Vitamino D3 trūkumas sukelia imuniteto sutrikimus, stiprų nuovargį ir depresiją sergant įvairiomis ligomis

ANNA DOROTHEA HÖCK

Vidaus ligų biuras, Kelnas, Vokietija

Kontaktas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstraktus

Naujausi imuninės sistemos duomenys apie vitamino D3 trūkumą padeda aiškiau suprasti lėtines nuovargį sukeliančias ligas, tokias kaip autoimuniniai sutrikimai, vėžys ir lėtinio nuovargio sindromas (CFS). Stresas suaktyvina vitamino D3 kelią, todėl reikia pakankamai atsargų pirmtako 25- hidroksivitamino D3, kad tinkamai veiktų ląstelės ir imuninė sistema. Trūkstant vitamino D3, sumažėja antimikrobinio peptido katelicidino sekrecija, todėl pablogėja auto/ksenofagija. Dėl to sutrinka fagocitozė, citotoksiškumas, antigenų apdorojimas ir antigeno pateikimas. Be to, vitamino D3 trūkumas turi įtakos T- ir B-limfocitų aktyvacijai, taip pat reguliuojančių natūralių žudikų T-ląstelių ir jų atitikmenų žarnyne, ty T-ląstelių receptorių-, diferenciacijos klasteriui, kiekiui, brendimui ir funkcijai. 11}}teigiami intraepiteliniai limfocitai. Todėl įgimtas ir prisitaikantis imunitetas tampa nereguliuojamas, o mikrobinis poveikis dar labiau prisideda prie to. Po to atsiranda nuolatinės infekcijos, lėtinis uždegimas ir nuovargis. Vitamino D3 pakeitimas tokiomis sąlygomis gali padėti užkirsti kelią tokioms lėtinėms ligoms arba ją palengvinti net ir vėžiu sergantiems pacientams. Vitamino D3 ir kalcio trūkumas nustatomas sergant įvairiomis ligomis, įskaitant imuninės sistemos sutrikimus (1-6) ir lėtinio nuovargio būsenas (7-15). Kai kurios teigiamos vitamino D gydymo ataskaitos (11, 12, 15, 16) rodo galimą ryšį tarp vitamino D3 trūkumo ir lėtinio nuovargio, išsekimo ir depresijos. Šiame straipsnyje apžvelgiamas imuninis reaktyvumas, susijęs su vitamino D3 lygiu, ir energijos reguliavimo panaikinimas esant vitamino D3 trūkumui.

Raktažodžiai: vitaminas D3, nuovargis, depresija

Pakankamas vitamino D3 tiekimas yra svarbus tinkamam žmogaus ląstelių funkcijoms ir atsakui į stresą

Po šviesos aktyvinimo odoje ir tolesnio fermentinio apdorojimo, vitamino D3- pirmtako aktyvus metabolitas 1,25-dihidroksivitaminas D3 [1,25(OH)2D3], dar vadinamas kalcitrioliu, susintetinamas iš betarpiško prohormono 25- hidroksicholekalciferolio (25OHD3) fermento citochromo p450-hidroksilazės27B1 (CYP27B1). Reakciją inkstuose skatina parathormonas ir ji priklauso nuo kalcio (17). Šis endokrininis kelias padeda griežtai reguliuoti kalcio kiekį serume (5, 6, 17). Tačiau dauguma ląstelių taip pat paverčia 25OHD3 į aktyvų 1,25(OH)2D3, kuris veikia kaip para- arba autokrininis transkripcijos faktorius, jungiantis prie daugelio genų lokusų (17-22). Be to, 1,25(OH)2D3 epigenetiniu būdu tiesiogiai veikia ląstelių signalus ir ląstelių funkcijas (21, 23-25). 1,25(OH)2D3 yra svarbus ląstelių reguliatorius ir turi įtakos ląstelių vystymuisi, diferenciacijai, proliferacijai ir ląstelių ciklo kontrolei (20, 21). Įvairios ląstelės streso rūšys suaktyvina vitamino D kelią, o 1,25(OH)2D3 susidarymui reikalingas pakankamas pirmtako 25OHD3 tiekimas, kad būtų sukurtas veiksmingas apsauginis atsakas (17, 22). Visų pirma, imuninės funkcijos labai priklauso nuo 1,25(OH)2D3. Tinkamas imuninių ląstelių funkcionavimas priklauso nuo vitamino D3 kelio, kurį inicijuoja vitamino D receptorių (VDR) ir vitaminą D aktyvinančio fermento CYP27B1 ekspresija (1, 5, 17, 26-29). Be to, 1,25(OH)2D3 tarpininkauja nuo įtampos priklausomų chlorido ir kalcio jonų kanalų, reguliuojančių ląstelių produktų, pvz., siųstuvų ir imuninių granulių, sekreciją (23). Sudėtinga vitamino D{68}}sukeliamo poveikio, lemiančio imuninės sistemos veiksmingumą ir subalansuotas imunines reakcijas, sąveika apibendrinta 1-3 paveiksluose.

Fizinius ir funkcinius epitelio barjerus sustiprina 1,25(OH)2D3

Pirmajame apsaugos nuo odos ir gleivinės barjerų etape 1,25(OH)2D3 reguliuoja pagrindinių baltymų, atsakingų už sandarių epitelio jungčių, ty claudinų, genų ekspresiją, taip stabilizuodamas odos ir gleivinės barjerus (28, 30-32) . 1,25(OH)2D3 sustiprina keratino diferenciaciją (33-34), moduliuoja mitogeno aktyvuotos baltymų kinazės signalus keratinocituose, darydamas priešuždegiminį ir apsauginį poveikį (35), ir sumažina matricos metaloproteinazės reguliavimą{16} } (36). Taip pat 1,25(OH)2D3 apsaugo nuo radiacijos poveikio (37) ir nuo užprogramuotos ląstelių mirties streso paveiktuose keratinocituose (38). 1,25(OH)2D3 sumažina interleukino -2(IL-2) aktyvuotų T-limfocitų reakciją, taip sumažindamas streso sukeltas vietines uždegimines reakcijas (39).

Figūra 1.Vitamino D3 papildymas užtikrina veiksmingą mikrobų pašalinimą, tačiau kartu su greitu apsauginiu priešuždegiminiu ir imunoreguliavimu.

1,25(OH)2D3 įtaka Αantimikrobiniams peptidams (AMiP)

AMiP gamina po mikrobų poveikio epitelio ląstelėse, natūraliose žudikų ląstelėse (NK), δ-T-limfocituose ir B-limfocituose (28, 29, 40, 41), kurie yra svarbūs biocheminiai barjerai. AMiPs destabilizuoja bakterijų membranas katijoniniu ir elektrostatiniu poveikiu (28, 29, 40). Be to, jie yra daugiafunkciniai ir jungiasi prie tam tikrų ląstelių signalizacijos receptorių ir DNR (42-45). Jie sąveikauja su imuninėmis, endotelio ir epitelio ląstelėmis (42, 46, 47), stiprindami fagocitozę, auto/ksenofagiją, ląstelių citotoksiškumą, imuninių ląstelių chemoatrakciją, atminties T ląstelių indukciją, angiogenezę ir žaizdų gijimą (28, 29, {{). 18}}, 46, 47). AMiP taip pat turi imunoreguliacinį poveikį, nes slopina priešuždegiminius citokinus, sumažina į rinkliavą panašių receptorių (TLR) ekspresiją ir neutralizuoja endotoksinus (27, 28, 42, 46, 47). Žmonėms 1,25(OH)2D3 žymiai sustiprina dviejų antimikrobinių peptidų, vadinamų katelicidinu ir defenzinu -4B, ekspresiją (27-29, 40, 49, 50). Svarbu tai, kad AMiP veikia sinergiškai su 1, 25 (OH) 2D3, stiprindami įgimtas imunines funkcijas, taip pat slopindamos uždegimą ir adaptyvų imuninį reguliavimą. Priešingu atveju bakterijų toksinai sumažina katelicidino ekspresiją (51). Įdomu tai, kad, priešingai nei žmonės, pelės, neturinčios saulės poveikio, reguliuoja katelicidino ekspresiją nepriklausomai nuo 1,25 (OH) 2D3 (52). Sekrecinį imunoglobuliną A (sIgA), kitą biocheminį odos ir gleivinės barjerą, palaiko 1,25(OH)2D3, gana netiesiogiai, sukeldamas imunoglobulino A fragmento kristalizuojamo (IgA Fc) receptoriaus ekspresiją fagocituose, o tai padidina sIgA prisijungimą. 53-55). Be to, 1,25(OH)2D3 žmogaus B ląstelėse indukuoja CC motyvo chemokino receptorių -10 (CCR10), todėl padidėja B ląstelių diferenciacija iki IgA sekrecinių ląstelių, kurios gali patekti į žarnyną ( 56, 57).

Auto/ksenofagija kaip svarbus ląstelių reostatas ir jo ryšys su 1,25(OH)2D3 ir katelicidinu

Autofagija, infekcija, dar vadinama imuno- arba ksenofagija, yra būtina ląstelių ir imuninės sistemos funkcionavimui (58-62). Pažeista medžiaga (pvz., ląstelė ar audinys) suyra daugiapakopiame procese, o jos produktai naudojami funkciniam pritaikymui, statybinių blokų perdirbimui ir energijos gamybai (58, 60). Autofagija veikia kaip reostatas, susiejantis vidines ir išorines sąlygas su ląstelių reguliavimo keliais (60, 63). Skirtingi autofaginiai žingsniai (iniciacija / indukcija su branduolių susidarymu; autofagosominės dvigubos membranos pailgėjimas ir uždarymas; brendimas ir susiliejimas su lizosoma) sukuria auto(fago)lizosomą, kuri suardo arba išstumia prarytą medžiagą efektyviau nei fagolizosoma ( 52, 58, 60, 62, 64). Trys ląstelių signalizacijos sistemos inicijuoja auto / ksenofagiją. Pirma, rapamicino (mTOR) ir su AutoTophaGy susijusio -1 (ATG1) komplekso žinduolių taikinio slopinimas; antra, beklin1/III klasės fosfoinozitolio-3 kinazės C3/vakuolinio baltymo rūšiavimo susieto baltymo (PI3KC3)/VPS34) kompleksas (58, 65); ir trečia, su AutoTophaGy susiję baltymai ATG5- ATG12-ATG16L1 ir ATG7-ATG3-ATG8/su mikrotubulu susijęs baltymas 1A/1B-lengvoji grandinė 3 (LC3) /gama-aminosviesto rūgšties receptorių baltymų kompleksas (GABARAP) (59). Šios signalų sistemos reaguoja į stresą aktyvuodamos TLR arba nukleotidus surišančius oligomerizacijos domenus (NOD) panašius receptorius, branduolinį faktorių ĸB (NF-kB) ir priešuždegiminius citokinus, tokius kaip gama interferonas (IFN-) ir navikas. nekrozės faktoriaus alfa (TNF-), taip pat padidinant kalcio kiekį ląstelėje ar tarpląstelėje, o vėliau suaktyvinant adenozino monofosfatu aktyvuotą baltymų kinazę (AMPK) (59, 63, 66, 67).

Svarbu, kad autofagolizosomose savarankiški ir nesavarankiški peptidai yra sujungti su antigeną pateikiančiomis molekulėmis (58, 62), o tai labai prisideda prie imuninės kontrolės, priešuždegiminio aktyvumo, imuninės atminties (59, 62, 68-70). ) ir savarankiškai tolerantiškų T ląstelių indukcija (58, 65). Užkrūčio liaukos epitelio ląstelės ir timocitai naudoja veiksmingą auto/ksenofagiją teigiamai ir neigiamai T ir B ląstelių atrankai (71). Buvo pranešta, kad nereguliuojama autofagija sukelia autoimunines ligas (62, 64) ir vėžį (63, 72). 1,25(OH)2D3 sustiprina auto/ksenofagiją keliais lygiais, tokiais kaip NOD2 receptorių ekspresija, ATG16L pritraukimas į bakterijų patekimo vietą (73) arba PI3KC3 aktyvinimas, taip palaikydamas autofagosominės membranos inicijavimą, branduolių susidarymą ir pailgėjimą ( 64). Tačiau dar daugiau, efektyvus auto / ksenofagijoje, yra 1,25 (OH) 2D3 ir katelicidino bendradarbiavimas (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Abu agentai sustiprina beklino-1 geno ekspresiją (66, 75, 76) ir skatina autofagosomų brendimą bei lizosomų susiliejimą (26, 64, 74). Jie taip pat padidina rūgštingumą ir proteazių aktyvumą autofagolizosomose (66, 74). Įdomu tai, kad sutrikusi autofagija kenkia katelicidino ekspresijai, atskleisdama dvikryptį katelicidino ir autoksenofagijos ryšį (64). Auto/ksenofagija toliau priklauso nuo neigiamų kontrolės mechanizmų (77). Neigiamos kontrolės reguliatoriai apima pačios autofagijos mechanizmo narius, tokius kaip ATG16L1 ir ATG5-ATG12 kompleksas, todėl sumažėja IL-1, IL-18 ir I tipo IFN- (58, 62) , 77). 1,25(OH)2D3 prisideda prie neigiamos kontrolės, nes slopina uždegimą skatinančius signalus, tokius kaip NF-kB, TNF-, IFN-, ir skatina nuo ciklino priklausomą kinazės inhibitorių P19INK4D (64).

2 pav.Svarbiausias tiesioginis ir netiesioginis vitamino D3 bendradarbiavimo ir iš dalies dvikryptis imuninis poveikis. 25-OHD3 25- Hidoksivitaminas D3; 1,25(OH)2D3 1,25-dihidroksivitaminas D3; VDR vitamino D receptorius; mDC mieloidinė dendritinė ląstelė, NK T ląstelės Natūralios žudikų T ląstelės.

3 pav.Vitamino D3- išeikvojimas sukelia esminį įgimtą imuninės sistemos defektą, o tikėtinas adaptacinis imuninis netoleravimas tikriausiai yra modifikuotas dėl mikrobinių imuninės sistemos pavertimo mechanizmų, kuriems būdinga ryški imuninė tolerancija, nepaisant rūkstančio lėtinio uždegimo. Atsiras tolesnių imuninės sistemos reguliavimo panaikinimo etapų hierarchija, kuri pasibaigs lėtinio kalcio trūkumo problema ir paūmėja imunoreguliacija.

Endo- ir fagocitozę sustiprina 1,25(OH)2D3 ir katelicidinas

1,25(OH)2D3 sustiprina endocitozę padidindamas antigeno įsisavinimo receptorių genų ekspresiją, įskaitant manozės receptorių ir FC receptorių II (CD32) (74, 78). Fagocitozę skatina 1,25(OH)2D3-tarpininkaujantis makrofagų brendimo sustiprėjimas, rūgščių fosfatazių ir vandenilio superoksido (H2O2) lizosomų gamyba ir sustiprėjusi ksenofagija (1, 5, 28, 50, 79). Nors 1,25(OH)2D3 skatina endocitozę ir fagocitozę, jis mažina antigeno pateikimą, T-ląstelių aktyvaciją ir priešuždegiminių citokinų sekreciją (80, 81). 1,25(OH)2D3, katelicidino ir autoksenofagijos bendradarbiavimas optimizuoja endotoksinų sukeltos priešuždegiminės TNF ir azoto oksido gamybos neutralizavimą (42, 52, 75, 82).

1,25(OH)2D3 sukelia imuninei sistemai atsparias mieloidines dendritines ląsteles ir reguliuojančias T ląsteles

Įgimtas ir adaptyvus imunitetas yra susijęs su dendritinėmis ląstelėmis (DC), kurios organizuoja adaptyvų imuninį atsaką ir priešuždegiminį reguliavimą (56, 83, 84). Geriausiai žinomi DC potipiai yra mieloidinės (mDC) ir plazmocitoidinės (pDC) dendritinės ląstelės (56, 83, 85). mDC yra antigeną pateikiančios ląstelės (86) ​​ir turi antigenus rišančius paviršiaus receptorius, priklausančius pagrindinės histokompatibilumo (MHC) grupei (83, 86, 87), taip pat į MHCI panašius receptorius, pvz. kaip diferenciacinio baltymo -1 šeimos nario (CD1d) glikoproteinų klasteris (83). Aktyvintos mDC išskiria IL-12 (87, 88) ir sukelia skirtingas T-ląstelių populiacijas, tokias kaip Th1- ląstelės tarpląsteliniams ir Th17-ląstelėms tarpląsteliniams patogenams ir Th{{24 }}populiacijos su reguliuojančiomis T-ląstelėmis (Treg) nepilnai sunaikintiems patogenams (86, 87). Be aktyvacijos, mDC labai priklauso nuo 1,25 (OH) 2D3, kuris sukelia didelę imuninę toleranciją (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). Nesubrendusios mDCS, dar nestimuliuotos, ir jų pirmtakų ląstelės išreiškia gausius VDR, priešingai nei stimuliuojami mDC. Taigi labiau diferencijuoti mDC, turintys mažesnę VDR išraišką, išsaugo reikiamą gynybinį potencialą (56, 84, 88). Tačiau net ir esant antigeninei stimuliacijai, mDC yra tolerantiškesni, kai yra 1,25(OH)2D3 (56, 84, 88, 89). 1,25(OH)2D3-sukelta imuninė tolerancija atsiranda dėl priešuždegiminių molekulių, tokių kaip CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40 ir CC motyvo chemokino ligandas 17 (CCL17) (56, 84, 88). Be to, imuninę sistemą slopinančios molekulės yra reguliuojamos, įskaitant į imunoglobuliną panašią transkriptą-3 (ILT3) ir užprogramuotą mirties ligandą-1 (PDL-1) (56, 84). Dėl to mDC išskiria mažiau IL-12, bet daugiau IL-10 ir transformuojančio augimo faktoriaus (TGF) (26, 56, 91), taip skatinant perėjimą nuo Th17 ir Th9 prie reguliuojamojo CD4 ir CD25. plius Tregas (3, 92, 93).

Tregai išreiškia padidėjusius slopinančius receptorius, įskaitant FOXP3 ir citotoksinį limfocitinį antigeną -4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). Įdomu yra abipusės tolerancijos indukcija, pastebėta tarp DC ir Tregs (56, 96). Tačiau neseniai buvo užginčytas didelio Th2-poliškumo indukcija 1,25(OH)2D3 (97). 1,25(OH)2D3-sukeltas T-ląstelių tolerancija taip pat priklauso nuo tiesioginio poveikio aktyvintoms T-ląstelėms (26, 56, 98, 99). 1,25(OH)2D3 sumažina Th1 ląstelių proliferacinį aktyvumą, sumažindamas priešuždegiminių citokinų, tokių kaip IL-2, IFN- ir TNF-, ekspresiją (56, 98-100). 1,25(OH)2D3 taip pat padidina T-ląstelių IL-4 ir IL-13 (90) sekreciją, sukeldamas streso ir transliacijos inhibitoriaus baltymo citidino citidino-adenozino-adenozino-timidino dėžutės motyvą (CCAAT). )/ stiprintuvą surišančio baltymo (EBP) homologinio baltymo (CHOP) (101, 102) ir indukuoja svarbius Th2 transkripcijos faktorius, tokius kaip signalo keitiklis ir transkripcijos aktyvatorius-6, GATA surišantis baltymas ir CD 200 , į imunoglobuliną panaši molekulė ant CD4 ir T limfocitų, kuri slopina Th17 diferenciaciją (103). Apsauginę gleivinės toleranciją taip pat skatina 1,25(OH)2D3, sustiprindamas imunoreguliacinių dendritinių ląstelių patekimą į gleivinę (1, 28, 104-106). Streso ir 1,25(OH)2D{70}}sukelta vitamino D reguliuojančio baltymo (VDUP1) indukcija papildomai slopina priešuždegiminius limfocitus sluoksnyje propria (107). Priešingai nei mDC, pDC yra specializuojasi virusų kontrolei per IFN sekreciją (56, 84, 89). Jie taip pat sukelia Tregs, tačiau atrodo, kad jie nepriklauso nuo 1,25(OH)2D3 (56). pDCs sukelia Treg ir adaptyviąją imuninę toleranciją keliais būdais: i) padidindami indukuojamo kostimuliuojančio ligando (ICOSL) reguliavimą su arba be indoleamino 2, 3- dioksigenazės (IDO) sekrecijos (84, 108), ii. ) padidinus reguliuojamą IL-27, IL-10 ir TGF- 1- ekspresiją, sukeltą Th17 poliarizacijos slopinimo (84, 85), iii) išskiriant vazoaktyvųjį žarnyno polipeptidą (VIP) ) esant tokioms sąlygoms, kaip lėtinis uždegimas ir (arba) autoimunitetas (109), ir iv) dėl užkrūčio liaukos stromos limfopoetino (TSLP), kurį sukelia pDC arba epitelio ląstelės (84, 110). Tregus taip pat sukelia retinoinė rūgštis (84, 111).

Katelicidinas ir NK ląstelės įgimtame ir adaptyviame imunitete

NK ląstelės aktyvuojamos tiesioginiu DC/NK kontaktu ir bendradarbiauja su CD8 plius citotoksinėmis T ląstelėmis (112, 113). Kiti dvikrypčiai aktyvuojantys signalai gali būti gaunami ir siunčiami iš makrofagų, polimorfonuklearinių leukocitų, T ir B limfocitų, stiebo ir epitelio ląstelių arba kaip slopinamieji signalai iš Tregs (112, 114, 115, 116). NK ląstelės išskiria antimikrobinius peptidus, tokius kaip -defenzinas ir katelicidinas (48, 115, 117) ir sukelia priešuždegiminį, imunoreguliacinį (118) ir imuninės atminties poveikį (112, 113, 115). Jų brendimas ir funkcija priklauso nuo aplinkos signalizacijos aplinkos (112-114, 118, 119). Tačiau patikimą NK ląstelių funkcijų įvertinimą in vivo riboja sudėtinga ląstelių kinetika ir kintantys signalai iš supančios aplinkos (114, 120, 121). „Išnaudotos“ NK efektorinės ląstelės buvo aprašytos lėtinių infekcinių procesų metu (113). Dėl šių sudėtingų ryšių pranešta, kad 1,25 (OH) 2D3 poveikis NK ląstelėms išlieka prieštaringas. Kai kuriose ataskaitose aprašomas slopinamasis poveikis (122), sumažėjęs NK ląstelių aktyvinimas ir citotoksiškumas žiurkėms (123-125), sumažėjęs NK ląstelių chemotaksė prieš eozinofilus ir sumažėjusi IL-15- sukelta IL-8 sekrecija ( 126). Kiti parodė NK ląstelių aktyvacijos slopinimą 1,25(OH)2D3, bet neslopino citotoksiškumo, o po imuninės sistemos aktyvacijos su IL-2 sekrecija arba egzogeninio IL-2 pridėjimo slopinimas buvo atvirkštinis (127, 128). . Priešingai, po gydymo aktyviu vitaminu D3 (kalcitrioliu) hemodializuojamiems pacientams buvo pastebėtas padidėjęs NK ląstelių citotoksiškumas (129). Padidėjęs NK citotoksiškumas vėžio ląstelėms atsirado dėl 1,25(OH)2D3- sukelto katelicidino padidėjimo (46, 48). Netiesioginį teigiamą poveikį NK citotoksiškumui lėmė 1,25(OH)2D3- sukeltas glutationo sintezės padidėjimas (130, 131) ir 1,25(OH)2D3- sukeltas ekstraląstelinio aktyvumo padidėjimas. kalcio kiekis su padidėjusiu proteinkinazės C (PKC) ir N alfa-benziloksikarbonil-L-lizino tiobenzilo esterio (BLT) esterazės aktyvumu (132). Be to, NK ląstelių diferenciaciją ir brendimą sustiprino VDUP1 ekspresija – efektas, kurį galėtų dar labiau sustiprinti diferencijuotas ląstelių kalcio antplūdis (107, 133).

Vitamino D receptoriai ir 1,25(OH)2D3 yra svarbiausi nekintamoms NK T ląstelėms

NK T ląstelės ekspresuoja NK ir T ląstelių tipui būdingus receptorius (134, 135). Dauguma NK T-ląstelių priklauso nekintamų NK T ląstelių, dar vadinamų I klasės NK ląstelėmis (110, 136- 139), pogrupiui, kurios savo funkcijomis primena Tregs, o ne NK ląsteles (134, 135). Manoma, kad jie yra svarbiausi bendrai imuninei pusiausvyrai (134, 140, 141). Sąvoka „invariantas“ reiškia jų pusiau nekintamą specialų T-ląstelių receptorių (TCR), turintį nekintamą alfa ir ribotą beta grandinę (140). Skirtingai nuo įprastų T-ląstelių, jos išskiria IL-4 ir IFN- ir greitai padidina sekreciją po imuninės sistemos poveikio (134-136). IL-4 yra svarbus imuninės sistemos B ląstelių aktyvavimui (142) ir apsaugo nuo per didelio imuniteto stimuliavimo, lėtinio uždegimo ir autoimuninės sistemos (136). Priešingai, IFN yra svarbus viruso klirensui, tolesniam imuninės sistemos aktyvinimui, antimikrobinei apsaugai (143, 144) ir fagosomų brendimui (52). Kaip ir NK ląstelės, nekintamos NK T-ląstelės veikia ir imuninę sistemą aktyvinančią, ir imunoreguliacinę veiklą bei susieja įgimtas ir adaptyvias imunines funkcijas abipusiu ir daugiamačiu kryžminiu pokalbiu (145-148). Jie padidina citotoksinį CD8 ir T ląstelių atsaką, indukuodami CD70 ekspresiją dendritinėse ląstelėse (147). Nekintamos NK T ląstelės susideda iš kelių pogrupių su funkciniais skirtumais (145, 146). Jų skaičius sumažėja sergant tam tikromis autoimuninėmis ligomis (145, 146). Nekintamos NK T ląstelės yra glaudžiai susijusios su vitamino D keliu (100, 136-139). Dvigubai teigiamo užkrūčio liaukos invariantų NK T-ląstelių pirmtakų vystymasis ir funkcija priklauso tik nuo VDR ekspresijos viduje ir nuo VDR priklausomos neklasikinio MHCI receptoriaus CD1d indukcijos (100, 136-139). CD1d yra struktūriškai susijęs su 2-mikroglobulinu, panašiu į MHCI receptorių (134, 140). CD1d receptorius pateikia savo antigenus, pirmiausia endogeninius lipidus ir glikolipidus (136, 138, 141). Nekintamos NK T-ląstelės yra savaime reaguojančios, bet nedestruktyvios (134, 136-138).

Nors invariantinių NK T-ląstelių agonistų atranka baigta užkrūčio liaukoje, visiškas brendimas baigiamas periferijoje, kur invariantinės NK T ląstelės dažniausiai gyvena kepenyse ir blužnyje (140, 141, 143, 145). Konkrečių diferenciacijos etapų metu invariantinės NK T ląstelės praranda CD8, dažnai ir CD4 koreceptorių (100). Jie pradeda ekspresuoti NK linijos receptorius, tokius kaip aktyvuojantis II tipo integralinio membraninio baltymo receptorius (NKG2D).Ly-49 šeimos ir galiausiai su natūralaus žudiko (NK) ląstelėmis susijęs žymeklis NK1.1 (CD161) (138) ir T-ląstelių atminties CD44 receptorius (137). Šių brendimo etapų metu įgyjamos imunoreguliacinės savybės, apsaugančios nuo patogenų, vėžio ir autoimuniteto (145, 146). Įdomu tai, kad invariantiniam NK T ląstelių vystymuisi reikalingas ne tik 1,25(OH)2D3, bet ir VDUP1 (133). Tyrimai su pelėmis, kurių VDR buvo išmuštas, atskleidė sumažėjusį invariantų NK T-ląstelių skaičių ir sumažėjusį IFN ir Il-4 sekreciją po antigeno poveikio (100, 136, 149, 150). Ląstelių brendimas buvo pažeistas, nes nepavyko sureguliuoti CD44 plus ir NK1.1 plus receptorių (100, 138, 149-151). Pelės, kurioms trūksta vitamino D3-, sumažėjo invariantinių NK T ląstelių skaičius dėl padidėjusios užkrūčio liaukos apoptozės, tačiau po vitamino D3 papildymo jų ląstelių funkcija buvo beveik normali (100, 106, 138, 150). Tačiau 1,25 (OH) 2D3 pakeitimas nevisiškai atkūrė invariantų NK T ląstelių skaičių, o poveikis netgi buvo perduotas jų palikuonims, galbūt dėl ​​vitamino D3 trūkumo sukeltų epigenetinių pokyčių (150). Tiek VDR, tiek vitamino D stokojantys gyvūnai buvo linkę susirgti uždegimine žarnyno liga ir eksperimentiniu būdu sukeltu encefalomielitu (32, 100, 106, 149).

Intraepitelinės CD8 TCR ląstelės yra nekintamos NK T-ląstelių lygiavertės žarnyno gleivinės ląstelės ir būtinos vietinei imuninei pusiausvyrai

Nustatyta, kad žarnyno epitelyje ląstelių populiacija funkciškai primena invariantines NK T ląsteles (32, 100, 106, 136). Jie taip pat išsivysto iš tos pačios užkrūčio liaukos invariantų NK T pirmtakų ląstelės. Kaip ir nekintamos NK T-ląstelės, jos priklauso nuo vidinio užkrūčio agonisto atrankos, yra savaime reaguojančios be savęs sunaikinimo ir pasižymi reguliuojančių ar atminties ląstelių fenotipais (32, 100). Priešingai nei invariantinės NK T ląstelės, jos ekspresuoja žarnynui specifinę homodimerinę CD8 ir grandinę, kai yra IL-15 (152), ir yra identifikuojamos kaip TCR plius CD8 ir intraepiteliniai limfocitai (100, 106, 136). . VDR išmuštų gyvūnų žarnų gleivinėje yra tik perpus mažiau CD8 plius ląstelių, o CD4 / CD8 intraepitelinių limfocitų visiškai nėra, tikriausiai dėl nepavykusio žarnų priskyrimo (3, 100, 106, 136).

Suaktyvintos B ląstelės išreiškia VDR ir B ląstelių / nekintamų NK T ląstelių sąveikos moduliuoja imuninį atsaką

Aktyvuotos B ląstelės, kaip ir aktyvuotos T ląstelės, išreiškia VDR. B limfocitai taip pat turi antigenų ir palaiko fagocitozę (153, 154). Galiausiai, aktyvuotos B ląstelės išskiria katelicidiną ir, sąveikaudamos su 1,25(OH)2D3 ir katelicidinu, prisideda prie optimalios imuninės gynybos ir pusiausvyros (155, 156). 1,25(OH)2D3 tiesiogiai slopina B ląstelių dauginimąsi stabilizuodamas nuo ciklino priklausomą kinazės inhibitorių p27 (157). Jis taip pat slopina „po persijungimo“ atminties B ląstelių ir plazmos ląstelių diferenciaciją ir mažina imunoglobulino gamybą bei sekreciją, pvz., slopindamas CD40 signalizaciją (56, 157, 158), ypač IgE (158). 1,25(OH)2D3 skatina B-limfocitų apoptozę, IL-10 sekreciją ir CCR10 ekspresiją (56, 157). Svarbu tai, kad buvo pranešta apie kelių tipų B ląstelių / nekintamų NK T ląstelių sąveiką. Pirma, invariantinės NK T ląstelės palaiko B ląstelių antikūnų gamybą ir atminties B ląstelių dauginimąsi net ir be CD 4-T ląstelių pagalbos (159). Antra, invariantinės NK T ląstelės mažina blužnies savaime reaguojančių, CD1d ir IL-18- ekspresuojančių ribinės zonos B ląstelių (MZB), turinčių įgimtą autoimuninį potencialą (160-163), proliferaciją ir skatina apoptozę. Trečia, nekintamos NK T ląstelės sustiprina imunoreguliacinių folikulų B ląstelių dauginimąsi (162), o atvirkščiai, MZB ir DC aktyvina invariantines NK T ląsteles (164). Be to, didelė CD1d ekspresija nesubrendusių B ląstelių paviršiuje yra būtina invariantinių NK T ląstelių dauginimuisi ir diferenciacijai (165). Pacientai, sergantys sistemine raudonąja vilklige (SRV), turi specifinį B ląstelėms CD1d tarpląstelinį transportavimo defektą, dėl kurio sumažėja paviršinio CD1d kiekis. Jie taip pat turi sumažėjusį invariantų NK T-ląstelių skaičių, sumažėjusį IL-2 stimuliavimą ir sumažėjusią IFN ir TNF sekreciją, o IL-10 sekreciją padidina (165). Šio transportavimo defekto kitose imuninėse ląstelėse nerasta. Šiuose eksperimentuose buvo atmestas vidinis invariantinis NK T-ląstelių defektas. Dėl nežinomų priežasčių normali CD1d paviršiaus ekspresija kitų tipų ląstelėse, pvz., žievės timocituose, limfmazgių mantijos zonoje ir blužnies MZB, bei ramybės būsenos monocituose negalėjo kompensuoti šio SLE būdingo būdingo B ląstelių defekto (165). Įdomiausia, kad pacientams, sergantiems SLE, kurie reagavo į gydymą rituksimabu, atkurtos CD1d savybės nesubrendusiose CD1dhi B ląstelėse ir normalizuotas nekintamų NK T ląstelių skaičius, aktyvacija ir funkcija (165).

Diskusija

Kaip parodyta čia, vitamino D3 lygis, metabolizmas ir fiziologinis imunoreaktyvumas yra glaudžiai susiję. Nepakankamas D3 kiekis ir aktyvumas gali sukelti imuninės sistemos sutrikimus, dėl kurių atsiranda įvairių ligų, ir gali neigiamai paveikti įvairių ligų eigą. Pirmieji žemo 25OHD3 lygio simptomai yra periodiškas nuovargis ir pasikartojančios infekcijos, kurios praeina sezoniškai arba po atostogų. Laikui bėgant gali išsivystyti lėtinio nuovargio sindromas, kurį paprastai skatina įtemptos ir varginančios gyvenimo sąlygos, infekcijos, trauminiai ar toksiniai sužalojimai. Lėtinio nuovargio sindromo / mialgijos požymiai

encefalopatija (CFS/ME) yra sunkus ir negalią sukeliantis nuovargis, karščiavimo nebuvimas, nepaisant bendro negalavimo, primenančio ūmią infekciją, ir fizinio krūvio sukeltas funkcinių sutrikimų pasunkėjimas, taip pat daugybė papildomų simptomų, ypač generalizuotas skausmas, miego sutrikimas ir virškinimo trakto diskomfortas. Trūksta akivaizdžių organų pažeidimų, o vyrauja reaktyvūs depresijos simptomai. Simptomų perėjimas prie fibromialgijos (FMS), atrodo, yra taisyklė, kai pacientai sensta. Paprastai FMS koreliuoja su lėtiniais skeleto sutrikimais, kurių uždegiminis aktyvumas yra mažas, ir neuropatiniais skausmais. Tačiau daugelis žmonių neįsigyja CFS/ME ar FMS. Jie kenčia nuo ryškių ligų, kurias, kaip manoma, sukelia vitamino D3 trūkumas ar trūkumas. Paprastai negalią sukeliantis nuovargis lydi lėtines uždegimines ir autoimunines ligas, taip pat vėžį, o ne tokį stiprų nuovargį dažniausiai praneša pacientai, sergantys lėtine audinių degeneracija. Sunkus lėtinis nuovargis buvo pastebėtas ir sergant psichikos ligomis. Dažnai pacientai nuovargį laiko labiausiai negalią sukeliančiu iš visų kitų ligos simptomų. Nors atsiranda įkalčių, kad mažas 25OHD3 kiekis gali sukelti lėtinį nuovargį, pakitęs gyvenimo būdas ir elgesys taip pat paaiškintų tai, ypač pacientams, kurie atrodo depresiški ar išsekę. Be to, lėtinio nuovargio matavimas yra labai subjektyvus.

Tačiau depresijos ar išsekimo diagnozė taip pat yra subjektyvi, ypač kai neatsižvelgiama į diferencinę CFS/FMS ar FMS diagnozę. Priešingai, sergant lėtinėmis uždegiminėmis, autoimuninėmis ar piktybinėmis ligomis, gydytojai neabejotinai vertina nuovargį kaip ligos sukeltą reiškinį. Norint įveikti įprastą išankstinį nusistatymą dėl lėtinio nuovargio, reikia atsižvelgti į tai, kad uždegimas gali ne tik sukelti nuovargį, bet ir pakisti mitochondrijų funkciją, auto/ksenofagiją arba sužadinimo ir metabolizmo ryšį dėl sumažėjusių poodinių kalcio atsargų (22, 166, 167). Laimei, vis daugiau autorių pripažįsta vitamino D svarbą imunoreguliacijoje (168-180). Epidemiologiniai tyrimai rodo ryšį tarp nepakankamo 25OHD3 lygio ir kelių imuninių ligų, tokių kaip lėtinės plaučių infekcijos (168-170), išsėtinė sklerozė (171-174), SLE (175, 180), diabetas ir širdies ir kraujagyslių sistemos. ligos (22, 176) ir vėžys (7, 177-179). Be to, prieš išsėtinės sklerozės atsiradimą buvo nustatytas mažas 25OHD3 lygis ir padidėjęs imunoreaktyvumas prieš Epstein-Barr virusą (171), o aktyviuose pažeidimuose nustatytas padidėjęs VDR ir CYP27B1 reguliavimas (174). Žemas 25OHD3 lygis taip pat koreliavo su stuburo uždegiminių pažeidimų pasikartojimu (172) ir sumažėjusiu išgyvenamumu sergant kiaušidžių vėžiu (179). Nustatyta, kad genetiniai vitamino D fermentų skirtumai padidina išsėtinės sklerozės (173) ir diferencijuotos skydliaukės karcinomos (178) riziką. Žemas 25OHD3 lygis taip pat buvo paplitęs pacientams, sergantiems FMS ir CFS (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). Priešingai nei šie epidemiologiniai tyrimai, intervenciniai tyrimai vis dar yra reti ir nedideli. Po vienerių metų gydymo 2,000 TV (50 ug) per dieną cholekalciferoliu uždegiminiai ir hemostaziniai žymenys bei ligos aktyvumas sergant SLE pagerėjo (180).

Tai mūsų produktas nuo nuovargio! Norėdami gauti daugiau informacijos, spustelėkite paveikslėlį!

800 TV (20 ug) cholekalciferolio per parą dozė, vartojama 25-10 mėnesius, pagerino pacientų, sergančių myasthenia gravis, nuovargį (10). Pacientų, sergančių keliomis ligomis, reabilitacijos rezultatai pagerėjo po vitamino D papildymo (16). 4,000 TV (100 μcg) cholekalciferolio per dieną vienerius metus žymiai sumažino pasikartojančias kvėpavimo takų infekcijas (169). Svarbu tai, kad bandomasis tyrimas parodė aiškiai pagerėjusią mitochondrijų oksidacinę funkciją, kai normalizavosi 25OHD3 lygis 12 pacientų, kuriems buvo didelis vitamino D3- trūkumas, sergantys lėtiniu nuovargiu ir miopatija (166). Tačiau vis dar trūksta didelių intervencinių tyrimų ir aiškių įrodymų apie gydymo vitaminu D3 naudingumą. Viena iš akivaizdaus nenoro imtis didesnių intervencinių tyrimų priežasčių gali būti vykstančios diskusijos ir bendras netikrumas dėl dozių ir galimo gydymo vitamino D3 šalutinio poveikio. Būtina laiku diagnozuoti pagrindinį vitamino D3 trūkumą arba nepakankamumą ir tinkamai gydyti net ir nepaaiškinamo lėtinio nuovargio stadijoje. Išmatuoti pirmtako 25OHD3 koncentraciją kraujyje yra paprasta ir ekonomiška. Priešingai, padidėjęs aktyvaus metabolito 1,25(OH)2D3 kiekis nerodo vitamino D trūkumo, bet gali būti svarbus kalcio trūkumo požymis, tikriausiai susijęs su autoimunitetu (2).

Pakankamas kiekis apibrėžiamas kaip 25OHD3 lygis, viršijantis 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l). 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) lygiai rodo nepakankamumą, o mažesni nei 10 ng/ml (25 nmol/l) – aiškų trūkumą. Terapija taip pat lengva. Cholekalciferolis gali būti vartojamas per burną, todėl rekomenduojama nuolat keisti kasdien. Terapinė dozė svyruoja nuo 4,000 iki 10,000 TV (100-250 ug) per dieną. Didesnės dozės (maždaug 10,000 TV per dieną) ir mineralinių medžiagų ar kitų kofaktorių pakeitimas yra pateisinamas, siekiant įveikti galimą atsparumą vitaminui D3, pvz., esant kalcio trūkumui. Priešingai nei vaistai, paprastai rekomenduojami sergant lėtinėmis uždegiminėmis, autoimuninėmis ar piktybinėmis ligomis, cholekalciferolis yra labai nebrangus. Ankstyvas lėtinio nuovargio ir pasikartojančių infekcijų gydymas gali užkirsti kelią visiškam CFS / ME. Padidėjęs 25OHD3 lygis ankstyvosiose ligų stadijose gali pagerinti eigą ir sutrumpinti indukcinei terapijai reikalingą laiką, taip sumažinant bendras gydymo išlaidas. Šiuolaikinių biologinių, citostatinių ar imunosupresinių junginių žalingo šalutinio poveikio, dažnai pavojingo gyvybei, galima išvengti arba bent jau sumažinti. Gali sumažėti atkryčių dažnis ir atsparumas gydymui, taip pat ligų našta ir gydymo išlaidos. Tačiau kartu su vitaminu D3 naudingas ir ekonomiškas efektyvumas turi būti toliau tiriamas iš didelio galingumo ir kruopščiai suplanuotų klinikinių tyrimų.

Nuorodos

1. Adams JS, Ren S, Liu PT, Chun RF, Lagishetty V, Gombart AF, Borregaard N, Modlin RL ir Hewison M: Vitaminas D saugantis žmogaus imuninį atsaką. Ann NY Acad Sci 1117: 94-105, 2007 m.

2 Blaney GP, Albert PJ ir Proal AD: vitamino D metabolitai kaip klinikiniai autoimuninių ir lėtinių ligų žymenys. Ann NY Acad Sci 1173: 384-390, 2009 m.

3 Bruce'as D, Yu S, Ooi JH ir Cantorna MT: susiliejantys keliai sukelia perteklinę IL-17 gamybą, nes nėra vitamino D signalų. Int Immunol 23(8): 519-528, 2011 m.

4 Hepburn AL: Suaugusiųjų celiakija: Reumatiniai simptomai yra dažni. BMJ 335(7621): 627, 2007.

5 Hewison M: Vitaminas D ir imuninė sistema: nauji požiūriai į seną temą. Endocrinol Metab Clin North Am 39(2): 365-379, 2010 m.

6 Holick MF ir Chen TC: Vitamino D trūkumas: pasaulinė problema, turinti pasekmių sveikatai. Am J Clin Nutr 87(4): 1080S-1086S, 2008 m.

7 Dev R, Del Fabbro E, Schwartz GG, Hui D, Palla SL, Gutierrez N ir Bruera E: Preliminari ataskaita: Vitamino D trūkumas pažengusiems vėžiu sergantiems pacientams, kuriems yra nuovargio ar anoreksijos simptomai. Onkologas 16(11): 1637-1641, 2011 m.

8 Antiel RM, Caudill JS, Burkhardt BE, Brands CK ir Fischer PR: Geležies trūkumas ir hipovitaminozė D paaugliams, sergantiems lėtiniu nuovargiu ir ortostatiniu netoleravimu. South Med J 104(8): 609-611, 2011 m.

9 Berkovitz S, Ambler G, Jenkins M ir Thurgood S: 25- hidroksivitamino D kiekis serume sergant lėtinio nuovargio sindromu: retrospektyvus tyrimas. Int J Vitam Nutr Res 79(4): 250-254, 2009 m.

10 Askmark H, Haggård L, Nygren I ir Punga AR: Vitamino D trūkumas pacientams, sergantiems myasthenia gravis, ir nuovargio pagerėjimas po vitamino D3 papildymo: bandomasis tyrimas. Eur J Neurol 19(12): 1554-1560, 2012 m.

11 Gerwin RD: Miofascialinio skausmo ir fibromialgijos veiksnių, skatinančių jų išlikimą, apžvalga. Acupunct Med 23(3): 121-134, 2005 m.

12 Höck AD. Dvivalenčiai katijonai, hormonai, psichika ir soma: keturios atvejų ataskaitos. In: Chronic Fatigue Syndrome. Kritinės apžvalgos ir klinikinė pažanga. De Meileir K ir Patarca-Montero R (red.) New York, Haworth Medical Press. pp. 117-131, 2000. 13 Hoskin L, Clifton-Bligh O, Hansen R, Fulcher G ir Gates F: Kaulų tankis ir kūno sudėtis jaunoms moterims, turinčioms lėtinį nuovargį. Ann NY Acad Sci 904: 625-627, 2000 m.

14 Knutsen KV, Brekke M, Gjelstad S ir Lagerløv P: Vitamino D būklė pacientams, sergantiems raumenų ir kaulų skausmais, nuovargiu ir galvos skausmais: skerspjūvio aprašomasis tyrimas, atliktas daugiatautėje bendrojoje praktikoje Norvegijoje. Scand J Prim Health Care 28: 166-171, 2010.

15 McCarty DE: Hipersomnijos sprendimas nustačius ir gydant vitamino D trūkumą. J Clin Sleep Med 6(6): 605-608, 2010 m.

16 Shinchuk LM ir Holick MF: Vitaminas D ir reabilitacija: funkcinių rezultatų gerinimas. Nutr Clin Pract 22(3): 297-304, 2007 m.

17 Adams JS ir Hewison M: Vitamino D atnaujinimas. J Clin Endocrinol Metab 95: 471-478, 2010.

18 Christakos S, Dhawan P, Porta A, Mady LJ ir Seth T: vitamino D ir kalcio absorbcija žarnyne. Mol Cell Endocrinol 347 (1-2): 25-29, 2011 m.

19 Chun RF, Adams JS ir Hewison M: Atgal į ateitį: naujas žvilgsnis į „senąjį“ vitaminą D. J Endocrinol 198(2): 261-269, 2008.

20 Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, Hsieh JC ir Jurutka PW. Branduoliniai vitamino D receptoriai: natūralūs ligandai, molekulinės struktūros funkcija ir gyvybiškai svarbių genų transkripcijos kontrolė. In: Vitaminas D. Trečiasis leidimas. Feldman D, Pike JW ir Adams JS (red.). Niujorkas, Academic Press, p. 137-170, 2011 m.

21 Morris HA ir Anderson PH: Autokrininis ir parakrininis vitamino D poveikis. Clin Biochem Rev 31: 129-138, 2010.

22 Peterlik M ir Cross HS: Su vitamino D ir kalcio trūkumu susijusios lėtinės ligos: molekulinė ir ląstelių patofiziologija. Eur J Clin Nutr 63(12): 1377-1386, 2009 m.

23 Mizwicki MT ir Norman AW. Vitamino D sterolio / VDR konformacinė dinamika ir negenominiai veiksmai. In: Vitaminas D. Trečiasis leidimas. Feldman D, Pike JW ir Adams JS (red.). Niujorkas, Academic Press, p. 271-297, 2011 m.

24 Norman AW: MiniReview: Naujos užduotys jau užimtam receptoriui. Endokrinologija, 147(12): 5542-5548, 2006 m.

25 Pike JW ir Meyer MB: vitamino D receptorius: naujos paradigmos genų ekspresijai reguliuoti 1,25-dihidroksivitaminu D3. Rheum Dis Clin North Am 38(1): 13-27, 2012 m.

26 Hewison M: Vitaminas D ir įgimto imuniteto intrakrinologija. Mol Cell Endocrinol 321(2): 103-111, 2010 m.

27 Kamen DL: Vitaminas D ir molekulinis poveikis imuninei sistemai: įgimto ir autoimuniteto moduliavimas. J Mol Med (Berlis) 88(5): 441-450, 2010 m.

28 Liu PT: Vitamino D vaidmuo įgimtam imunitetui: antimikrobinis aktyvumas, oksidacinis stresas ir barjerinė funkcija. In: Vitaminas D. Trečiasis leidimas. Feldman D, Pike JW ir Adams JS (red.) New York, Academic Press, p. 1811-1823, 2011 m.

29 Baltas JH. Vitaminas D ir įgimtas imunitetas. In: Vitaminas D. Trečiasis leidimas. Feldman D, Pike JW ir Adams JS (red.). Niujorkas, Academic Press, p. 1777-1787, 2011 m.

30 Fujita H, Sugimoto K, Inatomi S, Maeda T, Osanai M, Uchiyama Y, Yamamoto Y, Wada T, Kojima T, Yokozaki H, Yamashita T, Kato S, Sawada N ir Chiba H: glaudūs jungties baltymai claudin{{1 }} ir -12 yra labai svarbūs nuo vitamino D priklausomam Ca2 ir absorbcijai tarp enterocitų. Mol Biol Cell 19(5): 1912-1921, 2008.

31 Kong J, Zhang Z, Musch MW, Ning G, Sun J, Hart J, Bissonnette M ir Li YC: naujas vitamino D receptoriaus vaidmuo palaikant žarnyno gleivinės barjero vientisumą. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294(1): G208-G216, 2008.

32 Sun J: Vitaminas D ir gleivinės imuninė funkcija. Curr Opin Gastroenterol 26(6): 591-595, 2010 m.

33 Ramot Y, Paus R, Tiede S ir Zlotogorsky A: Endokrininė keratino ekspresijos kontrolė. Biologiniai tyrimai 31(4): 389-399, 2009 m.

34 Zbytek B, Janjetovic Z, Tuckey RC, Zmijewski MA, Sweatman TW, Jones E, Nguyen MN ir Slominski AT: 20-Hidroksivitaminas D3, vitamino D3 hidroksilinimo citochromo P450scc produktas, stimuliuoja skirtingus keratinocitus. J Invest Dermatol 128(9): 2271-2280, 2008 m.

35 Miodovnik M, Koren R, Ziv E ir Ravid A: uždegiminis keratinocitų atsakas ir jo moduliavimas vitaminu D: MAPK signalizacijos takų vaidmuo. J Cell Physiol 227(5): 2175- 2183, 2012 m.

36 Bahar-Shany K, Ravid A ir Koren R: MMP- 9 gamybos padidinimas keratinocituose ir jo susilpninimas vitaminu D. J Cell Physiol 222(3): 729-737, 2010 m. .

37 Langberg M, Rotem C, Fenig E, Koren R ir Ravid A: Vitaminas D apsaugo keratinocitus nuo žalingo jonizuojančiosios spinduliuotės poveikio. Br J Dermatol 160 (1): 151-161, 2009 m.

38 Diker-Cohen T, Koren R ir Ravid A: Programuota įtemptų keratinocitų ląstelių mirtis ir jos slopinimas vitaminu D: Mirties ir išgyvenimo signalizacijos kelių vaidmuo. Apoptosis 11(4): 519-534, 2006.

39 Koren R, Liberman UA, Maron L, Novogrodsky A ir Ravid A: 1,25-Dihidroksivitaminas D3 tiesiogiai veikia žmogaus limfocitus ir trukdo ląstelių atsakui į interleukiną-2. Imunopharmacology 18(3): 187-194, 1989.

40 Gombart AF: vitamino D antimikrobinio peptido kelias ir jo vaidmuo apsaugant nuo infekcijos. Future Microbiol 4(9): 1151-1165, 2009.

41 Agerberth B, Charo J, Werr J, Olsson B, Idali F, Lindbom L, Kiessling R, Jörnvall H, Wigzell H ir Gudmundsson GH: yra ekspresuojami žmogaus antimikrobiniai ir chemotaktiniai peptidai LL-37 ir alfa-defenzinai pagal specifines limfocitų ir monocitų populiacijas. Blood 96(9): 3086-3093, 2000.

42 Alalwani SM, Sierigk J, Herr C, Pinkenburg O, Gallo R, Vogelmeier C ir Bals R: Antimikrobinis peptidas LL-37 moduliuoja žmogaus neutrofilų uždegiminį ir šeimininko gynybinį atsaką. Eur J Immunol 40(4): 1118-1126, 2010 m.

43 Cederlund A, Gudmundsson GH ir Agerberth B: Antimikrobiniai peptidai, svarbūs įgimtam imunitetui. FEB J 278(20): 3942-3951, 2011 m.

44 Kai-Larsen Y ir Agerberth B: Daugiafunkcio peptido LL-37 vaidmuo šeimininko gynyboje. Front Biosci 13: 3760-3767, 2008 m.

45 Yang D, Chertov O ir Oppenheim JJ: Žinduolių antimikrobinių peptidų ir baltymų vaidmuo pažadinant įgimtą šeimininko apsaugą ir adaptyvųjį imunitetą. Cell Mol Life Sci 58(7): 978- 989, 2001.

46 Allaker RP: Šeimininko gynybos peptidai_Tiltas tarp įgimto ir adaptyvaus imuninio atsako. Trans R Soc Trop Med Hyg 102(1): 3-4, 2008 m.

47 Bowdish DM, Davidson DJ ir Hancock RE: Imunomoduliacinės defensinų ir katelicidinų savybės. Curr Top Microbiol Immunol 306: 27-66, 2006 m.

48 Büchau AS, Morizane S, Trowbridge J, Schauber J, Kotol P, Bui JD ir Gallo RL: šeimininko gynybos peptidas katelicidinas reikalingas NK ląstelių sukeltam naviko augimo slopinimui. J Immunol 184 (1): 369-378, 2010 m.

49 Campbell GR ir Spector SA: autofagijos indukcija vitaminu D slopina ir Mycobacterium tuberculosis, ir 1 tipo žmogaus imunodeficito virusą. Autofagija 8(10): 1523-1525, 2012 m.

50 Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F ir Malaguarnera L: vitaminas D3: naudingas imuninės sistemos moduliatorius. Immunology 134(2): 123-139, 2011 m.

51 McGillivray SM, Ebrahimi CM, Fisher N, Sabet M, Zhang DX, Chen Y, Haste NM, Aroian RV, Gallo RL, Guiney DG, Friedlander AM, Koehler TM ir Nizet V: ClpX prisideda prie įgimto gynybos atsparumo peptidams ir virulentiškumo Bacillus anthracis fenotipai. J Įgimtas imunitetas (5): 494-506, 2009 m.

52 Fabri M, Stenger S, Shin DM, Yuk JM, Liu PT, Realegeno S, Lee HM, Krutzik SR, Schenk M, Sieling PA, Teles R, Montoya D, Iyer SS, Bruns H, Lewinsohn DM, Hollis BW, Hewison M, Adamsas JS, Steinmeyeris A, Zügel U, Cheng G, Jo EK, Bloom BR ir Modlin RL: Vitaminas D reikalingas IFN{1}}tarpininkaujamam žmogaus makrofagų antimikrobiniam aktyvumui. Sci Transl Med 3 (104): 104ra102, 2011 m.

53 Boltz-Nitulescu G, Willheim M, Spittler A, Leutmezer F, Tempfer C ir Winkler S: IgA, IgE ir IgG Fc receptorių ekspresijos moduliavimas žmogaus mononukleariniuose fagocituose 1,25-dihidroksivitaminu D3 ir citokinais. J Leukoc Biol 58(2): 256-262, 1995.

54 Maliszewski CR, Shen L ir Fanger MW: IgA receptorių ekspresija žmogaus monocituose ir kalcitrioliu apdorotose HL-60 ląstelėse. J Immunol 135(6): 3878-3881, 1985.

55 Shen L, Maliszewski CR, Rigby WF ir Fanger MW: IgAmediated efektorinės HL-60 ląstelių funkcijos po gydymo kalcitrioliu. Mol Immunol 23(6): 611-618, 1986 m.

56 Adorini L: adaptyvaus imuniteto kontrolė vitamino D receptorių agonistais. In: Vitaminas D. Trečiasis leidimas. Feldman D, Pike JW ir Adams JS (red.). Niujorkas, Academic Press, p. 1789-1809, 2011 m.

57 Shirakawa AK, Nagakubo D, Hiroshima K, Nakayama T, Jin Z ir Yoshie O: 1,25-dihidroksivitaminas D3 sukelia CCR10 ekspresiją galutinai besiskiriančiose žmogaus B ląstelėse. J Immunol 180(5): 2786-2795, 2008 m.

58 Deretic V ir Levine B: autofagija, imunitetas ir mikrobų adaptacijos. Ląstelių šeimininko mikrobas 5(6): 527-549, 2009 m.

59 Deretic V: Autofagija kaip įgimta imuniteto paradigma: modelio atpažinimo receptorių taikymo srities ir repertuaro išplėtimas. Curr Opin Immunol 24(1): 21-31, 2012 m.

60 Kroemer G, Mariño G ir Levine B: Autofagija ir integruotas atsakas į stresą. Mol Cell 40(2): 280-293, 2010 m.

61 Mehrpour M, Esclatine A, Beau I ir Codogno P: autofagija sveikatai ir ligoms. 1. Autofagijos reguliavimas ir reikšmė: apžvalga. Am J Physiol Cell Physiol 298: C776-C785, 2010.

62 Oh JE ir Lee HK: Autofagija įgimtam patogenų atpažinimui ir adaptyviam imunitetui. Yonsei Med J 53(2): 241- 247, 2012 m.

63 Levine B ir Kroemer G: Autofagija ligos patogenezėje. 132 (1) langelis: 27-42, 2008 m.

64 Wu S ir Sun J: vitaminas D, vitamino D receptoriai ir makroautofagija esant uždegimui ir infekcijai. Discov Med 11 (59): 325-335, 2011 m.

65 Choi AMK, Ryter SW ir Levine B: Autofagija žmonių sveikatai ir ligoms. N Engl J Med 368(7): 651-661, 2013. 66 Høyer-Hansen M, Bastholm L, Mathiasen IS, Elling F ir Jäättelä M: Vitamino D analogas EB1089 sukelia dramatiškus lizosomų pokyčius ir bekliną 1- tarpininkaujama autofaginė ląstelių mirtis. Ląstelių mirties diferenciacija 12: 1297-1309, 2005 m.

67 Høyer-Hansen M: AMP aktyvuota baltymų kinazė. Universalus autofagijos reguliatorius. Autofagija 3(4): 381-383, 2007 m.

68 Glick D, Barth S ir Macleod KF: Autofagija: ląstelių ir molekuliniai mechanizmai. J Pathol 221(1): 3-12, 2010.

69 He MX, MacLeod IX, Jia W ir He YW: T limfocitų vystymosi ir funkcijos makroautofagija. Front Immunol 3: 22, 2012

70 Legion LA, Temime-Smaali N ir Lafont F: Ubiquitilation ir autofagija kontroliuojant bakterines infekcijas ir susijusias reakcijas. Cell Microbiol 13(9): 1303-1311, 2011 m.

71 Nedjic J, Aichinger M ir Klein L: Autofagija ir T ląstelių ugdymas užkrūčio liaukoje: valgykite save, kad pažintumėte save. 7 (23) langelio ciklas: 3625-3628, 2008 m.

72 Winiarska M, Bil J, Nowis D ir Golab J: Proteolitiniai keliai, susiję su CD20 lygių moduliavimu. Autofagija 6 (6): 810- 812, 2010 m.

73 Travassos LH, Carneiro LA, Girardin S ir Philpott DJ: Nod baltymai susieja bakterijų jutimą ir autofagiją. Autofagija 6(3): 409-411, 2010 m.

74 Hmama Z, Sendide K, Talal A, Garcia R, Dobos K ir Reiner NE: kiekybinė fagolizosomų susiliejimo analizė nepažeistose ląstelėse: mikobakterijų lipoarabinomannano slopinimas ir 1,25-dihidroksivitamino D{{3} gelbėjimas. }fosfoinozitido 3- kinazės kelias. J Cell Sci 117: 2131-2139, 2004 m.

75 Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, Lee ZW, Lee SH, Kim JM ir Jo EK: Vitaminas D3 sukelia autofagiją žmogaus monocituose / makrofaguose per katelicidiną. Ląstelių šeimininko mikrobas 6(3): 231-243, 2009 m.

76 Wang J: Beclin 1 jungia autofagiją, apoptozę ir diferenciaciją. Autofagija 4(7): 947-948, 2008 m.

77 Liang C: Neigiamas autofagijos reguliavimas. Ląstelių mirties skirtumas 17(12): 1807-1815, 2010 m.

78 Chandra G, Selvaraj P, Jawahar MS, Banurekha VV ir Narayanan PR: Vitamino D3 poveikis makrofagų fagocitiniam potencialui su gyvomis tuberkuliozės mikobakterijomis ir limfoproliferaciniu atsaku sergant plaučių tuberkulioze. J Clin Immunol 24(3): 249-257, 2004 m.

79 Abu-Amer Y ir Bar-Shavit Z: sutrikusi kaulų čiulpų makrofagų diferenciacija esant vitamino D trūkumui. Cell Immunol 151(2): 356-368, 1993.

80 Korf H, Wines M, Stijlemans B, Takaishi T, Robert S, Miani M, Eizirik DL, Gysemans C ir Mathieu C: 1,25-Dihidroksivitaminas D3 sumažina makrofagų uždegiminį ir T ląsteles stimuliuojantį gebėjimą per IL-10-priklausomą mechanizmą. Immunobiology 217(12): 1292-1300, 2012 m.

81 Tokuda N ir Levy RB: 1,25-Dihidroksivitaminas D3 stimuliuoja fagocitozę, bet slopina ŽLA-DR ir CD13 antigeno ekspresiją žmogaus mononukleariniuose fagocituose. Proc Soc Exp Biol Med 211(3): 244-250, 1996 m.

82 Zughaier SM, Shafer WM ir Stephens DS: Antimikrobiniai peptidai ir endotoksinas slopina citokinų ir azoto oksido išsiskyrimą, tačiau sustiprina kvėpavimo sprogimo atsaką žmogaus ir pelių makrofaguose. Cell Microbiol 7(9): 1251-1262, 2005.

83 Blanco P, Palucka AK, Pascual V ir Banchereau J: Dendritinės ląstelės ir citokinai sergant žmogaus uždegiminėmis ir autoimuninėmis ligomis. Citokinų augimo faktoriaus red. 19(1): 41-52, 2008 m.

84 Kushwa R ir Hu J: Dendritinių ląstelių vaidmuo reguliuojančių T ląstelių indukcijoje. Cell Biosci 1(1): 20, 2011.

85 Steinman RM, Hawiger D, Liu K, Bonifaz L, Bonnyay D, Mahnke K, Iyoda T, Ravetch J, Dhodapkar M, Inaba K ir Nussenzweig M: Dendritinių ląstelių funkcija in vivo pastovios būsenos metu: vaidmuo periferinėje tolerancijai. Ann NY Acad Sci 987: 15-25, 2003 m.

86 Singh VK, Mehrotra S ir Agarwal SS: Th1 ir Th2 citokinų paradigma. Jo reikšmė autoimunitei ir alergijai. Immunol Res 20: 147-161, 1999.

87 Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K ir Walter P. Adaptyvi imuninė sistema. In: Molecular Biology of the Cell. Anderson M ir Granum S (red.). Niujorkas, Garland Science, p. 1539-1601, 2008 m.

88 Canning MO, Grotenhuis K, de Wit H, Ruwhof C ir Drexhage HA: 1- ,25-Dihidroksivitaminas D3 (1,25(OH)(2)D(3)) trukdo brandinti visiškai aktyvios nesubrendusios dendritinės ląstelės iš monocitų. Eur J Endocrinol 145(3): 351-357, 2001 m.

89 Adler HS ir Steinbrink K: Tolerogeninės dendritinės ląstelės sveikatai ir ligoms: draugas ir priešas! Eur J Dermatol 17(6): 476- 491, 2007 m.

90 Sloka S, Silva C, Wang J ir Yong VW: Th2 poliarizacijos vyravimas dėl vitamino D dėl STAT6-priklausomo mechanizmo. J Neuroinflammation 8: 56, 2011.

91 Jeffery LE, Burke F, Mura M, Zheng Y, Qureshi OS, Hewison M, Walker LSK, Lammas DA, Raza K ir Sansom DM: 1,25- dihidroksivitaminas D3 ir interleukinas-2 slopina uždegiminių citokinų T-ląstelių gamybą ir skatina reguliuojančių T-ląstelių, ekspresuojančių CTLA-4 ir FOXP3, vystymąsi. J Immunol 183(9): 5458-5467, 2009.

92 Afzali B, Mitchell P, Lechler RI, John S ir Lombardi G. Miniatiūrinės apžvalgos serijos apie Th17 ląsteles: interleukino -17 gamybos indukcija reguliuojančiomis T-ląstelėmis. Clin Exp Immunol 159(2): 120-130, 2010 m.

93 Prietl B, Pilz S, Wolf M, Tomaschitz A, Obermayer-Pietsch B, Graninger W ir Pieber TR: Vitamino D papildai ir reguliavimo T-ląstelės akivaizdžiai sveikiems asmenims: vitamino D gydymas autoimuninėms ligoms? Isr Med Assoc J 12(3): 136-139, 2010 m.

94 Peterson RA: Reguliuojančios T ląstelės: įvairūs fenotipai, neatsiejami nuo imuninės homeostazės ir slopinimo. Toxicol Pathol 40(2): 186-204, 2012 m.

95 Schmidt SV, Nino-Castro AC ir Schultze JL: Reguliuojančios dendritinės ląstelės: yra daugiau nei tik imuninės sistemos aktyvinimas. Front Immunol 3: 274, 2012 m.

96 Mahnke K, Ring S, Bedke T, Karakhanova S ir Enk AH: Reguliuojamųjų T ląstelių sąveika su antigeną pateikiančiomis ląstelėmis sergant sveikata ir ligomis. Chem Immunol Allergy 94: 29-39, 2008 m.

97 Kreindler JL, Steele C, Nguyen N, Chan YR, Pilewski JM, Alcorn JF, Vyas YM, Aujla SJ, Finelli P, Blanchard M, Zeigler SF, Logar A, Hartigan E, Kurs-Lasky M, Rockette H, Ray A , ir Kolls JK: Vitaminas D3 susilpnina Th2 atsaką į Aspergillus fumigatus, kurį pritvirtina CD4 ir T-ląstelės iš cistine fibroze sergančių pacientų, sergančių alergine bronchopulmonine aspergilioze. J Clin Invest 120(9): 3242-3254, 2010 m.

98 von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N ir Geisler C: Vitaminas D kontroliuoja T-ląstelių antigeno receptorių signalizaciją ir žmogaus T-ląstelių aktyvavimą. Nat Immunol 11(4): 344-349, 2010 m.

99 Willheim M, Thien R, Schrattbauer K, Bajna E, Holub M, Gruber R, Baier K, Pietschmann P, Reinisch W, Scheiner O ir Peterlik M: 1,25-dihidroksivitamino D3 reguliuojamas poveikis citokinų gamybai žmogaus periferinio kraujo limfocitų. J Clin Endocrinol Metab 84(10): 3739-3744, 1999.

100 Cantorna MT: Kodėl T ląstelės ekspresuoja vitamino D receptorius? Ann NY Acad Sci 1217: 77-82, 2011 m.

101 Chang SH, Chung Y ir Dong C: Vitaminas D slopina Th17 citokinų gamybą, sukeldamas C/EBP homologinio baltymo (CHOP) ekspresiją. J Biol Chem 285(50): 38751-3855, 2010 m.

102 Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, Liu H, RohowskyKochan C, Ichiyama K, Yoshimura A, Steinman L, Christakos S ir Youssef S: 1,25-Dihidroksivitaminas D(3) pagerina Th17 autoimunitetą transkripcijos interleukino moduliacija{5}}A. Mol Cell Biol 31(17): 3653-3669, 2011 m.

103 Dimeloe S, Richards DF, Urry ZL, Gupta A, Stratigou V, Farooque S, Saglani S, Bush A ir Hawrylowicz CM: 1,25- Dihidroksivitaminas D3 skatina CD200 ekspresiją žmogaus periferinėse ir kvėpavimo takų T ląstelėse . Thorax 67(7): 574-581, 2012. 104 Enioutina EY, Bareyan D ir Daynes RA: TLR ligandai, kurie stimuliuoja vitamino D3 metabolizmą aktyvuotose pelių dendritinėse ląstelėse, gali veikti kaip veiksmingi gleivinės adjuvantai po oda leidžiamoms vakcinoms. Vakcina 26(5): 601-613, 2008 m.

105 Ivanov AP, Dragunsky EM ir Chumakov KM: 1,25- Dihidroksivitaminas D3 sustiprina pelių sisteminį ir gleivinės imuninį atsaką į inaktyvuotą poliomielito viruso vakciną. J Infect Dis 193(4): 598-600, 2006 m.

106 Yu S, Bruce D, Froicu M, Weaver V ir Cantorna MT: T-ląstelių nesugebėjimas prisitaikyti, sumažėjęs CD4 / CD8 intraepitelinių limfocitų kiekis ir uždegimas vitamino D receptorių KO pelių žarnyne. Proc Natl Acad Sci USA 105(52): 20834-20839, 2008. 107 Kim SY, Suh HW, Chung JW, Yoon SR ir Choi I: Įvairios VDUP1 funkcijos ląstelių proliferacijos, diferenciacijos ir ligų srityse. Cell Mol Immunol 4(5): 345-351, 2007 m.

108 Fallarino F ir Grohmann U: Senovinio įrankio naudojimas imuninei tolerancijai uždegti ir skleisti: IDO kaip reguliuojančių T ląstelių funkcijų induktorius ir stiprintuvas. Curr Med Chem 18(15): 2215-2221, 2011 m.

109 Delgado M: Tolerogeninių dendritinių ląstelių generavimas naudojant neuropeptidus. Hum Immunol 70(5): 300-307, 2009 m.

110 Spadoni I, Iliev ID, Rossi G ir Rescigno M: Dendritinės ląstelės gamina TSLP, kuris riboja Th17 ląstelių diferenciaciją, skatina Treg vystymąsi ir apsaugo nuo kolito. Gleivinės imunolis (2): 184-193, 2012 m.

111 Clark DA: Tolerancijos signalizacijos molekulės. Chem Immunol Allergy 89: 36-48, 2005 m.

112 Strowig T, Brilot F ir Münz C: natūralių žudikų ląstelių necitotoksinės funkcijos: tiesioginis patogeno apribojimas ir pagalba prisitaikančiam imunitetui. J Immunol 180(12): 7785-7791, 2008 m.

113 Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM ir Ugolini S: įgimtas ar adaptyvus imunitetas? Natūralių žudikų ląstelių pavyzdys. Science 331 (6013): 44-49, 2011 m.

114 Brady J, Carotta S, Thong RP, Chan CJ, Hayakawa Y, Smyth MJ ir Nutt SL: kelių citokinų sąveika kontroliuoja NK ląstelių brendimą. J Immunol 185 (11): 6679-6688, 2010 m.

115 Souza-Fonseca-Guimaraes F, Adib-Conquy M ir Cavaillon JM: Natūralios žudikų (NK) ląstelės antibakteriniame įgimtame imunitete: angelai ar velniai? Mol Med 18: 270-285, 2010 m.

116 Walzer T, David M, Robbins SH, Zitvogel L ir Vivier E: Natūralios žudančios ląstelės ir dendritinės ląstelės: „l'union fait la force“. Blood 106(7): 2252-2258, 2005.

117 Ravid A, Koren R, Maron L ir Liberman UA: 1,25(OH)2D3 padidina citotoksiškumą ir egzocitozę limfokinų aktyvuotose žudikų ląstelėse. Mol Cell Endocrinol 96 (1-2): 133-139, 1993 m.

118 Zafirova B, Wensveen FM, Gulin M ir Polić B: Imuninių ląstelių funkcijos reguliavimas ir diferenciacija pagal NKG2D receptorius. Cell Mol Sci 68: 3519-3529, 2011 m.

119 Jamil KM ir Khakoo SI: KIR / HLA sąveika ir patogeninis imunitetas. J Biomed Biotech 2011: 298348, 2011 m.

120 Ben-Eliyahu S: Ar tikrai galime žinoti, ar stresorius padidina ar sumažina natūralių žudikų ląstelių aktyvumą? Brain Behav Immun 26(8): 1224-1225, 2012 m.

121 Meron G, Tishler Y, Shaashua L, Rosenne E, Levi B, Melamed R, Gotlieb N, Matzner P, Gorski L ir Ben-Eliyahu S: PGE(2) slopina NK aktyvumą in vivo tiesiogiai ir per antinksčių hormonus: Poveikis kurių negalima atspindėti ex vivo vertinant NK citotoksiškumą. Brain Behav Immun 28: 128- 138, 2013 m.

122 Lemire JM: Imunomoduliuojantis 1,25-dihidroksivitamino D3 vaidmuo. J Cell Biochem 49(1): 26-31, 1992.

123 Kaneno R, Duarte AJ ir Borelli A: Natūrali žudikų veikla sergant eksperimentiniu privačiu rachitu. Immunol Lett 81(3): 183- 189, 2002.

124 Leung KH: žmogaus natūralių žudikų ląstelių ir limfokinų aktyvuotų žudikų ląstelių citotoksiškumo slopinimas ir diferenciacija vitaminu D3. Scand J Immunol 30(2): 199-208, 1989.

125 Rebut-Bonneton C ir Demignon J: Kalcitriolio poveikis periferinio kraujo limfocitų citotoksiškumui. Biomed Pharmacother 45(8): 369-372, 1991.

126 El-Shazly AE ir Lefebvre P: NK ląstelių autokrininės sukeltos eozinofilų chemotaksės moduliavimas interleukino sukelta eozinofilų chemotaksė, kurią sukelia interleukinas-15 ir vitaminas D3: galimas NKeozinofilų skerspjūvis per IL patofiziologiją -8 rinitas. Mediat Inflamm 2011: 373589, 2011 m.

127 Merino F, Alvarez-Mon M, de la Hera A, Alés JE, Bonilla F ir Durantez A: natūralaus žudiko citotoksiškumo reguliavimas 1,25- dihidroksivitaminu D3. Cell Immunol 118(2): 328-336, 1989.

128 Tamori S, Uchiyama T ir Uchino H: 1 ,25-Dihidroksivitaminas D3 sustiprina interleukino-2 interleukino-2 receptorių (p55) reguliavimą. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi 52(6): 996- 1003, 1989 m.

129 Quesada JM, Serrano I, Borrego F, Martin A, Peña J ir Solana R: Kalcitriolio poveikis natūralioms žudikų ląstelėms iš hemodializuojamų ir normalių asmenų. Calcif Tissue Int 56(2): 113-117, 1995.

130 Garcion E, Sindji L, Leblondel G, Brachet P ir Darcy F: 1,25- Dihidroksivitaminas D3 reguliuoja -glutamilo transpeptidazės ir glutationo koncentraciją pirminiuose žiurkių astrocituose. J Neurochem 73(2): 859-866, 1999.

131 Kechrid Z, Hamdi M, Naziroğlu M ir Flores-Arce M: Vitamino D papildai moduliuoja cinko kiekį kraujyje ir audiniuose, kepenų glutationą ir kraujo biocheminius parametrus cukriniu diabetu sergančioms žiurkėms, maitinančioms dietą, kurioje trūksta cinko. Biol Trace Elem Res 148(3): 371-377, 2012 m.

132 Balogh G, de Boland AR, Boland R ir Barja P: 1,25(OH)2-vitamino D(3) poveikis natūralių žudikų ląstelių aktyvavimui: proteinkinazės C ir ekstraląstelinio kalcio vaidmuo. Exp Mol Pathol 67(2): 63-74, 1999.

133 Lee KN, Kang HS, Jeon JH, Kim EM, Yoon SR, Song H, Lyu CY, Piao ZH, Kim SU, Han YH, Song SS, Lee YH, Song KS, Kim YM, Yu DY ir Choi I: VDUP1 reikalingas natūralių žudikų ląstelių vystymuisi. Imunitetas 22(2): 195-208, 2005 m.

134 Issazadeh-Navikas S: NKT ląstelių savireaktyvumas: pagrindinis imuninės homeostazės evoliucinis raktas? J Mol Cell Biol 4(2): 70- 78, 2012 m.

135 Juno JA, Keynan Y ir Fowke KR: Nekintamos NKT ląstelės: reguliavimas ir funkcija virusinės infekcijos metu. PLOS patogenai 8(8): e1002838, 2012 m.

136 Cantorna MT: Vitamino D poveikio imuninei sistemai mechanizmai. Proc Nutr Soc 69(3): 286-289, 2010.

137 Yassai M, Cooley B ir Gorski J: Užkrūčio liaukos vystymosi dinamika po atrankos DN iNKT. PLoS One 7(8): e43509, 2012 m.

138 Yu S ir Cantorna MT: vitamino D receptoriai reikalingi iNKT ląstelių vystymuisi. Nat Acad Sci USA 105(13): 5207- 5212, 2008 m.

139 Yue X, Izcue A ir Borggrefe T: esminis tarpininko subvieneto MED 1 vaidmuo nekintamų natūralių žudikų T ląstelių vystymuisi. Proc Natl Acad Sci USA 108(41): 17105-17110, 2011 m.

140 Bendelac A, Savage PB ir Teyton L: NKT ląstelių biologija. Annu Rev Immunol 25: 297-336, 2007 m.

141 Brennan PJ, Tatituri RVV, Brigl M, Kim EY, Tuli A, Sanderson JP, Gadola SD, Hsu FF, Besra GS ir Brenner MB: Nekintamos natūralios žudikų T ląstelės atpažįsta lipidų antigeną, kurį sukelia mikrobų pavojaus signalai. Nat Immunol 12(12): 1202-1211, 2012. 142 Morgan JW, Morgan DM, Lasky SR, Ford D, Kouttab N ir Maizel AL: Reikalavimai vitamino D sąlygojamo genų reguliavimo indukcijai normaliame žmogaus B- limfocitai. J Immunol 157(7): 2900-2908, 1996.

143 Cecere TE, Todd SM ir LeRoith T: Arteriviruso ir koronaviruso infekcijų reguliuojančios T ląstelės: ar jos apsaugo nuo ligų ar ją sustiprina? Virusai 4: 833-846, 2012 m.

144 Pappworth IY, Wang EC ir Rowe M: Epstein-Barr virusu užkrėstų B ląstelių perėjimas nuo latentinės prie produktyvios infekcijos yra susijęs su jautrinimu NK ląstelių žudymui. J Virol 81(2): 474-482, 2007.

145 Subleski JJ, Jiang Q, Weiss JM ir Wiltrout RH: NKT ląstelių asmenybės suskaidymas esant piktybiniams navikams, autoimuniniams ir alerginiams sutrikimams. Imunoterapija 3(10): 1167-1184, 2011 m.

146 Watarai H, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Motomura Y, Yasuda T, Satoh R, Yoshida H, Kubo M, Kawamoto H, Koseki H ir Taniguchi M: natūralių žudikų T ląstelių, gaminančių TH{{, vystymasis ir funkcija 3}} ir TH17-citokinus. PLoS Biology 10(2): e1001255, 2012 m.

147 Taraban VY, Martin S, Attfield KE, Glennie MJ, Elliott T, Elewaut D, Van Calenbergh S, Linclau B ir Al-Shamkhani A: Nekintamos NKT ląstelės skatina CD8 ir citotoksinių T ląstelių atsaką, sukeldamos CD70 ekspresiją dendritinėse ląstelėse . J Immunol 180(7): 4615-4620, 2008 m.

148 Parietti V, Chifflot H, Sibilia J, Muller S ir Monneaux F: gydymas rituksimabu sumažina reguliuojamųjų iNKT ląstelių skaičių reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams. Clin Immunol 134(3): 331-339, 2010 m.

149 Ooi JH, Chen J ir Cantorna MT: Vitaminas D imuninės funkcijos reguliavimas žarnyne: kodėl T ląstelės turi vitamino D receptorius? Mol Aspects Med 33(1): 77-82, 2012 m.

150 Yu S ir Cantorna MT: Epigenetinis iNKT ląstelių sumažėjimas dėl vitamino D trūkumo pelėms gimdoje. J Immunol 186(3): 1384-1390, 2011 m.

151 Gordy LE, Bezbradica JS, Flyak AI, Spencer CT, Dunkle A, Sun J, Stanic AK, Boothby MR, He YW, Zhao Z, Van Kaer L ir Joyce S: IL-15 reguliuoja homeostazę ir galutinį brendimą NKT ląstelės. J Immunol 187(12): 6335-6345, 2011 m.

152 Ma LJ, Acero LF, Zal T ir Schluns K: IL-15 perteikimas žarnyno epitelio ląstelėse skatina CD8 IEL vystymąsi. J Immunol 183(2): 1044-1054, 2009 m.

153 Gao J, Ma X, Gu W, Fu M, An J, Xing Y, Gao T, Li W ir Liu Y: Naujos pelių B1 ląstelių funkcijos: aktyvūs fagocitiniai ir mikrobicidiniai gebėjimai. Eur J Immunol 42(4): 982-992, 2012 m.

154 Qian L, Qian C, Chen Y, Bai Y, Bao Y, Lu L ir Cao X: Reguliuojančios dendritinės ląstelės programuoja B ląsteles diferencijuoti į CD19hiFc IIbhi reguliuojančias B ląsteles per IFN ir CD40L. Blood 120(3): 581-591, 2012 m.

155 Kin NW, Chen Y, Stefanov EK, Gallo RL ir Kearney JF: su katelinu susijęs antimikrobinis peptidas skirtingai reguliuoja T ir B ląstelių funkciją. Eur J Immunol 41(10): 3006-3016, 2011 m.

156 Wuerth K ir Hancock RE: Naujos įžvalgos apie adaptyvaus imuniteto moduliavimą katelicidinu. Eur J Immunol 41(10): 2817- 2819, 2011 m.

157 Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S ir Lipsky PE: Moduliuojantis 1,25-dihidroksivitamino D3 poveikis žmogaus B ląstelių diferenciacijai. J Immunol 179: 1634-1647, 2007.

158 Geldmeyer-Hilt K, Heine G, Hartmann B, Baumgrass R, Radbruch A ir Worm M: 1,25-Dihidroksivitaminas D3 pablogina NF-kB aktyvaciją žmogaus nenaudotose B ląstelėse. Biochem Biophys Res Commun 407(4): 699-702, 2011 m.

159 Galli G, Pittoni P, Tonti E, Malzone C, Uematsu Y, Tortoli M, Maione D, Volpini G, Finco O, Nuti S, Tavarini S, Dellabona P, Rappuoli R, Casorati G ir Abrignani S: nekintamos NKT ląstelės palaiko specifiniai B ląstelių atsakai ir atmintis. Proc Natl Acad Sci USA 104(10): 3984-3989, 2007 m.

160 Enoksson SL, Grasset EK, Hägglöf T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, McGaha TL, Scheynius A ir Karlsson MC: uždegiminis citokinas IL-18 sukelia savaime reaguojančius įgimtus antikūnų atsakus, kuriuos reguliuoja natūralus žudikas T - ląstelės. Proc Natl Acad Sci USA 108(51): E1399-1407, 2011 m.

161 Tonti E, Fedeli M, Napolitano A, Iannacone M, von Andrian UH, Guidotti LG, Abrignani S, Casorati G ir Dellabona P: folikulinės pagalbinės NKT ląstelės sukelia ribotą B ląstelių atsaką ir germinalinio centro formavimąsi nesant CD4 ( plius ) T-ląstelių pagalba. J Immunol 188(7): 3217-3222, 2012 m.

162 Wen X, Yang JQ, Kim PJ ir Singh RR: Homeostatinis kraštinės zonos B ląstelių reguliavimas invariantinėmis natūraliomis žudikėmis T-ląstelėmis. PLoS One 6(10): e26536, 2011 m.

163 Yang JQ, Wen X, Kim PJ ir Singh RR: Nekintamos NKT ląstelės slopina autoreaktyvias B ląsteles priklausomai nuo kontakto ir CD1d. J Immunol 186(3): 1512-1520, 2011 m.

164 Bialecki E, Paget C, Fontaine J, Capron M, Trottein F ir Faveeuw C: Kraštinės zonos B limfocitų vaidmuo invariantinėje NKT ląstelių aktyvacijoje. J Immunol 182(10): 6105-6113, 2009 m.

165 Bosma A, Abdel-Gadir A, Isenberg DA, žiuri EC ir Mauri C: Lipidų antigeno pateikimas naudojant CD1d ir B-ląsteles yra būtinas norint išlaikyti nekintamas natūralias žudikas T ląsteles. Imunitetas 36(3): 477-490, 2012 m.

166 Sinha A, Hollingsworth KG, Ball S ir Cheetham T: Vitamino D trūkumo suaugusiųjų vitamino D būklės gerinimas yra susijęs su pagerėjusia mitochondrijų oksidacine funkcija skeleto raumenyse. J Clin Endocrinol Metab 98(3): E509-513, 2013. 167 Rossi AE, Boncompagni S ir Dirksen RT: Sarkoplazminio tinklo ir mitochondrijų simbiozė: dvikryptis signalizavimas skeleto raumenyse. Exerc Sport Sci Rev 37(1): 29-35, 2009 m.

168 Bergman P, Lindh AU, Björkhem-Bergman L ir Lindh JD: Vitaminas D ir kvėpavimo takų infekcijos: sisteminga atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų apžvalga ir metaanalizė. PLoS One 8(6): e65835, 2013 m.

169 Bergman P, Norlin AC, Hansen S, Rekha RS, Agerberth B, Björkhem-Bergman L, Ekström L, Lindh JD ir Andersson J: Vitamino D3 papildymas pacientams, sergantiems dažnomis kvėpavimo takų infekcijomis: atsitiktinių imčių ir dvigubai aklas intervencijos tyrimas . BMJ Open 2(6): e001663, 2012 m.

170 Pfeffer PE ir Hawrylowicz CM: vitaminas D ir plaučių liga. Thorax 67(11): 1018-1020, 2012 m.

171 Décard BF, von Ahsen N, Grunwald T, Streit F, Street A, Niggemeier P, Schottstedt V, Riggert J, Gold R ir Chan A: Mažas vitamino D kiekis ir padidėjęs imunoreaktyvumas prieš Epstein-Barr virusą prieš pirmą kartą pasireiškus daugeliui ligų. sklerozė. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83(12): 1170-1173, 2012 m.

172 Mealy MA, Newsome S, Greenberg BM, Wingerchuk D, Calabresi P ir Levy M: mažas vitamino D kiekis serume ir pasikartojanti uždegiminė nugaros smegenų liga. Arch Neurol 69(3): 352-356, 2012 m.

173 Simon KC, Munger KL ir Ascherio A: Vitaminas D ir išsėtinė sklerozė: epidemiologija, imunologija ir genetika. Curr Opin Neurol 25(3): 246-251, 2012 m.

174 Smolders J, Schuurman KG, van Strien ME, Melief J, Hendrickx D, Hol EM, van Eden C, Luchetti S ir Huitinga I: Vitamino D receptorių ekspresija ir metabolizuojantys fermentai išsėtinės sklerozės paveiktame smegenų audinyje. J Neuropathol Exp Neurol 72(2): 91-105, 2013 m.

175 Fragoso TS, Dantas AT, Marques CD, Rocha Junior LF, Melo JH, Costa AJ ir Duarte AL: 25-Hidroksivitamino D3 lygis pacientams, sergantiems sistemine raudonąja vilklige, ir jo ryšys su klinikiniais parametrais ir laboratoriniais tyrimais. Rev Bras Reumatol 52(1): 60-65, 2012 m.

176 Eichhorn A, Lochner S ir Belz GG: vitaminas D ligų profilaktikai? Dtsch Med Wochenschr 137(17): 906-912, 2012. (vokiečių k.)

177 Woloszynska-Read A, Johnson CS ir Trump DL: Vitaminas D ir vėžys: klinikiniai aspektai. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25(4): 605-615, 2011 m.

178 Penna-Martinez M, Ramos-Lopez E, Stern J, Kahles H, Hinsch N, Hansmann ML, Selkinski I, Grünwald F, Vorländer C, Bechstein WO, Zeuzem S, Holzer K ir Badenhoop K: sutrikusi vitamino D aktyvacija ir susiejimas su CYP24A1 haplotipais sergant diferencijuota skydliaukės karcinoma. Skydliaukė 22(7): 709-716, 2012 m.

179 Walentowicz-Sadlecka M, Grabiec M, Sadlecki P, Gotowska M, Walentowicz P, Krintus M, Mankowska-Cyl A ir Sypniewska G: 25(OH)D3 pacientams, sergantiems kiaušidžių vėžiu, ir jo koreliacija su išgyvenimu. Clin Biochem 45(18): 1568-1572, 2012. 180 Abou-Raya A, Abou-Raya S ir Helmii M: Vitamino D papildymo poveikis uždegiminiams ir hemostaziniams žymenims bei ligos aktyvumui pacientams, sergantiems sistemine raudonąja vilklige: Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas tyrimas. J Rheumatol 40(3): 265-272, 2013 m.