Kas yra endogeniniai neuroprotekcijos mechanizmai?

Kontaktas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

cistanche privalumai gali padėti apsaugoti nuo neuronų

Sara Marmolejo-Martinez-Artesero 1, Caty Casas 1,† ir David Romeo-Guitart 1,2,*

1 Ląstelių biologijos, fiziologijos ir imunologijos katedra, Institut de Neurosciences (INc),

Universitat Autonoma de Barcelona (UAB), Bellaterra, 08193 Barselona, ​​Ispanija; Sara.Marmolejo@uab.cat

2 Laboratorija „Hormoninis smegenų vystymosi ir funkcijų reguliavimas“ – 8 komanda, Institut Necker Enfants-Malades (INEM), INSERM U1151, Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité,

75015 Paryžius, Prancūzija

* Korespondencija: david.romeo-guitart@inserm.fr; Tel.: plius 33-01-40-61-53-57 † Mirė 2020 m. birželio 29 d.

Abstraktus: Postmitozinės ląstelės, kaip ir neuronai, turi gyventi visą gyvenimą. Dėl šios priežasties organizmai/ląstelės išsivystė su savaiminio atkūrimo mechanizmais, kurie leidžia jiems ilgai gyventi. Pastarųjų metų neuroprotektorių atradimų srautas buvo sutelktas į patofiziologinių mechanizmų, sukeliančių neuronų praradimą neurodegeneracijoje, blokavimą. Deja, tik kelios šių tyrimų strategijos galėjo sulėtinti arba užkirsti kelią neurodegeneracijai. Yra įtikinamų įrodymų, kad patvirtinus savigydos mechanizmus, kuriuos endogeniškai turi organizmai/ląstelės, paprastai vadinami ląstelių atsparumu, galima apginkluoti neuronus ir skatinti jų savigydą. Nors šių mechanizmų tobulinimui dar nebuvo skirta pakankamai dėmesio, šie būdai atveria naujas gydymo galimybes, siekiant išvengti neuronų mirties ir pagerinti neurodegeneraciją. Čia pabrėžiame pagrindinius endogeninius apsaugos mechanizmus ir aprašome jų vaidmenį skatinant neuronų išgyvenimą neurodegeneracijos metu.

Raktažodžiai: autofagija; ląstelių atsparumas; endogeniniai mechanizmai; neuroprotekcija; neuronų išgyvenimas; išsiskleidęs baltymų atsakas

1. Neurodegeneraciniai procesai

Ilgėjant gyvenimo trukmei išsivysčiusiose šalyse, tikėtina, kad daugės neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Alzheimerio liga (AD), Parkinsono liga (PD) ar Hantingtono liga (HD), arba su amžiumi susijusio mūsų nervų sistemos veiklos pablogėjimo. Nors yra keletas įrodymų, kad šios patologijos turi neuronų, astroglijų ir mikroglijų komponentų, kasdienių funkcijų sumažėjimą sukelia progresuojantis neuronų nykimas. Dėl mažos apyvartos neuronai yra postmitozinės ląstelės, kurios turi gyventi visą gyvenimą. Dėl šios priežasties jiems reikia galingos vidinės apsauginės mašinos, kad galėtų susidoroti su išoriniais ir vidiniais įžeidimais, kurie sukels jų mirtį. Šie išoriniai / vidiniai pavojai yra trauminiai sužalojimai arba eksitotoksiniai junginiai, reaktyviosios deguonies rūšys (ROS), baltymų agregatai ir kitos toksiškos molekulės. Laimei, ląstelės turi vidinį mechanizmą, kuris blokuoja mirtį aktyvindamas atsparumo mechanizmus arba skatindamas regeneracijos kelius. Nors jauni neuronai tinkamai veikia šiuos savaiminio gijimo apsauginius mechanizmus, senėjimas juos trikdo, todėl neuronai lieka neapsaugoti. Ta pačia kryptimi šių savigydos mechanizmų disfunkcionalumas taip pat aprašytas sergant neurodegeneracinėmis ligomis.

Per pastaruosius dešimtmečius buvo investuotos didžiulės pastangos kuriant naujus ir veiksmingus neuroprotekcinius gydymo būdus. Tačiau jie skirti patofiziologiniams mechanizmams, kurie galiausiai virsta neuronų nykimo pagreitėjimu. Todėl kodėl nepastiprinus mechanizmų, kuriuos natūraliai turi neuronai, kad gautų veiksmingą neuroprotekcinį metodą?

Šį apsauginį tinklą skatina skirtingų ląstelių procesų (ty išsivyniojusio baltymo atsako (UPR), autofagijos ir kt.) susikirtimas, tačiau jie susilieja į tą patį procesą: leidžia ląstelei prisitaikyti prie streso ir išgyventi [1–3] . Neseniai svarstėme naują loginį pagrindą atrasti neuroprotektorių: iššifruokite, kokius molekulinius mechanizmus neuronai įsijungia po dviejų skirtingų nervų sužalojimų, kurių fenotipai yra priešingi, išgyvenimo ar mirties, kurie turi panašumų su sveikata ir neurodegeneracija / senėjimu. Norėdami tai padaryti, naudojome du in vivo pagrįstus periferinių nervų pažeidimo modelius, kurie imituoja endogeninių apsaugos mechanizmų funkcionalumą arba disfunkcionalumą. Priklausomai nuo somos sužalojimo atstumo, jie išprovokuoja motoneurono (MN) mirtį (šaknies avulsija (RA)) arba išgyvenimą (distalinė aksotomija (DA)). Naudodami šiuos modelius ir taikydami sistemų biologija pagrįstą metodą, patvirtinome, kad MN mirtis po RA turi panašumų su neuronų praradimu, pastebėtu sergant neurodegeneracinėmis ligomis, taip pat aprašėme, kokius mechanizmus naudoja MN, kad išgyventų po nervų pažeidimo. [2]. Degeneraciniai procesai yra apoptozė, nekrozė, anoikis, endoplazminio tinklo (ER) stresas, branduolinis stresas, citoskeleto pertvarkymai ir mitochondrijų disfunkcija, o išgyvenimo veiksniai yra: teisingas UPR, atsakas į šilumos šoką, autofaginis kelias, ubikvitinas. proteasomų sistema, chaperono sistemos, su ER susiję skilimo mechanizmai ir antioksidantų apsauga (1 lentelė). Įdomu tai, kad visi šie mechanizmai buvo atskirai aprašyti prieš daugelį metų ir vadinami išankstiniu sužalojimu (žr. toliau).

1 lentelė. Baltymų, dalyvaujančių kiekviename endogeniniame mechanizme, suvestinėneuroprotekcija, įskaitant molekulinį mechanizmą, kuriuo tarpininkaujama jų poveikiui.

Mes įrodėme, kad stiprinant šiuos endogeninius mechanizmusneuroprotekcijafarmakologinis gydymas leidžia MN išgyventi skirtingais mirties scenarijais, pradedant nuo skirtingų rūšių iki skirtingų vystymosi stadijų [23,54,55].

2. Pirmasis endogeninių mechanizmų įrodymas: išankstinis kondicionavimas

Fenotipinis endogeninių apsaugos mechanizmų poveikis buvo aprašytas prieš 40 metų. 1986 m. Murry ir kt. aprašė, kad subletalinis fiziologinis stresas, dar žinomas kaip išankstinis sužalojimas, pagerina audinių atsistatymą širdyje [56]. Iš čia šie gydymo mechanizmai taip pat buvo pastebėti smegenyse ir nugaros smegenyse (SC) [57]. Pavyzdžiui, šie ląstelių atsakai stebimi po nervų pažeidimo arba širdies regeneracijos metu, kai atitinkamai ROS arba tarpląstelinių pūslelių gamyba skatina funkcinį atsigavimą [58–60]. Keista, bet išankstinis konkretaus organo kondicionavimas apsaugo kitus nuo sužalojimų [61]. Už šį poveikį atsakingi keli specifiniai efektoriai. Po išankstinio sužalojimo paruošimo, skirtingų mediatorių (azoto oksido arba ROS) gamyba suaktyvins fosfatidilinozitolio 3-kinazės (PI3K) / baltymų kinazės B (AKT), baltymų kinazės C (PKC) ir kitus signalizacijos kelius. moduliuos transkripcijos faktorius, tokius kaip hipoksijos sukeliamas faktorius 1-alfa (Hif1- ) arba NF-kB. Dėl to bus gaminamos azoto oksido sintazės (iNOS), šilumos šoko baltymai (HSP) ir ciklooksigenazė-2 (COX-2), kurios apibūdinamos kaip „galutiniai efektoriai“ ir skatina apsauginis poveikis audinyje nuo būsimų įžeidimų [61]. Kartu šie tyrimai rodo, kad organizmai / ląstelės turi endogeninius apsauginius mechanizmus, o jų stiprinimas gali būti veiksminga terapinė strategija.

3. Endogeniniai neuroprotekcijos mechanizmai

3.1. Tikslioji autofagija

Neuronams reikalingas nuolatinis tarpląstelinių medžiagų perdirbimas, kad išlaikytų homeostazę. Makroautofagija, toliau vadinama autofagija, yra labai koordinuotas molekulinis tinklas eukariotinėse ląstelėse, siekiantis perdirbti citoplazmos turinį per lizosomų skaidymą. Nors šis skilimo mechanizmas iš pradžių buvo pastebėtas tik badaujant, naujausi tyrimai parodė, kad ląstelės turi bazinį autofagijos lygį, kad reguliuotų baltymų homeostazę. Šie baziniai lygiai yra būtini aksonų palaikymui ir neuronų išlikimui normaliomis sąlygomis [62, 63]. Funkcinis autofaginis srautas yra procesas, kurį labai koordinuoja įvairūs su autofagija susiję (ATG) genai, kinazės ir kiti reguliuojantys baltymai. Jie visi dirba kartu, kad sureguliuotų teisingą autofagosomų inicijavimą, branduolių susidarymą, pailgėjimą, uždarymą ir susiliejimą su lizosomomis, kad sumažėtų citozolinė apkrova [64]. Senėjimo metu hipokampe stebimas sumažėjęs autofagijos srautas, o jo lygių atkūrimas palengvina naujų prisiminimų formavimąsi [65]. Sutrikusi arba disfunkcinė neuronų autofagija yra susijusi su neurodegeneracija, o autofagijos aktyvacija sukelianeuroprotekcija[5,54]. Buvo pastebėti baltymų pokyčiai, susiję su pradine ir pailgėjimo fazėmis, sergant amiotrofine lateraline skleroze (ALS) [66, 67], o autofagijos induktoriai, tokie kaip rapamicinas, veikianeuroprotekcijapo smegenų išemijos, trauminio smegenų pažeidimo (TBI) ir AD [68–70]. ATG5 arba ATG7 neuronui specifinis išmušimas (KO) sukelia neurodegeneraciją, citoplazminių inkliuzų kūnų kaupimąsi ir neuronų mirtį [62,71], o jų per didelė ekspresija yra naudinga PD modeliui [4]. Galiausiai p62, kuris valdo krūvį autofagosomoje ir atlieka pagrindinį vaidmenį vėlyvose autofagosomų formavimosi stadijose, yra neuroprotekcinis musių modeliuose, kuriems būdingi baltymų agregatai, o tai yra neurodegeneracinių ligų požymis [6].

Keletas tyrimų parodė autofagosomų ir autolizosomų kaupimąsi neurodegeneracijos metu, o tai rodo, kad autofagija yra pernelyg aktyvuota ir gali sukelti neuronų mirtį. Nenormalų autofaginių procesų kaupimąsi citoplazmoje gali sukelti lizosomų disfunkcija, o ne pernelyg aktyvuota autofagija [72]. Autofagija tinkamai inicijuojama po TBI, tačiau autofagosomos nepašalinamos dėl lizosomų disfunkcijos, todėl atsiranda neišspręsta autofagija, skatinanti neuronų mirtį [73]. Šie nefunkciniai lizosominiai keliai taip pat pastebimi po nugaros smegenų pažeidimo (SCI), trukdydami funkciniam atsigavimui [74]. Panašus autofagosomų klirenso blokavimas taip pat aprašytas neurodegeneracinėse ligose (ty žmogaus AD sergančiose smegenyse) [75]. Visų šių įrodymų integravimas rodo, kad padidinus autofagijos skiriamąją gebą galima gauti apsaugą. Plattas neseniai pabrėžė terapinį būdą pagerinti lizosomų baltymų funkciją, siekiant užkirsti kelią neurodegeneracijai [76]. Per didelis transkripcijos faktoriaus EB (TFEB), kuris moduliuoja lizosomų biogenezei ir funkcijai būtiną transkripcijos tinklą, ekspresija paskatino neuroprotekcinį poveikį žiurkių PD modeliui [7] ir AD pelių modeliui [8].

Autofagijos indukcija nėra tokia gera, kaip norėtume. Nors tai yra kanoninis apsauginis mechanizmas, jo mechanizmas arba per didelis aktyvinimas gali palengvinti ląstelių mirtį [77, 78]. Autofagijos slopinimas po žmogaus prionų poveikio sumažina neuronų pažeidimus, o tai rodo, kad autofagijos indukcija taip pat sukelia mirtį [79], o sumažėjęs autofagijos inicijavimas skatina funkcinį atsigavimą po SC hemisekcijos, apsaugo nuo apoptozės ir sumažina piramidės mirtį po išemijos naujagimiams ir suaugusiems pelėms. [80–82]. Jei sutelksime dėmesį į aksotomizuotus neuronus, autofagijos blokavimas yra neuroprotekcinis rubrospinaliniams neuronams [80], o ATG5 lygio padidėjimas apsaugo stuburo MN [5]. Dar daugiau ginčų, vėžio ląstelės, gydomos chemoterapija, suaktyvina autofagiją, kad įveiktų gydymo sukeltą apoptotinę mirtį, o nuo MN priklausoma autofagija slopina apoptozę [54]. Be to, ATG taip pat sukelia neuronų mirtį. ATG5 praranda savo pro-autofagines galimybes, kai yra suskaidytas, todėl jo veikla nukreipiama link ląstelių mirties indukcijos [83–85]. Beclin1 turi anti-apoptotinį poveikį normaliomis sąlygomis, tačiau jo skilimas C-gale jautrina ląsteles apoptotiniams signalams [9]. Todėl tarp abiejų ląstelių procesų vyksta skersinis pokalbis, ir ląstelės gali juos nukreipti, kad padidintų savo išgyvenimo tikimybę susidoroti su įžeidimu [83].

Taigi, kas yra svarbuneuroprotekcija? Stiprinti ar blokuoti autofagiją? Tikslus derinimas yra atsakymas [86]. Tiksliai sureguliuotos autofagijos indukcija duoda teigiamą poveikį, nes (i) pašalina nefunkcinius baltymus / organelius, (ii) leidžia ląstelei prisitaikyti prie naujos situacijos ir (iii) mažina žalingą poveikį, pvz., uždegimą ar apoptotinius induktorius [87, 88], kurie tarpininkauja neuronų nykimui. Tačiau ši autofagija turi būti suaktyvinta per labai specifinį laiko tarpą, vengiant per didelio degradacijos, sukeliančios ląstelių mirtį.

Galiausiai, autofagija taip pat atlieka nekanonines / degradacines funkcijas, tokias kaip uždegiminio atsako moduliavimas, naujų prisiminimų formavimas [65], sinapsinės homeostazės palaikymas [89] ir krovinių gabenimas ląstelėje [90]. . Taigi visiškas jo blokavimas sukels negrįžtamą nervų sistemos ir (arba) neuronų žalą.

cistanche deserticola nauda: gali padėti apsaugoti nuo neuronų

3.2. Kovoti su seksualia išsiskleidusio baltymo atsako dalimi

Neuronai yra ypač jautrūs netinkamai susilankstusiems baltymams ir agregatams. ER yra atsakinga už ląstelių proteostazę, kuri yra baltymų sintezė, lankstymas ir rūšiavimas. Bet koks jo tinkamumo pakeitimas sukels netinkamai susilankstytų baltymų kaupimąsi, sukeldamas ER stresą ir suaktyvindamas ER perkrovos atsaką (ERO), su ER susijusio degradacijos (ERAD) kelius arba UPR, kuris yra labai konservuotas ląstelių atsakas. ER ir UPR pasiskirstymo ir morfologijos pokyčiai buvo pastebėti sergant neurodegeneracinėmis ligomis [91–93] ir kai neuronas izoliuojamas po nervo pažeidimo [16, 94]. Surišantis imunoglobulino baltymas (BIP), taip pat žinomas kaip GRP78, yra ER reziduojantis chaperonas, kuris yra pagrindinis UPR jutiklis. Neaktyvioje būsenoje BIP lieka susietas su trimis

jor UPR efektoriai: RNR aktyvuota baltymų kinazės tipo ER kinazė (PERK), kuri indukuoja C/EBP homologinį baltymą (CHOP), inozitolio reikalaujantį baltymą -1 alfa (IRE1), kuris sujungia X dėžutę jungiantį baltymą. 1 (Xbp1) mRNR ir aktyvuojantis transkripcijos faktorius -6 alfa (ATF6) [95, 96]. Kai BIP aptinka netinkamai sulankstytus baltymus, šie keitikliai aktyvuojami ir skatina specifinių baltymų (ty chaperonų, transkripcijos faktorių) genų ekspresijos pokyčius, siekiant padidinti ląstelės gebėjimą teisingai sulankstyti baltymus, moduliuojant genų ekspresiją ir didinant netinkamai sulankstyto klirensą. baltymų klirensas arba baltymų sintezės slopinimas, leidžiantis ląstelei prisitaikyti prie streso ir išgyventi [97]. Kaip koncepcijos įrodymas, BIP per didelė ekspresija dopamino neuronuose padidina jų išgyvenimą, o jo sumažėjęs reguliavimas sukelia nigralių dopamino neuronų mirtį [10]. Be to, BIP plus / − pelėms prionų patogenezės plitimas pagreitėja [98]. Apskritai, UPR moduliavimas gali turėti apsauginį poveikį neurodegeneracijai [94], kaip neseniai peržiūrėjo mūsų grupė [99]. UPR aktyvinimas yra ankstyvas neurodegeneracinių ligų įvykis, o tikslus jo moduliavimas turi teigiamą poveikį patologijos progresavimui [100, 101]. Nors UPR gali veikti kaip endogeninis ląstelių apsaugos mechanizmas, jo (per)aktyvinimas skatina apoptozę [102] (ty PERK ašis turi pro- arba anti-apoptotinių savybių [91]). Be to, naujausi įrodymai rodo, kad skirtingi ER trikdžiai skirtingai suaktyvins 3 UPR šakas, o tai rodo, kad koordinuotas jų aktyvavimas ne visada yra.

Todėl ląstelė turi specialią programą, skirtą reaguoti į konkretų įžeidimą. Pavyzdžiui, CHOP blokada arba per didelė Xbp1 ekspresija padidina neuronų išgyvenimą po nervo pažeidimo, o tai rodo, kad kiekviena šaka atlieka skirtingą vaidmenį neuronų mirtyje [16].

hindi herba cistanche gali padėti apsaugoti nuo neuronų

Ankstyvas PERK aktyvavimas po smegenų sužalojimoneuroprotekcija, o nuolatinis signalizavimas šiuo keliu padidina ląstelių praradimą [11]. Pernelyg didelė ekspresija arba farmakologinis PERK aktyvinimas sumažina Tau patologiją [12], o užkertant kelią ilgalaikiam jo aktyvavimui, sumažėja neuronų mirtis [13] ir pagerėja su amžiumi susijęs atminties pablogėjimas [14]. PERK slopinimas astrocituose lėtina neuronų praradimą prionų ligos in vivo modelyje. Įdomu tai, kad PERK aktyvinimas astrocituose sutrikdo sekreciją, pakeisdamas jo sinaptogeninę funkciją ir sukeldamas sinapsinį praradimą [15]. Tie patys autoriai aprašė, kad pagrindiniai tolesni mechanizmai, susiję su šiuo žalingu PERK poveikiu, yra tarpląstelinės matricos-ląstelių adhezijos keliai, kurie susieja UPR su anoikiais (žr. toliau, 3.4 skyrių). Aktyvuojančio transkripcijos faktoriaus 5 (ATF5) lygiai tiesiogiai priklauso nuo PERK / eukariotinės transliacijos iniciacijos faktoriaus 2a (eIF2a) aktyvavimo. ATF5 buvo tiesiogiai susijęs su tais neuronais, kurie yra atsparesni mirčiai sergant žmogaus epilepsija [26]. Tačiau vėlesnės šių padarinių pasekmės nėra tokios aiškios. ATF5 sukelia dviejų antiapoptotinių efektorių (žr. toliau), B-ląstelių limfomos 2 (Bcl-2) ir sukeltos mieloidinės leukemijos ląstelių diferenciacijos baltymo (Mcl-1) [103] ekspresiją, kuri slopins. apoptozė. ATF5 taip pat moduliuoja mechaninį rapamicino (mTOR) taikinį ne neuroniniuose audiniuose, kuris yra pagrindinis autofagijos moduliatorius, susiejantis UPR ir autofagiją.

IRE1 aktyvinimas pagerina kepenų nepakankamumą [17], o jo pasroviui esantis efektorius Xpb1 skatina širdies apsaugą [18],neuroprotekcijasergant AD, sergant PD ir po insulto [19–21]. Stebėtina, kad diabetinės ir išemijos sukeltos retinopatijos tyrimas parodė, kad apsauginis UPR poveikis yra tarpininkaujantis Xbp1 [22]. Nepaisant to, lėtinis IRE1 šakos aktyvinimas sukels naviko nekrozės faktoriaus a (TNF-) receptorių susieto 2 faktoriaus (TRAF2) fosforilinimą, sukeldamas apoptotinę ląstelių mirtį įvairiais būdais [104–106]. Negimdinė Ire1 ekspresija sukels nuo autofagijos priklausomą neuronų mirtį PD Drosophila modelyje [107]. Todėl pakoreguotas IRE1 -Xbp1 moduliavimas tam tikro lango metu gali turėti apsaugą [108].

Neseniai aprašėme, kad NeuroHeal farmakologinis gydymas arba sirtuino1 (SIRT1) per didelė ekspresija skatina MN išgyvenimą po nervo pažeidimo ir padidina suskaidyto ATF6 buvimą, kartu sumažinant IRE1 fosforilinimą [23]. Farmakologinis ATF6 aktyvinimas sukelia apsaugą įvairiuose išemijos modeliuose, aktyvindamas proteostazę [24], o šio transkripcijos faktoriaus blokavimas turi žalingą poveikį. Išsamiau, ATF6 moduliuoja su antioksidantų atsaku susijusių baltymų ekspresiją, moduliuodamas ROS hormezę [109]. Priverstinė ATF6 ekspresija pagerina funkcinius rezultatus po insulto, ir autoriai teigia, kad šį poveikį gali lemti autofagijos indukcija [25].

Taigi, kas yra terapiškai įdomus, aktyvinantis ar silpninantis UPR? Konkrečių UPR atšakų aktyvinimas yra pagrindinis dalykas. Tikslus UPR aktyvinimas gali paskatinti apsauginį poveikį, padėdamas ląstelei atkurti proteostazę. Nepaisant to, šią koncepciją reikia vertinti atsargiai, nes jei stresas išlieka ir proteostazė neatsistato, UPR sukelia neuronų apoptozę, kurią tarpininkauja PERK arba IRE1 šaka [110]. Be to, UPR taip pat yra susijęs su autofagija ir atvirkščiai. BIP tarpininkauja autofaginiam atsakui, skatindamas neuronų išgyvenimą [111]. Galiausiai, 3 UPR šakos moduliuoja ATG [112] transkripciją, o tai rodo sudėtingą ryšį tarp abiejų ląstelių procesų.

3.3. „Ne šiandien“ Apoptozė

Apoptozė yra nuo kaspazės priklausoma programuota ląstelių mirtis (PCD), kuri palaiko ląstelės plazminės membranos ir organelių vientisumą [113]. Jo sutrikimas yra daugelio vėžio, neurodegeneracinių ar uždegiminių patologijų priežastis. Kaspazės sukelta mirtis yra labai kontroliuojamas procesas, kuriam reikia suderinto kelių žaidėjų veiksmų, kad sukeltų galutinę ląstelių mirtį [114]. Apoptozę primenantys mirties požymiai randami amiotrofinės šoninės sklerozės (ALS) pelių modeliuose, AD arba PD, nors neaišku, ar tai yra galutinis neuronų žūties vykdytojas [115]. Evoliucijos metu ląstelės sukūrė keletą mechanizmų, kaip užkirsti kelią jų mirčiai, kai tai nereikalinga, arba išvengti priešlaikinio PCD. Ląstelės sukelia veiksmingą apoptotinę mirtį tik tada, kai pusiausvyra tarp apoptozės ar antiapoptozės mechanizmų pastūmėja jas mirties link. Remdamiesi mūsų in vivo modeliais, mes pastebėjome, kad RA sukelia apoptotinius kelius, bet ir antiapoptotinius, o jų pusiausvyra sukelia alternatyvią ir nežinomą mirtį, kuri nėra klasikinė apoptozė [2]. Paskutinės šios srities publikacijos rodo, kad kaspazės taip pat veikia remodeliuodamos nervų sistemą, neskatindamos ląstelių mirties [116], o jų aktyvumas priklauso nuo jos subląstelinės padėties. Todėl aktyvios kaspazių formos, randamos neurodegeneraciniuose audiniuose, gali turėti su mirtimi nesusijusį vaidmenį, o galutinė neuronų mirtis įvyksta dėl kitų mirtinų mechanizmų.

Apoptozei gali trukdyti antiapoptoziniai keliai, kuriuos skatina trys baltymų šeimos: FLICE slopinantys baltymai, Bcl-2 ir Apoptozės baltymų inhibitoriai (IAP). IAP veikianeuroprotekcijaišemijos modelyje [27] arba išvengti MN mirties po nervo pažeidimo naujagimių stadijose [28]. Manoma, kad IAP yra atsakingi už neuronų mirties blokavimą po aksotomijos suaugus [29]. Ta pačia kryptimi, kaip PD patogenezės veiksnys, buvo aprašyta potransliacinė X-linked-IAP (XIAP) modifikacija, kuri blokuoja jo anti-kaspazės 3 funkciją [117].

Išeminis išankstinis kondicionavimas, kuris iš dalies sumažina žalingą išemijos poveikį, veikia per IAP ir leidžia ląstelėms išgyventi po kaspazės kaskados aktyvacijos [30]. IAP taip pat tarpininkauja glijos ląstelių kilmės neurotrofinio faktoriaus (GDNF) išgyvenamam poveikiui MN po naujagimių aksotomijos [28]. Kiti molekuliniai būdai, kuriais išvengiama ląstelių mirties moduliuojant pro-apoptotinius baltymus, yra tarpląstelinės signalo reguliuojamos kinazės (ERK) ir AKT. Šia prasme AKT kelias buvo apibūdintas kaip išgyvenimą skatinantis žaidėjas, blokuojantis apoptozę [31]. AKT slopina apoptozės induktorių p53, skatindamas jo skaidymą, todėl blokuoja jo proapoptotinius gebėjimus [32–34]. Priešingu atveju kaspazės gali slopinti AKT skilimu, o tai rodo tiksliai suderintą ląstelių išlikimo ir mirties moduliavimą [118]. Kita vertus, AKT aktyvumas fosforilina Forkhead dėžutės baltymo O (FOXO) transkripcijos faktorius. Jie yra susiję su apoptoze [119], o jų modifikacija padidina ląstelių išgyvenimą [35]. Dėl AKT priklausomo FOXO fosforilinimo išvengiama jų patekimo į branduolį, taip išvengiama proapoptotinių genų, tokių kaip Bcl-2- sąveikaujantis ląstelių mirties tarpininkas (BIM) arba Bcl-2, sąveikaujantis su devyniolika kilodaltonų, indukcijos. baltymas 3 (Bnip3) [119–121]. Kita vertus, potransdukcinės FOXO modifikacijos tiksliai sureguliuoja jų transkripcijos tinklą ląstelėje, nukreipdami jį link autofagijos indukcijos, o ne apoptozės [54, 121–123]. Todėl specifinis FOXO šeimos moduliavimas yra naujas būdas skatinti neuronų išgyvenimą slopinant apoptozę [54, 124].

Galiausiai, neuronų aktyvumas taip pat skatina anti-apoptozę dėl NMDA priklausomo anti-apoptotinių genų reguliavimo [125, 126]. Kai kurie iš šių reguliuojamų genų leidžia mitochondrijoms tapti atsparesnėms stresui [126], o tai padeda ląstelei išgyventi įžeidimą.

3.4. Pakartotinai pritvirtino Anti-Anoikis

Ląstelės ir tarpląstelinės matricos (ECM) sąveika yra būtina, kad ji tinkamai funkcionuotų audinyje. Kai šio skerspjūvio išvengiama, ląstelė miršta per PCD, vadinamą anoikis, kuris dalijasi apoptozės keliais. Įdomu tai, kad suskaidžius vidines anoikio programas, navikinės ląstelės tampa piktybinėmis, todėl jos pakankamai atsparios ląstelėms, kad galėtų pabėgti ir vėl prisitvirtinti prie kitų audinių nemirštant [127, 128]. Pagrindiniai šių sąveikų veiksniai yra integrino baltymai, kurie susidaro derinant ir subvienetus. Šis derinys nustatys ligando specifiškumą ir tarpląstelinį signalizavimą. ECM signalai perduodami į neuronus per integrinus, kurie yra būtini ląstelių formai, išlikimui, judrumui, proliferacijai, vystymuisi, neuronų ryšiui ir sinapsiniam plastiškumui [129]. Integrinai taip pat yra svarbūs augimo faktorių [130], kurie yra gerai žinomi neuronų išgyvenimo moduliatoriai, blokuojant mirtį skatinančius mechanizmus, intraląsteliniam signalizavimui. 1 integrino subvienetas yra būtinas ląstelių ir ECM sąveikai, o jo blokavimo pakanka, kad suaktyvėtų anoikis [36] ir neuronų apoptozė [131]. Be to, šio subvieneto viduląstelinė signalizacija yra susijusi su tinklainės ganglinių ląstelių išgyvenimu [132], o jų defektai yra neurodegeneracinių sutrikimų atveju [133].

Nepaisant to, ląstelės sukūrė anti-anoikis paprogrames, skirtas neutralizuoti mirtį, kurią inicijuoja tirozino kinazės, mažos GTPazės [128], NF-kB [134], PI3K/AKT, proto-onkogeninė tirozino-proteinkinazė (Src) arba ERK ašys. , ir autofagija [135,136]. NF-kB moduliuoja anti-anoikis, sukeldamas anti-apoptotinius baltymus, tokius kaip Bcl-2 ir IAP- 1 [135], tuo tarpu PI3K/AKT vaidmuo ląstelių išlikime yra plačiai dokumentuotas ir prisideda prie išgyvenimo. diferencijuotų ląstelių [36,37]. ECM atsiskyrimas taip pat sukelia autofagiją, kuri yra savisaugos mechanizmas, vedantis į aplinkkelio apoptozę [135]. Šie įrodymai vėl rodo sudėtingą savisaugos mechanizmų tinklą.

Anoikis taip pat yra neuronų mirties atveju po TBI dėl matricos metaloproteinazės (MMP), naikinančios ECM baltymus, padidėjimo [137]. MMP ekspresija ir lygis keičiasi po neurotraumos ir turi skirtingą vaidmenį aksonų degeneracijoje, glijos randų formavimosi ir sinapsinės remodeliacijos srityse. Kalbant apie neuronų išgyvenimą, MMP9 slopinimas turi apsauginį poveikį smegenų išemijai, nes sumažina laminino skaidymą [38]. MMP taip pat yra susiję su neurodegeneracija [138]. Naujausi tyrimai aprašė, kad MMP9 slopinimas turi apsauginį poveikį motoriniam blokui iš ALS pelių modelio [39, 40] ir AD modelių [41]. Todėl gydymas, skirtas slopinti specifinius MMP, netiesiogiai palaikys anti-anoikis programą neuronuose, palengvinančius jos išlikimą.

3.5. Citoskeletas ir automobilių transporteriai

Neuronų citoskeletas susideda iš trijų skirtingų struktūrinių kompleksų: mikrotubulių (MT), tarpinių siūlų (IF) ir aktino mikrofilamentų. Jie atlieka skirtingas ląstelių funkcijas: MT reguliuoja neuritų ir dendritų dinamiką [139], aktinas yra atsakingas už ląstelių morfologiją [140], o IF užtikrina mechaninį citoskeleto struktūros stabilumą [141]. Struktūrinių kompleksų defektai stebimi sergant neurodegeneracinėmis ligomis, periferinėmis neuropatijomis, esant sinapsinei disfunkcijai ir sukelia brandų stuburo praradimą [141–146].

MT dinamika yra labai kontroliuojamas procesas, o jo disbalansas gali turėti pražūtingų pasekmių neuronų išlikimui arba aksonų veikimui [142], o jo stabilizavimas blokuoja neuronų mirtį [147] ir pagreitina aksonų augimą centrinėje nervų sistemoje [148]. Išsamiau citoskeleto struktūros yra geležinkeliai, o kinezino ir dyneino motoriniai baltymai yra traukiniai, perkeliantys krovinį atitinkamai anterogradiniu arba retrogradiniu transportu. Todėl motoriniai kompleksai taip pat būtini neuronų išlikimui. Kinezino šeimą sudaro kinezino-1 (istoriškai pavadintas KIF5c) ir kinezino-3 (KIF1A, KIF1B ir KIF1B) nariais [149]. KIF5c yra praturtintas MN [150], o jo genetinė abliacija yra susijusi su MN ligomis ir paralyžiumi [149, 151]. Neseniai tai buvo numanoma ALS patogenezėje [152]. Jo sąveikos su MT pažeidimas sukelia aksonų degeneraciją ir vėlesnę neuronų mirtį [153]. KIF5c sutrikimas sukelia mitochondrijų dinamikos sutrikimus, dėl kurių neuronai išgyvena arba miršta priklausomai nuo dirgiklių. Be to, KIF5c tiksliai sureguliuoja mitochondrijų funkciją, virsdamas ląstelių sveikata (žr. toliau, 3.6 skyrių) [42], o jo moduliavimas gali paskatintineuroprotekcija. Baltymų agregatai, tokie kaip amiloidas, turi neigiamą poveikį KIF5a stabilumui, todėl pablogėja mitochondrijų judėjimas ir šulinio funkcija [154].

Taip pat veikia retrogradiniai baltymaineuroprotekcija. Jie yra dyneinai ir yra kelių baltymų kompleksai, sudaryti iš skirtingų baltymų, kurių gausiausi subvienetai yra p150 klijai (dynactin1 / DCNT1). Disfunkcinis dinaktino 1 subvienetas (DCTN1) buvo naudojamas kaip ALS pelių modelis, o jo mutacija sukelia defektinį aksonų transportavimą, dėl kurio pelėms susidaro į ALS panašus fenotipas [155, 156]. KO pelėms būdinga nuo amžiaus priklausoma MN mirtis, kurią lydi autofagijos blokada [157]. DCTN1 turi aiškų vaidmenį autofaginių vakuolių transporte neuronų kūne, o jo sutrikimas sukelia amfizomų kaupimąsi distaliniuose aksonuose, dėl kurių susidaro į AD panašus fenotipas [158]. Dineino adapteris Rab sąveikaujantis lizosominis baltymas (RILP) vaidina lemiamą vaidmenį autofagosomų biogenezėje, transporte, o jo slopinimas sukelia autofaginių procesų kaupimąsi [44]. Iš viso buvo pastebėta, kad MT disfunkcija kartu su kinezino ir dyneino nenormalia lokalizacija sukelia lizosomų disfunkciją, kuri provokuoja autofagosomų kaupimąsi ir presinapsinę distrofiją sergant AD [159]. Per didelis DCTN1 ekspresija osteoklastuose apsaugo nuo apoptotinės mirties, o tai rodo, kad motoriniai baltymai taip pat turi įtakos siekiant išvengti ląstelių mirties kituose ląstelių tipuose ir audiniuose [43].

Apibendrinant galima pasakyti, kad daugelio neurodegeneracinių ligų ir po nervų sistemos sužalojimo atvejų sumažėja aksonų pernešimas. Dėl šio defekto pasikeis MT struktūra ir (arba) molekuliniai varikliai, reikalingi aksoniniam transportavimui [5]. Tinkamas aksonų pernešimas yra labai svarbus normaliam neuronų veikimui, o šio proceso sutrikimai prisideda prie neuronų nykimo. Įrodyta, kad ląstelės transportavimo mechanizmų stiprinimas, stabilizuojant citoskeletą arba didinant motorinių baltymų lygį/aktyvumą, yra neuroprotekcinis, nes atkuria teisingą autofagijos srautą neurone [5].

3.6. Mitochondrijų šulinio funkcija

Neuronų funkcija priklauso nuo energijos ir kalcio (Ca2 plius) balanso, todėl mitochondrijų veikla jiems yra labai svarbi. Mitochondrijos nėra statinės organelės. Jie keičia formą, dydį, skaičių arba lokalizaciją ląstelės viduje ir turi galimybę susilieti arba dalytis skilimo būdu, kad prisitaikytų prie ląstelių poreikio. Jie gamina energiją per trikarboksirūgšties ciklą (TCA) ir oksidacinį fosforilinimą (OXPHOS) per elektronų transportavimo grandinę (ETC). OXPHOS aktyvinimas sukels ROS, kuri atlieka daugybę funkcijų (diferenciacija, autofagija, imuninis atsakas) fiziologiniu lygiu [160] ir aksonų regeneraciją [60]. Nepaisant to, virš fiziologinio lygio ROS yra kenksmingos, nes daro žalą lipidams, DNR ir baltymams. Šie pokyčiai buvo susiję su neurodegeneracinėmis ligomis, SCI ir TBI. Mitochondrijos taip pat veikia kaip pagrindinis neuronų išgyvenimo reguliatorius, nes jos dalyvauja keliuose, kurie moduliuoja neuronų mirtį.

Mitochondrijas aplink ląstelę transportuoja citoskeletas, motoriniai baltymai ir atitinkami adapteriai. Neuronuose juos daugiausia perneša MT adapteriai Miro ir Milton / prekyba kineziną surišančio baltymo 1 (TRAK) baltymais [161]. Šie mitochondrijų judėjimai neuronuose yra būtini norint išlaikyti optimalų sinapsių tinkamumą, gaminant energiją, buferuojant Ca2 plius ir kt. [162]. Mitochondrijos dažnai lokalizuojasi arti ER, sudarydamos su mitochondrijomis susijusias ER membranas arba su mitochondrijomis susijusias membranas (MAM). Šios membranos mikrodomenai yra grįžtami raiščiai, kurie kartu reguliuoja ir įtakoja įvairius ląstelių procesus, ty lipidų sintezę / transportavimą, Ca2 plius dinamiką / signalizaciją, autofagiją, mitochondrijų formą ir dydį, apoptozę ir energijos apykaitą [163]. MAM pakinta esant neurologiniams sutrikimams, tokiems kaip AD, PD ir ALS [164]. Mitochondrijos veikia kaip ATG mazgas, aprūpina membranas autofagosomų formavimuisi ir moduliuoja autofaginį srautą [165]. Mitochondrijos taip pat kenčia nuo UPR (mt) ir, priklausomai nuo aktyvuoto kelio, jis buvo susijęs su pailgėjusia kirminų ir pelių gyvenimo trukme [166], tačiau jos pernelyg aktyvinimas sukelia neurodegeneraciją [167].

Mitochondrijų disfunkcija atsiranda dėl nepakankamo mitochondrijų skaičiaus, nesugebėjimo aprūpinti joms reikiamų substratų arba jų elektronų transportavimo ir ATP sintezės mechanizmų disfunkcijos. Didelis ROS ir susijusių reaktyviųjų rūšių (RNS) kiekis gali būti neutralizuojamas dismutazės fermentais ir antioksidantais [168]. Šių fermentų ir tam tikrų mitochondrijų kvėpavimo kompleksų pokyčiai buvo pastebėti sergant neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis kaip ALS ir PD [169]. Mitochondrijų skaičiaus ir funkcijos sutrikimai labai pablogina ląstelių homeostazę ir sukelia ligos pradžią. Todėl ląstelės siekia išlaikyti dinamišką pusiausvyrą tarp priešingų mitochondrijų biogenezės ir klirenso procesų. Disfunkcinių mitochondrijų kaupimasis ir (arba) jų biogenezės praradimas sukelia ląstelių mirtį. Naujausiais terapiniais būdais, kuriais siekiama užkirsti kelią neurodegeneracijai, siekiama sustiprinti mitochondrijų biogenezę moduliuojant NAD plus [170], epigenetinius ženklus [171] arba moduliuojant serotonino ašį smegenyse [172]. Taip pat atsiranda disfunkcinis mitochondrijų klirensas dėl mitofagijosneuroprotekcija. Per didelis PTEN sukeltos kinazės 1 (PINK1), kuri yra būtina mitofagijos procesui inicijuoti, ekspresija padidina neuronų išgyvenimą HD musės modelyje [45]. Be to, NAD ir papildai sumažina neurotoksiškumą PINK{4}}mutantiniame PD modelyje [173].

Mitochondrijų funkcija yra susieta su ROS ir ląstelių antioksidaciniu atsaku. Tokiu būdu transkripcijos faktorius Branduolinio faktoriaus eritroidinis faktorius 2-susijęs faktorius 2 (Nrf2) reguliuoja citoprotekcinių ir detoksikuojančių genų ekspresiją, kovodamas su oksidaciniu stresu ir neurouždegimu, siekdamas sumažinti nervų pažeidimus. Todėl tai gali būti veiksminga manipuliacija, skirta lėtinti ligos progresavimą sergant neurodegeneracinėmis ligomis [174–176]. Stimuliuojant ROS, Nrf2 atsiskiria nuo į Kelchą panašaus su ECH susijusio baltymo (Keap1), taip reguliuodamas antioksidantų fermentų ekspresiją [177]. Buvo aprašyta, kad Keap1 tarpininkauja p62 ubikvitinacijai [178]. Kai Keap1 yra sumažintas, p62 kaupiasi ląstelėse ir sukelia citotoksiškumą, o jo per didelė ekspresija skatina p62 skaidymą autofagijos keliu. Kita vertus, p62 aktyvuoja Nrf2 per autofagijos kelią, sudarydamas p62-Keap1-Nrf2-antioksidantų reaguojančio elemento (ARE) kelią ir neutralizuoja oksidacinę žalą, kurią sukelia ROS [179 ]. Be to, Nrf2 sudaro reguliavimo kilpas, susijusias su mitochondrijų biogenezės reguliavimu. Nrf2 padidina peroksisomų proliferatoriaus aktyvuoto receptorių-gama koaktyvatoriaus 1-alfa (PGC-1) ir branduolinio kvėpavimo faktoriaus (NRF1), kurie tiesiogiai dalyvauja reguliuojant mtDNR transkripciją, ekspresiją. Galiausiai Nrf2 reguliuoja PINK1 ekspresiją, kuri vaidina pagrindinį vaidmenį mitofagijos indukcijoje [180], o tai rodo, kad ląstelės antioksidacinis pajėgumas taip pat turi įtakos mitochondrijų būklei.

Neurodegeneracinės ligos yra susijusios tiek su Nrf2 kelio slopinimu, tiek su autofagijos disfunkcija, dėl kurios kaupiasi ROS, senstančios organelės ir netinkamai susilankstę baltymai [181, 182]. Neurodegeneracinės ligos yra susijusios su daugybe baltymų agregatų ir ROS, sukeliančių teigiamą p62-Keap1-Nrf2 grįžtamojo ryšio ašį, kuri yra apsauginis neuronų mechanizmas [183,184]. Nrf2 ekspresija yra maža AD gyvūnų modeliuose ir AD pacientų smegenyse [185]. Nrf2 prisijungimas prie ARE įvyksta greitai ligos progresavimo metu, o tai atitinka ROS gamybos padidėjimą [186]. Nrf2 neuroprotektoriai, mažindami ROS susidarymą ir A sukeltą ROS sukeltą toksiškumą [187, 188]. Sergant HD, yra II mitochondrijų komplekso disfunkcija, dėl kurios padidėja ROS [48]. Pradinėje HD fazėje gydymas Nrf2 agonistu padidina gyvybiškai svarbių citoprotekcinių genų skaičių per Keap1-Nrf2-ARE astrocituose ir mikroglijose [189]. Mažos astrocitų molekulės aktyvina Keap1 – Nrf2 – ARE kelią, pagreitina neuronų atsparumą neeksitotoksiniam glutamato toksiškumui [46–48]. Pakitusi mitochondrijų funkcija, biogenezė ir mitofagija yra svarbūs patologiniai PD požymiai, o Nrf2 yra svarbus transkripcijos faktorius, reguliuojantis mitochondrijų kokybės kontrolę ir homeostazę [190]. Sergant PD, suaktyvinama Nrf2–ARE sistema [191,192], o jos farmakologinis aktyvinimas neleidžia progresuoti PD [49,50]. Nrf2 aktyvacija atlieka apsauginį vaidmenį nuo ROS ir ląstelių mirties, kurią sukelia superoksido dismutazės 1 (SOD1) mutantinis baltymas. Be to, per didelė astrocitų Nrf2 ekspresija padidina SC MN išgyvenimą ir pailgina SOD1 transgeninių pelių gyvenimo trukmę [51, 52]. Be to, p62 ir Keap1 – Nrf2 kelio susikirtimas autofagijos kontekste gali atlikti svarbų vaidmenį pašalinant ROS, užkertant kelią oksidacinei žalai ir moduliuojant ER stresą smegenų išemijos-reperfuzijos pažeidimo metu [53].

Galiausiai, mitochondrijos skatina neuronų išgyvenimą, nes jos jaučia vidinius ir išorinius mirties iniciatorius, sukeldamos signalizacijos kaskadas, kurios susilieja mitochondrijose, o vėliau vėl nukrypsta į vieną ar daugiau ląstelių mirties būdų, dėl kurių atsiranda kitokio tipo ląstelių mirtis (pvz., vidinė apoptozė). ) [193].

cistanche gamykla AD

4. Tikslinis sisteminis moduliavimas

4.1. Kalorijų apribojimas

Kalorijų apribojimas (CR) prailgina skirtingų organizmų gyvenimo trukmę ir turi apsauginį poveikį keliems organams. CR veikia visą organizmą: nuo sisteminės aplinkos iki skirtingų tarpląstelinių populiacijų. 2010 m. Kromeris ir bendradarbiai teigė, kad CR nauda priklauso nuo SIRT{1}}priklausomos autofagijos [194]. Kita vertus, buvo pažymėta, kad CR yra neuroprotekcinis sergant PD liga pagal Ghrelino-AMPK ašį, o AMPK yra pagrindinis autofagijos induktorius [195]. Kadangi akivaizdžiai neįmanoma išlaikyti ilgalaikio CR, buvo iškeltas terapinis susidomėjimas atrasti naujus CR „mimetikus“ (CRM), kurie imituoja fiziologinį CR poveikį organizmui [196]. Tiek CR, tiek CR mimetikai įrodė veiksmingumą AD žiurkių modeliuose, pagerindami kognityvinę funkciją per autofagijos indukciją [197], todėl jie yra nauji terapiniai būdai gydyti neurodegeneraciją.

4.2. Pratimas

Fiziniai pratimai sulaukia susidomėjimo dėl gebėjimo sumažinti patofiziologines sąlygas, tokias kaip neuropatinis skausmas, arba pagerinti funkcinius insulto modelių rezultatus [198]. Jis taip pat lėtina PD progresavimą, nes slopina uždegiminę reakciją ir pagerina antioksidantų pusiausvyrą [199]. Aprašoma, kad pratimai didina endogeninius neurotrofinių faktorių lygius [200,201]. Be to, jis moduliuoja raumenų hormonų sekreciją, skatindamas apsauginį poveikį smegenims, neurogenezę ir gerindamas smegenų senėjimą [202]. Tiesą sakant, neseniai buvo aprašyta, kad tas pats hormonas irzinas turi įtakos kaulų formavimuisi [203], o tai rodo, kad pratimai veikia visą kūną.

5. Veiksmingo neuroprotektanto radimas: kas yra ir kur mes einame

Dažni neurodegeneracinių ligų požymiai yra netinkamas UPR aktyvinimas, autofaginių procesų kaupimasis, mitochondrijų geros funkcijos sutrikimas ir kt. Iš viso jie užvaldys neuronus, išprovokuodami jų mirtį. Veiksmingas neuroprotektantas turi ištaisyti šiuos mechanizmus, padidindamas ląsteles visišką atsparumą senėjimui / įžeidimams. Turime visiškai pakeisti molekulinį tinklą ląstelėje, stumdami jį link visiško funkcijų atkūrimo. Patvirtinti vaistai, tokie kaip riluzolas nuo ALS [204], arba vykstantys klinikiniai tyrimai, tokie kaip rapamicinas nuo ALS [204], spermidinas ir DH nuo AD [205, 206], yra nukreipti tik į vieną iš šių degeneracinių procesų, o neuronas yra perpildytas. kiti. Nors jie gali turėti teigiamą poveikį, mes siūlome rasti genetinį arba farmakologinį metodą, skirtą patvirtinti skirtingus molekulinius kelius – kelių taikinių terapiją – vietoj vieno tikslo.

Specifinė tam tikrų baltymų, tokių kaip SIRT1, BIP ir (arba) ATG5, ekspresija palengvina neuronų išgyvenimą po nervų pažeidimo irneuroprotekcijasergant neurodegeneracinėmis ligomis. Jie daugiausia tiksliai suderina UPR arba autofagijos tinklus. SIRT1 aktyvinimas naudojant transgenines peles arba virusinius vektorius parodė apsaugą nuo įvairių neurodegeneracinių ligų, tokių kaip ALS, AD ir HD [207–209], taip pat po nervų pažeidimo [55]. SIRT1 deacetilazės aktyvumas palaiko skirtingus endogeninius apsaugos mechanizmus: autofagiją, moduliuoja UPR silpnindamas PERK ir padidina ATF6 skilimą [23 210], turi antiapoptotinį poveikį ir moduliuoja AKT aktyvumą, kad slopintų anoikis [211, 212]. Todėl tikslus jo moduliavimas gali padidinti ląstelių atsparumą. Iš neseniai atlikto tyrimo darome išvadą, kad SIRT1 deacetilazės aktyvumo moduliavimas yra esminis molekulinio tinklo mazgas, norint pasiekti ląstelių atsparumą [54, 55]. Galiausiai, BIP per didelė ekspresija apsaugo nuo agregatų ir sukelia autofagiją bei mitofagiją [99], todėl jos moduliavimas taip pat yra veiksmingas būdas sutelkti skirtingus neuroprotekcinius kelius.

6. Baigiamosios pastabos

Endogeninių mechanizmų stiprinimasneuroprotekcijaatveria įdomių terapinių būdų gydyti neurodegeneracines ligas arba palaikyti audinių homeostazę po neurotraumos. Nors šiais laikais tai dar neištirta sritis, ji gali paskatinti veiksmingesnius biomedicinos rezultatus nei blokuoti konkretų patofiziologinį požymį. Todėl jų patvirtinimas taikant genetinę, farmakologinę ar sisteminę moduliavimo terapiją gali sulėtinti patologijos progresavimą ir pagerinti funkcinį atsigavimą. Optimali terapinė strategija turi apimti konkretų endogeninių apsaugos mechanizmų moduliavimą, kad būtų galima iš naujo modeliuoti visą tinklą ir pasiekti apsaugą.

Autoriaus indėlis: DR-G. ir SM-M.-A. parašė rankraštį, o CC atliko kritinę apžvalgą. Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas: Šis tyrimas negavo išorės finansavimo.

Duomenų prieinamumo pareiškimas: šiame tyrime nebuvo sukurta ar analizuojama naujų duomenų. Dalijimasis duomenimis netaikomas šiam straipsniui.

Interesų konfliktai: autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.