientific, Inc.; S1 pav.). Bendras genotipo skambučių dažnis buvo 100 proc.

Statistinė analizė.

Mėginio dydžio ir galios skaičiavimai naudojant G power‑3 programinę įrangą (http://www.gpower.hhu.de/) parodė, kad esant nurodytam tyrimo planui, leidžiamiems klaidų lygiams, klaida=0.05, vidutinis efektas dydis=0.5, o imties dydis 90/grupė, gali duoti 91 proc. tyrimo galios. Duomenų pasiskirstymas ir dispersijos homogeniškumas buvo įvertinti atitinkamai Shapiro-Wilk testu ir Levene testu. Nuolatiniai duomenys išreiškiami kaip vidurkis ± standartinis nuokrypis, o kategoriniai kintamieji pateikiami kaip dažnio skaičiavimai. Duomenys buvo lyginami naudojant χ2 testą, o nesuporuotas Stjudento t testas, vienpusis ANOVA arba Kruskal-Wallis testai buvo taikomi nuolatiniams kintamiesiems palyginti. Stebėto genotipo pasiskirstymo nuokrypis nuo Hardy-Weinberg pusiausvyros buvo išanalizuotas naudojant χ2 tinkamumo koeficientą, naudojant internetinę genetinės epidemiologijos enciklopediją (http://www.oege.org/). Skirtingiems genetiniams modeliams buvo apskaičiuoti genotipui būdingi pakoreguoti šansų santykiai (OR) ir 95 procentų pasikliautinieji intervalai (CI). Buvo pakoreguoti tyrimo kintamieji, įskaitant amžių, lytį, hemodializės seansų skaičių, hipertenzijos buvimą ir ligos trukmę. P<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="" difference.="" spss="" version="" 23="" (ibm="" corp.)="" was="" used="" for="" the="" statistical="">

MIR499A (rs3746444) variantas in silico analizė.

MIR499A (rs3746444) variantas in silico analizė. Genų struktūrinė ir funkcinė analizė atlikta naudojant Ensembl Genomic duomenų bazę (ensembl.org) ir miRBase.org; Tikslo numatymas atliktas naudojant DIANA-micro T-CDS v5.0 (http://diana.imis.athena innováció.gr/DianaTools/index.php?r=microT_ CDS/index), miRBase (http://www.mirbase.org/) ir DIANA-TarBase v7.{7}} algoritmas (http://diana.imis.athena-innovation.gr/DianaTools/index.php ?r=tarbase/index) duomenų bazės; ir anotacijų grupavimas bei kelio praturtinimo analizė buvo atlikta naudojant miRPath v3.{10}} (http://www.microrna.gr/miRPathv3) ir visa tai buvo išsamiai aprašyta ankstesniuose tyrimuose (8, 12). Numatyti miR-499a taikiniai buvo lyginami su A ir G alelių buvimu naudojant miR2Go programą (http://compbio.uthsc.edu/miR2GO) vidutiniu hierarchiniu filtravimo lygiu (P<>

Rezultatai

Tiriamos populiacijos charakteristikos.

Pradinės tiriamųjų charakteristikos apibendrintos I lentelėje. Vidutinis pacientų, sergančių NSL, amžius(galutinis etapasinkstųliga)buvo 46,6±12,3 metų vyrams ir 47.{5}}±14,7 metų moterims. Vidutinė dializės trukmė abiem lytims tyrimo dalyviams buvo panaši. Dalyvių klinikinėse ir biocheminėse charakteristikose lyčiai būdingų skirtumų nebuvo, išskyrus tuos, kurie buvo susiję su lipidų profilio parametrais, kurie buvo blogesni tarp moterų, palyginti su vyrų (I lentelė).

MIR499A variantas (rs3746444) tiriamojoje populiacijoje.

Tyrimo populiacijoje MIR499A (rs3746444) SNP genotipo dažniai atitiko Hardy-Weinberg pusiausvyrą (P=0.149 kontrolinėje grupėje ir P=0.398 stacionarių pacientų). Nedideli rs3746444*G alelių dažniai buvo 0,28 ir 0,42 kontrolinėje grupėje ir pacientams, sergantiems ESRD(galutinis etapasinkstųliga), atitinkamai. Tarp tiriamųjų grupių pastebėtas reikšmingas MIR499A genotipų skirtumas. GG genotipo dažnis kontrolinėje grupėje buvo 11,1 proc., palyginti su 20 proc.(galutinis etapasinkstųliga)(P=0.030). rs3746444*G alelio nešimas beveik 2 kartus padidino jautrumą ESRD vystymuisi.(galutinis etapasinkstųliga), kurio OR (95 proc. PI) yra 1,82 (1,17–2,83) pagal alelinės genetinės asociacijos modelį. Nuosekliai homozigotiniams/heterozigotiniams asmenims (rs3746444*GG/AG) buvo didesnė tikimybė susirgti ESRD pagal homozigotinį/heterozigotinį palyginimą ir dominuojančius modelius [GG ir AA: OR=2.41, 95 proc. PI: 1,61–6,68 ; AG prieš AA: OR=2.49, 95 proc. PI: 1,41–3,89; (AG plius GG) prieš AA: OR=2.30, 95 proc. PI: 1,18–3,90; II lentelė].

MIR499A variantas (rs3746444) ir pacientų, sergančių ESRD, klinikinės ir laboratorinės charakteristikos(galutinis etapasinkstųliga). Tiriant ryšį tarp skirtingų nurodyto varianto genotipų ir klinikinių bei biocheminių pacientų grupės charakteristikų, reikšmingų sąsajų neįrodyta, kaip parodyta III lentelėje.

MIR499A (rs3746444) poveikis genų struktūrai ir funkcijai.

Nors miR-499a sudaro antrinę plaukų segtuko kilpą, kurios struktūroje yra papildomos sekos (S2 pav.), buvo prognozuojama, kad į skirtingus genus nukreiptos abi subrendusios formos, susintetintos iš bet kurios rankos. Numatyta, kad iš viso miR-499a paveiks 1890 genų (919 genų – 3p, 810 – 5p ir 161 geną – abu), kaip aprašyta anksčiau (8). Svarbiausi Kioto genų ir genomų enciklopedijos (KEGG) keliai, susiję su miR-499a taikiniais, kurie gali būti susiję su DN progresavimu į ESRD(galutinis etapasinkstųliga)apibendrinti IV lentelėje.

Rs3746444 SNP buvimas keleivio miR-499a grandinės sėklos srityje gali sutrikdyti taikinius ir sukurti kitokį genų rinkinį (8, 16). Be to, jis gali sutrumpinti stiebo kilpos struktūrą; taigi, paveikdamas visos miRNR apdorojimą.

Mūsų ankstesnis tyrimas pranešė apie miR-499a kraujotakos lygio sutrikimą toje pačioje pacientų grupėje (18); todėl šiame tyrime pagrindinis dėmesys buvo skiriamas nustatymui, ar šie kraujotakos lygiai turi reikšmingų skirtumų tarp skirtingų to paties geno genotipų. Tačiau radiniai neatskleidė reikšmingų sąsajų tarp skirtingų MIR499A genotipų (rs3746444) ir cirkuliuojančio miR-499a koncentracijos plazmoje, anksčiau nustatyto Livak metodu (22) (P=0.173; 1 pav.) .

Cistanche gali gydytiinkstųliga

Diskusija

Pranešama, kad SNP yra labiausiai paplitęs genetinės variacijos tipas, susijęs su populiacijų įvairove, jautrumu ligoms ir individualiu terapiniu atsaku (23). SNP gali turėti įtakos miRNR ekspresijai ir (arba) brendimui pirminio nuorašo transkripcijos lygiu, pirminių nuorašų arba pre-miRNR apdorojimu po transkripcijos arba miRNR-mRNR sąveikai (24).

Šis tyrimas parodė, kad rs3746444*G alelio nešimas suteikė jautrumą ESRD(galutinis etapasinkstųliga)in patients with DM compared with non‑carriers under the allelic, co‑dominant, and dominant genetic association models. Results of our previous study demonstrated that the rs3746444 polymorphism results in an A>G neatitikimas miR-499a pirmtako stiebo srityje (esančioje priešais brandžią seką), turintis įtakos subrendusiam miR-499a-3p sėklos regionui, susijusiam su teisingu miRNR-mRNR surišimu, vėliau sutrikdant ir sukuriant kelis taikinius (8). Homozigotinių genotipų (AA arba GG) nešiotojai duoda dvi subrendusias formas, atitinkamai miR-499a-5p ir miR-499a-3p*A arba *G, kurių kiekviena turi savo specifinę tikslinių genų grupę. Palyginimui, heterozigotiniai (AG) nešiotojai gamina tris subrendusias formas, miR-499a-5p, -3p * A ir -3p * G, su trimis tikslinių genų pogrupiais. Šio tyrimo silicio analizė atskleidė, kad šių skirtingų alelių buvimas gali sutrikdyti ir sukurti atitinkamai 667 ir 744 genų taikinius. Tarp patvirtintų genų taikinių, kurie buvo ištirti, yra nukleolinis baltymas 4, branduolio receptorius sąveikaujantis baltymas-1, į Bcl-2 panašus baltymas 14, chemokino (C-C motyvo) ligandas 8 ir lytį lemiantis regionas Y-box 4 (20). . Mūsų žiniomis, tai yra pirmasis tyrimas, kurio metu buvo tiriamas MIR499A rs3746444 variantas dėl ESRD jautrumo pacientams, sergantiems DM, Artimųjų Rytų gyventojų imtyje. Remiantis šio tyrimo išvadomis, Misra ir kt. (25) pranešė, kad heterozigotiniai ir homozigotiniai MIR-499A rs3746444 genotipai sukėlė ESRD vystymosi riziką, kurią sukėlė kiti sutrikimai, išskyrus DN, ir gali būti susiję su beveik 3 kartus padidino ūminio transplantato atmetimo riziką Šiaurės Indijos populiacijoje (25).

Atsižvelgiant į tai, kad pre-miRNR SNP gali pakeisti miRNR apdorojimą ir (arba) ekspresiją, analizuojant MIR499A polimorfizmo ryšį su miR-499a cirkuliuojančiomis plazmos koncentracijomis ir skirtingomis pacientų klinikinėmis-laboratorinėmis savybėmis, nebuvo pastebėta jokių reikšmingų asociacijų, kaip aprašyta anksčiau. Yra hipotezė, kad miR-499a varianto buvimas gali paveikti RNR-RNR sąveikos termodinamiką ir šios miRNR afinitetą, trukdydamas optimaliam prisijungimui prie tikslinių mRNR, todėl gali sutrikti tikslinių genų, tarpininkaujančių ligų jautrumui ESRD(galutinis etapasinkstųliga)nepaveikiant santykinės raiškos ir (arba) ligos fenotipo (22). Šio tyrimo in silico analizė atskleidė kai kuriuos svarbiausius reikšmingus KEGG kelius, susijusius su miR-499a taikiniais, kurie gali būti susiję su DN progresavimu į ESRD (26-32). Pavyzdžiui, (TGF-1) kelias buvo susijęs su DN etiopatologija (26, 28). TGF-1 kelias suaktyvina pagrindinius signalizacijos kelius, įskaitant PI3K/AKT kelią, kuris tarpininkauja fosforilinant ir inaktyvuojant transkripciją FOXO, sukeliantį oksidacinį stresą, mezangialinių ląstelių išsiplėtimą ir tarpląstelinės matricos baltymų, pagrindinių su DN susijusių lėtinių komponentų, kaupimąsi.inkstasliga (26). Epiderminio augimo faktoriaus receptorių (ErbB) tirozino kinazės aktyvumo padidėjimas yra svarbus tarpininkaujant kelioms diabeto komplikacijoms, įskaitant inkstų patologijas, širdies fibrozę ir kraujagyslių disfunkciją (29). Be to, buvo akivaizdus TNF kelio vaidmuo DN progresavime diabetu sergančių pelių ir žiurkių modeliuose. Pavyzdžiui, buvo pranešta, kad naudojant tirpų TNF receptorių-2 sulietą baltymą, KK-Ay pelės DM modelyje pagerėja ankstyvoji DN stadija (30). Be to, buvo nustatyta, kad TNFR-Fc TNF inhibitorius susilpnina inkstų hipertrofiją, nedarant įtakos žiurkių, sergančių sukeltu diabetu, metaboliniam profiliui (31). mTOR buvo susijęs su glomerulų podocitų funkcijos palaikymu; padidėjęs aktyvumas prisidėjo prie glomerulų hipertrofijos ir hiperfiltracijos, susijusios su progresuojančiu DN (32).

Pažymėtina, kad pirmiau minėti būdai buvo nukreipti atliekant daugybę eksperimentinių tyrimų, siekiant patvirtinti jų terapinį poveikį DN (29, 30, 33, 34). Ziyadeh ir kt. (33) pranešė, kad pelėms, sergančioms db/db diabetu, pagerėjo glomerulų filtracijos greitis, kurį sukėlė monokloninis anti-TGF-antikūnas (33). Be to, buvo pranešta, kad ilgalaikis streptozotocino sukeltų cukriniu diabetu sergančių žiurkių gydymas AG825, specifiniu receptorių tirozino-baltymų kinazės ErbB-2 inhibitoriumi, reikšmingai pakoregavo perfuzinės mezenterinės kraujagyslių lovos hiperreaktyvumą norepinefrinui ir susilpnėjusią reakciją į norepinefriną. karbacholis (29). TNF slopinimas tirpiu TNF receptoriaus (TNFR)2 sulietu baltymu etanerceptu pagerino ankstyvos DN stadijos progresavimą diabeto modelyje, nustatytame KK-A(y) pelėms, daugiausia slopindamas priešuždegiminį poveikį. inkstų TNF-TNFR2 kelio veikimas (30). Be to, rapamicinas, pirmasis junginys, apie kurį pranešta, slopinantis mTOR, slopina gliukozės sukeltą p70S6 kinazės ir jos substrato, S6 ribosomų baltymo, fosforilinimą mezangialinėse ląstelėse, taip susilpnindamas diabeto morfologinius ir funkcinius sutrikimus.inkstusT2DM pelės modelyje (34).

Remiantis šio tyrimo išvadomis, Ciccacci ir kt. (35) atskleidė miR-499a dalyvavimą DN jautrumo procese Italijos T2DM kohortoje (35). Minėto tyrimo rezultatai atskleidė, kad šį ryšį lėmė miR-499a poveikis dviem apoptoziniams žaidėjams, kalcineurinui ir su dinaminu susijusiam baltymui, dėl kurio miR-499a disreguliacija sukėlė mitochondrijų disfunkciją ir ląstelių apoptozę, kuri galėjo prisidėti prie jautrumo ligoms. (33). Pažymėtina, kad pastarieji procesai buvo susiję su DN (36, 37), o tai iš dalies gali paremti miR-499a varianto susiejimą su ESRD.(galutinis etapasinkstųliga)jautrumas dabartinėje kohortoje. Tačiau norint patvirtinti šio tyrimo išvadas, reikia atlikti vis daugiau tyrimų, kuriuose dalyvauja didesnės nepriklausomos skirtingų etninių grupių grupės.

Apibendrinant, mūsų žiniomis, šis tyrimas buvo pirmasis, kuriame buvo pasiūlytas MIR499A A/G sėklinio regiono varianto (rs3746444) poveikis su DN susijusiam ESRD.(galutinis etapasinkstųliga)jautrumas. Jis gali būti įtrauktas į molekulinio jautrumo genų, kurie gali palaikyti pacientų rizikos stratifikaciją ir ankstyvo prevencinio matavimo įgyvendinimą, sąrašą. Tačiau verta paminėti, kad negalima galutinai atmesti kitų galimų painiavos veiksnių, pvz., skirtingų aplinkos veiksnių (tokių kaip gydymo ar mitybos tipo) ir papildomų genetinių veiksnių poveikio. Reikalingi tolesni didesnio imties dydžio ir ilgalaikiai tolesni replikacijos tyrimai, ypač skirtingų etninių grupių populiacijose. Funkciniai tyrimai taip pat reikalingi norint patvirtinti miR-499a vaidmenį su DN susijusioje ESRD etiopatologijoje.

Cistanche gali gydytiinkstųliga

Nuorodos:

1. Sattar A, Argyropoulos C, Weissfeld L, Younas N, Fried L, Kellum JA ir Unruh M: mirštamumas dėl visų priežasčių ir specifinių priežasčių, susijęs su cukriniu diabetu, dažniausiai hemodializuojamiems pacientams. BMC Nephrol 13: 130, 2012 m.
2. Al-Sayyari AA ir Shaheen FA: lėtinė paskutinė stadijainkstasliga Saudo Arabijoje. Greitai besikeičianti scena. Saudi Med J 32: 339-346, 2011.
3. Mooyaart AL: Genetinės asociacijos diabetinėje nefropatijoje. Clin Exp Nephrol 18: 197–200, 2014 m.
4. Lu Z, Liu N ir Wang F: Epigenetiniai diabetinės nefropatijos reglamentai. J Diabetes Res 2017: 7805058, 2017 m.
5. Schena FP, Serino G ir Sallustio F: MicroRNAs ininkstasligos: nauji perspektyvūs diagnostikos ir stebėjimo biomarkeriai. Nephrol Dial Transplant 29: 755–763, 2014 m.
6. Felekkis K, Touvana E, Stefanou Ch ir Deltas C: MikroRNR: naujai aprašyta užkoduotų molekulių klasė, kuri vaidina svarbų vaidmenį sveikatai ir ligoms. Hippokratia 14: 236–240, 2010.
7. Mashayekhi S, Saeidi Saedi H, Salehi Z, Soltanipour S ir Mirzajani E: miR-27a, miR-196a2 ir miR-146a polimorfizmų poveikis krūties vėžio rizikai. Br J Biomed Sci 75: 76–81, 2018 m.

8. Toraih EA, Hussein MH, Al Ageeli E, Riad E, Abdallah NB, Helal GM ir Fawzy MS: MIR-499 genų šeimos sėklinio regiono varianto struktūra ir funkcinis poveikis sergant bronchine astma. Respir Res 18: 169, 2017.

9. Fawzy MS, Toraih EA, Hamed EO, Hussein MH ir Ismail HM: MIR-499a ekspresijos ir sėklos regiono varianto (rs3746444) susiejimas su Egipto pacientų širdies ir kraujagyslių ligomis. Acta Cardiol 73: 131–140, 2018 m.

10. Wang WJ, Cai GY ir Chen XM: ląstelių senėjimas, su senėjimu susijęs sekrecijos fenotipas ir lėtinisinkstasliga. Oncotarget 8: 64520-64533, 2017 m.
11. Sluijter JP, van Mil A, van Vliet P, Metz CH, Liu J, Doevendans PA ir Goumans MJ: MicroRNA-1 ir -499 reguliuoja diferenciaciją ir proliferaciją žmogaus kilmės kardiomiocitų progenitorinėse ląstelėse. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30: 859-868, 2010.
12. Ling TY, Wang XL, Chai Q, Lau TW, Koestler CM, Park SJ, Daly RC, Greason KL, Jen J, Wu LQ ir kt.: SK3 kanalo reguliavimas mikroRNR-499 galimu vaidmeniu prieširdžių virpėjimui . Širdies ritmas 10: 1001–1009, 2013 m.
13. Xu Z, Han Y, Liu J, Jiang F, Hu H, Wang Y, Liu Q, Gong Y ir Li X: MiR-135b-5p ir MiR-499a-3p tiesiogiai skatina ląstelių dauginimąsi ir migraciją sergant ateroskleroze taikant MEF2C. Sci Rep 5: 12276, 2015 m.
14. Genų ontologijos konsorciumas: Genų ontologijos šaltinis: Aukso kasyklos praturtinimas. Nucleic Acids Res 49: D325-D334, 2021 m.
15. Wang L, Zhang N, Pan HP, Wang Z ir Cao ZY: MiR-499-5p prisideda prie kepenų atsparumo insulinui, nes slopina PTEN. Cell Physiol Biochem 36: 2357-2365, 2015 m.
16. Toraih EA, Ismail NM, Toraih AA, Hussein MH ir Fawzy MS: pirmtakas miR‑499a variantas, bet ne miR‑196a2, yra susijęs su jautrumu reumatoidiniam artritui Egipto populiacijoje. Mol Diagn Ther 20: 279–295, 2016 m.
17. Toraih EA, Fawz MS, Elgazzaz MG, Hussein MH, Shehata RH ir Daoud HG: išankstinis tyrimas miRNA196a2 ir 499a pirmtakų variantų su jautrumu kepenų ir inkstų vėžiui genotipo analizė. Asian Pac J Cancer Prev 17: 3369-3375, 2016.

18. Fawzy MS, Abu AlSel BT, Al Ageeli E, Al-Qahtani SA, Abdel-Daim MM ir Toraih EA: ilgos nekoduojančios RNR MALAT1 ir mikroRNR-499a ekspresijos profiliai diabetu sergančių ESRD pacientams, kuriems atliekama dializė: preliminarus kryžminis tyrimas pjūvio analizė. Arch Physiol Biochem 126: 172–182, 2020 m.

19. Ghani AA, Al Waheeb S, Al Sahow A ir Hussain N: Inkstų biopsija pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu: indikacijos ir pažeidimų pobūdis. Ann Saudi Med 29: 450–453, 2009 m.

20. Nah EH, Cho S, Kim S ir Cho HI: Šlapimo albumino ir kreatinino santykio (ACR) palyginimas tarp ACR juostelės testo ir kiekybinio testo sergant priešdiabetu ir diabetu. Ann Lab Med 37: 28–33, 2017 m.
21. Fawzy MS ir Beladi FIA: cirkuliuojančių vitamino D, VDBP ir vitamino D receptorių ekspresijos ryšys su diabetinės nefropatijos sunkumu 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų grupėje. Clin Lab 64: 1623-1633, 2018 m.
22. Livak KJ ir Schmittgen TD: santykinių genų ekspresijos duomenų analizė naudojant kiekybinę realaus laiko PGR ir 2(-Delta Delta C(T)) metodą. Methods 25: 402-408, 2001.
23. Shastry BS: SNP: poveikis genų funkcijai ir fenotipui. Methods Mol Biol 578: 3-22, 2009.
24. Hoffman AE, Zheng T, Yi C, Leaderer D, Weidhaas J, Slack F, Zhang Y, Paranjape T ir Zhu Y: MicroRNA miR-196a-2 ir krūties vėžys: genetinės ir epigenetinės asociacijos tyrimas ir funkcinė analizė. Cancer Res 69: 5970–5977, 2009 m.
25. Misra MK, Pandey SK, Kapoor R, Sharma RK ir Agrawal S: su mikroRNR susijusių genų genetiniai variantai pagal jautrumą ir galutinės stadijos prognozęinkstųligair inkstų transplantacijos rezultatas tarp šiaurės indėnų. Pharmacogenet Genomics 24: 442–450, 2014 m.
26. Kato M, Yuan H, Xu ZG, Lanting L, Li SL, Wang M, Hu MC, Reddy MA ir Natarajan R: Akt/FoxO3a kelio TGF-beta1 tarpininkaujamo mezangialinių ląstelių disfunkcijos vaidmuo: naujas mechanizmas, susijęs diabetikamsinkstasliga. J Am Soc Nephrol 17: 3325-3335, 2006 m.
27. Qin G, Zhou Y, Guo F, Ren L, Wu L, Zhang Y, Ma X ir Wang Q: Per didelė FoxO1 ekspresija pagerina mezangialinių ląstelių disfunkciją diabetu sergančių žiurkių patinuose. Mol Endocrinol 29: 1080-1091, 2015 m.
28. Chang AS, Hathaway CK, Smithies O ir Kakoki M: transformuojantis augimo faktorius-1 ir diabetinė nefropatija. Am J Physiol Renal Physiol 310: F689-F696, 2016 m.
29. Akhtar S, Yousif MH, Dhaunsi GS, Sarkhouh F, Chandrasekhar B, Attur S ir Benter IF: ErbB2 aktyvinimas ir signalizacija pasroviui per Rho kinazes ir ERK1/2 prisideda prie diabeto sukeltos kraujagyslių disfunkcijos. PLoS One 8: e67813, 2013 m.

30. Omote K, Gohda T, Murakoshi M, Sasaki Y, Kazuno S, Fujimura T, Ishizaka M, Sonoda Y ir Tomino Y: TNF kelio vaidmuo progresuojant KK-A(y) pelių diabetinei nefropatijai. Am J Physiol Renal Physiol 306: F1335-F1347, 2014 m.

31. Al-Lamki RS ir Mayadas TN: TNF receptoriai: signalizacijos keliai ir indėlis į inkstų funkcijos sutrikimą.InkstasInt 87: 281–296, 2015 m.
32. Gödel M, Hartleben B, Herbach N, Liu S, Zschiedrich S, Lu S, Debreczeni-Mór A, Lindenmeyer MT, Rastaldi MP, Hartleben G ir kt.: mTOR vaidmuo podocitų funkcijoje ir diabetinėje nefropatijoje žmonėms ir pelėms . J Clin Invest 121: 2197–2209, 2011 m.

33. Ziyadeh FN, Hoffman BB, Han DC, Iglesias-De La Cruz MC, Hong SW, Isono M, Chen S, McGowan TA ir Sharma K: ilgalaikė inkstų nepakankamumo, perteklinės matricos genų ekspresijos ir glomerulų mezangialinės matricos prevencija išplėtimas gydant monokloniniu anti-transformuojančiu augimo faktoriaus beta antikūnu db/db diabetu sergančioms pelėms. Proc Natl Acad Sci USA 97: 8015-8020, 2000.

34. Mori H, Inoki K, Masutani K, Wakabayashi Y, Komai K, Nakagawa R, Guan KL ir Yoshimura A: mTOR kelias yra labai aktyvus sergant diabetine nefropatija, o rapamicinas turi didelį terapinį potencialą. Biochem Biophys Res Commun 384: 471-475, 2009.
35. Ciccacci C, Latini A, Greco C, Politi C, D'Amato C, Lauro D, Novelli G, Borgiani P ir Spallone V: ryšys tarp MIR499A polimorfizmo ir diabetinės neuropatijos sergant 2 tipo cukriniu diabetu. J. Diabeto komplikacijos 32: 2018 m. 11–17 d.
36. Forbes JM ir Thorburn DR: Mitochondrijų disfunkcija sergant diabetuinkstasliga. Nat Rev Nephrol 14: 291–312, 2018 m.
37. Flemming NB, Gallo LA ir Forbes JM: Mitochondrijų disfunkcija ir signalizacija sergant diabetuinkstasliga: oksidacinis stresas ir ne tik. Semin Nephrol 38: 101–110, 2018 m.