Išsamus ŽPV sukelto gimdos kaklelio vėžio vėžio ir imuniteto ciklo (CIC) vaizdas ir naujų gydymo galimybių perspektyvos 1 dalis

Paprasta santrauka:

Kiekvienais metais gimdos kaklelio vėžiu serga daugiau nei 500000 moterų visame pasaulyje. Nuolatinė žmogaus papilomos viruso (ŽPV) sukelta infekcija yra pagrindinis rizikos veiksnys susirgti šio tipo vėžiu. Įprasti gimdos kaklelio vėžio gydymo būdai dažnai siejami su atsparumu ir šalutiniu poveikiu. Todėl veiksmingesnių gydymo metodų kūrimui būtina rasti naujus tikslus. Pastaraisiais metais vis daugiau tyrimų buvo susiję su imunoterapinių strategijų kūrimu vėžiui gydyti.

Gimdos kaklelio vėžys yra dažnas piktybinis moterų navikas, kurio etiologija yra sudėtinga ir susijusi su daugeliu veiksnių. Pastaraisiais metais atlikti tyrimai parodė, kad imunitetas vaidina svarbų vaidmenį gimdos kaklelio vėžio atsiradimui ir gydymui.

Imunitetas yra nepakeičiama žmogaus gyvenimo sistemos dalis. Tai pagrindinė garantija žmogaus organizmui atsispirti svetimiems patogenams ir išlaikyti gyvybę bei sveikatą. Kai susilpnėja imunitetas, organizmas yra linkęs į infekcijas, navikus ir kitas ligas.

Tyrimai parodė, kad sergančiųjų gimdos kaklelio vėžiu imuninė sistema susilpnėja, dėl to susilpnėja organizmo atsparumas virusams ir navikinėms ląstelėms, nesunku susirgti gimdos kaklelio vėžiu. Todėl imuniteto gerinimas labai svarbus gimdos kaklelio vėžio profilaktikai ir gydymui.

Kaip pagerinti imunitetą? Šie punktai verti dėmesio:

1. Sveika gyvensena, tokia kaip tinkamas fizinis krūvis, geras miegas, subalansuota mityba ir kt., padeda išlaikyti gerą sveikatą.

2. Skiepijimas nuo gimdos kaklelio vėžio, kuris gali veiksmingai kovoti su virusine infekcija ir sumažinti gimdos kaklelio vėžio riziką. Skiepijimo amžius gali prasidėti nuo 9 metų, o geriausia skiepytis prieš pradedant lytinį gyvenimą.

3. Reguliarūs ginekologiniai tyrimai, įskaitant PAP, gimdos kaklelio tepinėlius ir kt., siekiant laiku nustatyti pažeidimus ir pagerinti gydymo sėkmę.

Žodžiu, imunitetas yra vienas iš svarbių faktorių norint išlaikyti sveikatą. Imuniteto gerinimas padeda išvengti ir gydyti gimdos kaklelio vėžį, taip pat yra naudingas organizmo sveikatai. Išsaugokime teigiamą požiūrį, rūpinkimės savo sveikata, aktyviai užkirkime kelią gimdos kaklelio vėžiui. Matyti, kad reikia stiprinti imunitetą. Cistanche gali žymiai pagerinti imunitetą, nes mėsoje esantys polisacharidai gali reguliuoti žmogaus imuninės sistemos imuninį atsaką, pagerinti imuninių ląstelių atsparumą stresui ir sustiprinti imuninių ląstelių sterilizavimo efektą.

Spustelėkite cistanche deserticola papildą

Taigi svarbu ištirti naujus taikinius, tokius kaip įvairios molekulės ir ląstelės, dalyvaujančios vėžio imuniteto cikle (CIC). Šis procesas susideda iš vėžio antigenų išsiskyrimo ir jų sunaikinimo citotoksinėmis T-ląstelėmis. Taigi šioje apžvalgoje aptariame molekulinius pokyčius, atsirandančius kiekviename gimdos kaklelio vėžio CIC etape, įskaitant kintamųjų, tokių kaip histologinis potipis ir ŽPV infekcija, poveikį. Be to, tyrinėjame naujausius imunoterapinius metodus, kurie buvo priimti, kartu su jų pranašumais ir apribojimais. Pagal šį scenarijų dabartiniai tyrimai atveria naujus horizontus klinikinėje praktikoje individualizuotam gimdos kaklelio vėžio gydymui.

Santrauka:

Gimdos kaklelio vėžys (CC) yra ketvirtas pagal dažnumą moterų vėžys visame pasaulyje – kasmet užregistruojama daugiau nei 500 000 naujų atvejų, o mirtingumas siekia apie 55 proc. Daugiau nei 80 procentų šių mirčių įvyksta besivystančiose šalyse. Svarbiausias CC rizikos veiksnys yra nuolatinė infekcija, kurią sukelia lytiniu keliu plintantis virusas – žmogaus papilomos virusas (ŽPV). Įprasti gydymo būdai, skirti išnaikinti šio tipo vėžį, yra susiję su dideliu atsparumu ir daugybe šalutinių poveikių. Todėl labai svarbu sukurti naujas veiksmingas gydymo strategijas. Pastaraisiais metais daugėja tyrimų, kuriais siekiama sukurti imunoterapinius vėžio gydymo metodus.

Tačiau šios strategijos nepasirodė pakankamai veiksmingos kovojant su CC. Tai reiškia, kad reikia ištirti imuninius molekulinius taikinius. Adaptyvusis imuninis atsakas prieš vėžį buvo aprašytas septyniais pagrindiniais etapais arba etapais, apibrėžtais kaip vėžio imuniteto ciklas (CIC). CIC prasideda antigenų išskyrimu iš naviko ląstelių ir baigiasi jų sunaikinimu citotoksinėmis T-ląstelėmis. Šiame darbe aptariame keletą molekulinių pakitimų, rastų kiekviename CC CIC etape. Be to, analizuojame aptiktus įrodymus, molekulinius mechanizmus ir jų ryšį su tokiais kintamaisiais kaip histologinis potipis ir ŽPV infekcija, taip pat jų galimą poveikį taikant naujus imunoterapinius metodus.

Raktiniai žodžiai:

Gimdos kaklelio vėžys; ŽPV; imunoterapija; CIC; molekuliniai taikiniai; ADC; SCC.

1. Įvadas

Nepaisant vakcinacijos nuo žmogaus papilomos viruso (ŽPV) programų įgyvendinimo, gimdos kaklelio vėžys išlieka viena iš pagrindinių moterų sergamumo ir mirtingumo priežasčių visame pasaulyje [1,2]. Šiuo metu įprastiniai šio tipo vėžio likvidavimo protokolai apima histerektomiją, chemoterapiją cisplatinos pagrindu ir dubens spinduliuotę. Tačiau tarp gydytų moterų yra didelis pasikartojimo dažnis, kuris svyruoja nuo 17 procentų (pradinėse ligos stadijose) iki 74 procentų (pažengusiose stadijose) [3]. Taigi, norint sukurti naujas veiksmingas gydymo strategijas, labai svarbu nustatyti naujus terapinius tikslus.

Manoma, kad imunoterapija nuo vėžio prasidėjo dar 1700 m., kai buvo pastebėtas kai kurių bakterinių infekcijų teigiamas poveikis vėžiui [4]. Tačiau tik 1891 m. chirurgas Williamas B. Coley pradėjo gydyti pacientus, sergančius neoperuojamu vėžiu, streptokokų injekcijomis ir iki 10 procentų atvejų pagijo ir pablogėjo [4,5].

Nepaisant to, chemoterapijos ir radioterapijos atsiradimas sukėlė tam tikrą skepticizmą tokio gydymo būdo atžvilgiu, todėl šios praktikos ilgą laiką buvo atsisakyta. Tik 1990-aisiais imunologai Jamesas Patrickas Allisonas ir Tasuku Honjo atnaujino šią idėją ir 2018 m. jiems buvo suteikta Nobelio medicinos premija už citotoksinio T limfocitais susieto baltymo (CTLA) 4 ir užprogramuoto ląstelių mirties baltymo (PD) 1 identifikavimą. , taip pat dėl ​​jų vaidmens neigiamai reguliuojant imuninį atsaką į vėžį [6,7]. Nuo to laiko keli skirtingi mokslininkai nusprendė ištirti mechanizmus, susijusius su priešnavikiniu imuniniu atsaku.

Nustatyta, kad citotoksinės CD8 ir T ląstelės yra tinkamiausias vėžio imunoterapijos tyrimo tikslas, nes jų aktyvumo sumažėjimas yra reikšmingai susijęs su priešnavikinio imuninio atsako sistemos nepakankamumu [8, 9]. Tačiau svarbūs ir kiti T ląstelių potipiai; Pavyzdžiui, CD4 plius T ląstelės yra labai svarbios, nes padeda stiprinti CD8 plius T ląstelių citotoksinį aktyvumą [10].

Be to, reguliuojančių T-ląstelių (Tregs), kurios paprastai sudaro tik nedidelę T-ląstelių dalį, sergant vėžiu, jų skaičius padidėja, o jų imunolerogeninės funkcijos yra glaudžiai susijusios su pasikartojimu, naviko progresavimu ir atsparumu gydymui. [11]. Be to, dabartiniai duomenys rodo, kad veiksmingam imuniniam atsakui prieš vėžį būtinas ir įgimtas imunitetas, ir adaptyvus ląstelinis bei humoralinis imunitetas [12–16].

Nors plačiai pripažįstama, kad integruota imuninio atsako sistema yra būtina kuriant terapiją, kuri leidžia aptikti ir sunaikinti naviko ląsteles, dauguma tyrimų buvo sutelkti į adaptyvaus ląstelinio imuniteto (ACI) tyrimą dėl jo specifiškumo ir imunologinės atminties indukcijos. [17–21].

ACI prieš vėžį tyrimai leido aprašyti „vėžio ir imuniteto ciklą“ (CIC), kurį sudaro septyni pagrindiniai etapai, pradedant nuo antigenų išskyrimo iš naviko ląstelių iki jų sunaikinimo citotoksinėmis T-ląstelėmis. Nors šį procesą galima suskirstyti į etapus, reikia pažymėti, kad jis yra cikliškas, labai integruotas ir vienas nuo kito priklausomas. Taip pat, kaip bus aptarta vėliau, kiekviename etape buvo rasti keli molekuliniai mechanizmai, kurie pažeidžia veiksmingą imuninį atsaką prieš gimdos kaklelio vėžį, todėl buvo priimtos kelios vakcinų kūrimo arba tikslinės terapijos taikymo strategijos. 17–21].

2. Molekuliniai įvykiai vėžio ir imuniteto cikle ir gimdos kaklelio navikų vystymasis

CIC sudaro septynios pagrindinės fazės arba etapai: pirmojo etapo metu išsiskiria antigenai, kuriuos sukelia naviko ląstelių mirtis; antroje vyksta antigeno atpažinimas ir apdorojimas; trečioje, antigeną pateikiančios ląstelės pirmauja ir aktyvina naivias T ląsteles; ketvirtoje, paruoštos T ląstelės migruoja į naviką; penktoje T ląstelės įsiskverbia į naviko audinį; šeštoje, T ląstelės yra įdarbinamos ir atpažįsta naviko ląsteles; ir galiausiai, septintajame etape, citotoksinės ląstelės sunaikina vėžines ląsteles (1 pav.) [17–21].

Nustatyta, kad kai kurie ŽPV onkogenų sukelti reiškiniai yra būtini gimdos kaklelio vėžiui išsivystyti [22]. Vienas iš tokių įvykių yra šeimininko imuninio atsako moduliavimas siekiant užkirsti kelią infekcijai ir ją kontroliuoti. Tuo pačiu metu, kadangi ŽPV leidžia imunologinių molekulių grupei išlikti epitelyje, virusas gali sukelti naviko mikroaplinką [23]. Naviko mikroaplinka (TME) yra sudėtingas piktybinių ir nepiktybinių ląstelių bei aplinkinių elementų mišinys, kurie sąveikauja tarpusavyje, kad paskatintų vėžio progresavimą ir piktybinio fenotipo vystymąsi. Pagrindinės ne vėžinės TME savybės yra tarpląstelinė matrica (ECM), kraujagyslės, imuninės ląstelės, stromos ląstelės, deguonies buvimas ir maistinių medžiagų kiekis. Visi šie veiksniai yra palankūs navikams ir jų progresuojančiam augimui ir ypač įtakoja šias situacijas: (a) kai navikas išvengia imuninės priežiūros, (b) suaktyvėja angiogenezė ir (c) ląstelių proliferacija, invazija ir metastazės. 24]. Pavyzdžiui, naujų kraujagyslių augimas (angiogenezė), kuris laikomas vėžio požymiu, suteikia deguonies ir maistinių medžiagų, reikalingų naviko vystymuisi [25, 26]. Be to, imuninės ląstelės, tokios kaip B ląstelės, T ląstelės, makrofagai ir dendritinės ląstelės, gali pakeisti vėžio ląstelių elgesio modelius ir paveikti naviko imuninę aplinką [27]. Imuninė sistema atlieka lemiamą vaidmenį kontroliuojant nuolatinę ŽPV infekciją, o TME gali turėti imuninių ląstelių, kurios aktyviai slopina imuninio atsako sistemą, leisdamos vėžiui išvengti imuninės sistemos [28, 29].

Gimdos kaklelio vėžio TME galima apibūdinti kaip ŽPV infekciją, susijusią su lėtiniu uždegimu, dėl kurio kaupiasi imuninės ląstelės, tokios kaip T ląstelės ir makrofagai; tai gali sukelti uždegimą ir oksidacinį stresą TME [30–34]. Be to, reguliuojančių T-ląstelių (Treg), M2 fenotipo su naviku susijusių makrofagų (TAM) ir su vėžiu susijusių fibroblastų (CAF) buvimas sukuria imunosupresinį TME, kuris buvo priskirtas blogai įvairių tipų ligų prognozei. vėžys [35,36], pvz., gimdos kaklelio vėžys [37,38].

Tačiau keli tyrimai parodė, kad gimdos kaklelio vėžio ląstelių išskiriami veiksniai sukėlė stabilų M2 fenotipą makrofaguose. M2 fenotipo makrofagai sukelia Th2 imuninį atsaką ir auglių vystymąsi, ekspresuodami kraujagyslių endotelio augimo faktorių (VEGF) (kuris slopina priešuždegiminį Th1 ir citotoksinį limfocitų atsaką), taip pat transformuojantį augimo faktorių ( TGF)-b, indolamino 2, 3-dioksigenazės ir užprogramuoto mirties ligando 1 ekspresija [39, 40].

Keliose ataskaitose aprašytas įvairių veiksnių, įskaitant IL-6, IL-13, TGF-b, VEGF ir prostaglandinų E2, išskyrimas iš CxCa ląstelių [11,17–19]. Tačiau dar nenustatyta, ar CxCa ląstelių išskiriami veiksniai vaidina pagrindinį vaidmenį indukuojant ar palaikant M2 makrofagų fenotipą. Be to, fibroblastai ir lygiųjų raumenų ląstelės, kurios yra stromos ląstelių struktūros dalis, sąveikauja su vėžinėmis ląstelėmis ir padeda formuoti fizinę ir biologinę naviko mikroaplinką [41].

In vitro tyrimai parodė, kad su gimdos kaklelio vėžiu susiję fibroblastai gali turėti įtakos naviko ląstelių proliferacijai ir išgyvenimui [42, 43], taip pat ECM remodeliavimui [44].

Be to, buvo nustatyta, kad moterų lytinių takų bakterijų įvairovės pakitimai atsiranda sergant CC. Šie pokyčiai gali apimti tam tikrų bakterijų, tokių kaip Gardnerella vaginalis ir Lactobacillus acidophilus, gausos padidėjimą ir naudingų bakterijų, tokių kaip L. iners, L. crispatus ir L. taiwanensis, gausos sumažėjimą [45]. Tikslūs mechanizmai, per kuriuos šie bakterijų įvairovės pokyčiai gali sukelti gimdos kaklelio vėžio išsivystymą, dar nėra visiškai suprantami, tačiau manoma, kad mikrobiomo pokyčiai gali paveikti vietinę imuninio atsako sistemą ir sukelti ikivėžinių pakitimų. Norint visiškai suprasti specifinius bakterijų įvairovės pokyčius ir jų vaidmenį sergant gimdos kaklelio vėžiu, reikia atlikti tolesnius tyrimus. Skirtingos mikroaplinkos ypatybės gali sąveikauti ir turėti abipusį poveikį viena kitai, taip sukurdamos neapibrėžtą ir besivystančią ekosistemą, kuri prisideda prie su ŽPV susijusios CC progresavimo. Taigi, norint sukurti naujas gydymo strategijas ir pagerinti ligos prognozę, būtina suprasti TME ir jo sąveiką. Dėl to ŽPV taip pat trukdo CIC ir sukelia sudėtingesnį vėžio progresavimo procesą, atsirandantį dėl viruso, imuninės sistemos ir naviko mikroaplinkos sąveikos.

Tolesniuose skyriuose bus aprašyta CIC sergant gimdos kaklelio vėžiu integruotu požiūriu, tiriant kiekvienos stadijos pokyčius ir jų ryšį su histologiniu gimdos kaklelio vėžio potipiu ir ŽPV infekcija. Be to, reikėtų pažymėti, kad daugiausia dėmesio skirsime gimdos kaklelio plokščiųjų ląstelių karcinomai (CSCC) ir gimdos kaklelio adenokarcinomai (ADC), kurios yra du pagrindiniai gimdos kaklelio vėžio tipai, atsirandantys atitinkamai iš gimdos kaklelio plokščiojo epitelio ir liaukinio epitelio. .

2.1. Ląstelių mirtis ir antigeno išsiskyrimas (1 veiksmas)

Keletas tyrimų nustatė esminius genų ekspresijos pokyčius, susijusius su užprogramuotos ląstelių mirties arba apoptozės mechanizmais sergant gimdos kaklelio vėžiu [46]. Imunologiniu požiūriu tai vėliau sumažino antigenų, kuriuos vėliau atpažįsta imuninė sistema, išsiskyrimą. Kai kurie pagrindiniai pokyčiai yra alfa 1 tipo kolageno (COL1A1) padidėjimas ir fosfotirozino fosfohistidino neorganinės pirofosfato fosfatazės (LHPP) reguliavimo sumažinimas. Šis sutrikimas yra susijęs su kaspazės 3 ir BCL.2-susijusių X (Bax) proapoptozinių baltymų sumažėjimu ir B ląstelių limfomos 2 (Bcl-2) antiapoptozinio baltymo [{{ 11}}].

Be to, nustatyta, kad apoptozę stimuliuojantis baltymas 2 (ASPP2) yra sumažėjęs CC ląstelėse, todėl dėl autofagijos mechanizmų reguliavimo sumažėja apoptozė [49, 50]. Be kitų apoptozę slopinančių pakitimų, pastebėta, kad fibronektinas 1 (FN1) trukdo vėžinių ląstelių apoptozei ir padidina jų migracinį pajėgumą bei invaziją per židinio baltymo adhezijos kinazės (FAK) signalizacijos kelią [51]. Taip pat žmogaus hidroksisteroidų dehidrogenazės tipo2 (HSDL.2) reguliavimas, kuris dalyvauja reguliuojant riebalų rūgščių apykaitą, slopina apoptozę Hela, C33A ir SiHa ląstelėse neatskleistame mechanizme (52, 53).

Panašiai taip pat buvo įrodymų apie ilgų nekoduojančių RNR (lncRNR) ir mikroRNR (miRNR) ekspresijos pokyčius, susijusius su naviko augimo stimuliavimu ir apoptozės slopinimu. Pavyzdžiui, lncRNR F-box ir daug leucino pasikartojantis baltymas 19 antisensinės RNR 1 (FBXL19-AS1) padidina miR-193a-5p fiksavimą, stimuliuodamas COL1A1 ekspresiją [48 ].

Šis genas yra susijęs su proapoptotinio Bcl-2 baltymo sumažėjimu. Panašiai, dviejų lncRNR MEG3 (motinos ekspresuojamas genas 3) ir HAND2-AS1 (širdies ir nervų keteros dariniai, išreikšti 2-antisense RNR 1), kurių abiejų CC yra sumažintas, indukcija sumažina miR{{8} }p ekspresija (sureguliuota CC), mažina ląstelių proliferaciją ir padidina CC ląstelių apoptozę [54–56]. MiRNR, kuri yra sumažinta CC, yra miR{11}}, kuri yra susijusi su pagrindiniu apoptozės reguliatoriumi p53. Tada buvo pastebėta, kad miR{13}} padidinimas, naudojant in vitro modelius, padidina p53 ir Bax genų reguliavimą ir sumažina pelių dvigubą minutę 2 (MDM2); jis taip pat padidino 3 ir 9 kaspazių aktyvumą, taigi ir naviko ląstelių apoptozę [57].

Be to, miR-433 sąveikauja su pasiuntinio RNR (mRNR), koduojančia FAK baltymą, tokiu būdu, kad miR-433 sumažėjimas padidina FAK, PI3K ir p-Akt reguliavimą, slopindamas ląstelių mirtį [57]. Kitos nekoduojančios RNR, pvz., lncRNR CCAT-1(su storosios žarnos vėžiu susijęs transkripto-1 genas), miR-182 ir miR-26a-5 p buvo susiję su padidėjusia ląstelių proliferacija ir sumažėjusia CC ląstelių apoptoze dėl dar neatskleistų mechanizmų [52, 53, 58–60]. Jau buvo įrodyta, kad ŽPV onkoproteinai gali moduliuoti baltymus koduojančių genų ir nekoduojančių RNR genų ekspresiją, skatindami gimdos kaklelio kancerogenezę [22]. Tačiau šiuo metu nežinoma, ar ŽPV infekcija turi įtakos pirmiau minėtų molekulių, pvz., nekoduojančių RNR, pakitimams. Norint išsiaiškinti susijusius molekulinius mechanizmus, reikia daugiau tyrimų.

Kita vertus, gerai žinoma, kad E6 ir E7 ŽPV onkoproteinai pablogina apoptozės procesą, taigi ir antigenų išsiskyrimą, nukreipdami į ląstelinius faktorius ir tam tikras molekules, dalyvaujančias apoptozės aktyvavime, pavyzdžiui: p53 naviką slopinantį baltymą. 61], naviko nekrozės faktorius (TNF) ir su TNF susijęs apoptozę indukuojantis ligandas (TRAIL) [62]; miR-21 ir miR-27b, nukreipiantys atitinkamai į TNF-alfa ir polo tipo kinazę 2 (PLK2), kad slopintų apoptozę [63,64]; ir lncRNR CRNDE, dalyvaujančios ląstelių išgyvenime per p53 kelią [65, 66].

Nepaisant to, kad defektinė apoptozė yra susijusi su imuninio atsako sutrikimu dėl mažesnio antigenų kiekio, kuris turi būti pateiktas imuninėms ląstelėms, šį teiginį reikia atidžiai išanalizuoti. Šiuo metu įrodymai rodo, kad apoptozė gali veikti kaip imunosupresinis arba imunostimuliuojantis signalas. Todėl reikėtų atsižvelgti į tokius kintamuosius kaip stadijos ir mechanizmai, susiję su apoptozės aktyvavimu ir mikroaplinkos dirgikliais [67].

For more information:1950477648nn@gmail.com