Kontaktas:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Paulina Mertowska 1, Sebastian Mertowski 1 ❿, Julia Wojnicka 2, Izabela Korona-Glowniak,

Ewelina Grywalska 1 的, Anna BlaZewicz 2 的 ir Wojciech Zaluska 4 ©

1 Liublino medicinos universiteto Eksperimentinės imunologijos katedra, Chodzki g. 4a,

20-093 Liublinas, Lenkija; paulinamertowska@gmail.com (PM); mertowskisebastian@gmail.com (SM);

ewelina.grywalska@umlub.pl (EG)

2 Patobiochemijos ir tarpdisciplininių jonų chromatografijos taikymo katedra,

Liublino medicinos universitetas, Chodzki g. 1, 20-093 Liublinas, Lenkija; j_wojnicka@onet.eu (JW);

anna.blazewicz@umlub.pl (AB)

3 Liublino medicinos universiteto Farmacinės mikrobiologijos katedra, Chodzki g. 1,

20-093 Liublinas, Lenkija

4 Liublino medicinos universiteto Nefrologijos skyrius, Jaczewskiego g. 8, 20-954 Liublinas, Lenkija;

wojciech.zaluska@umlub.pl*

Korespondencija: iza.glowniak@umlub.pl

Santrauka:Lėtinė inkstų liga (CKD)paprastai yra progresuojantis ir negrįžtamas, struktūrinis arba funkcinis inkstų funkcijos sutrikimas 3 ar daugiau mėnesių, turintis įtakos daugeliui medžiagų apykaitos takų. Pastaruoju metu buvo pastebėta, kad paciento mikrobiotos sudėtis, dinamika ir stabilumas vaidina svarbų vaidmenį ligos pradžioje arba progresuojant. Didėjanti karbamido koncentracija sergant CKD gali pagreitinti inkstų pažeidimo procesą, dėl kurio gali pakisti žarnyno mikrobiota, dėl kurios gali padidėti žarnyno toksinų gamyba ir pasikeisti žarnyno epitelio barjeras. Išsami žarnyno mikrobiotos vaidmens ir uždegimo vystymosi simbiotinėje ir disbiotinėje žarnyno mikrobiotoje ryšio analizė parodė reikšmingus inkstų funkcijos sutrikimo pokyčius. Keli naujausi tyrimai parodė, kad mitybos veiksniai gali reikšmingai paveikti imuninių ląstelių ir jų tarpininkų aktyvavimą. Be to, mitybos pokyčiai gali smarkiai paveikti žarnyno mikrobiotos pusiausvyrą. Šios apžvalgos tikslas – pristatyti žmogaus mikrobiotos diferenciacijos svarbą ir veiksnius, įtakojančius žmogaus mikrobiotos diferenciaciją progresuojant inkstų ligoms, tokioms kaip ŠKL, IgA nefropatija, idiopatinė nefropatija ir diabetinė inkstų liga, ypač pabrėžiant imuninės sistemos vaidmenį. sistema. Taip pat buvo apžvelgtas maistinių medžiagų, bioaktyvių junginių poveikis imuninei sistemai, vystantis lėtinei inkstų ligai.

Raktažodžiai: žarnyno mikrobiota; lėtinė inkstų liga; dieta; mityba

cistanche kultūrizmasgalipalengvinti inkstus

1. Įvadas

Socialinė raida, ekonominiai ir socialiniai geografiniai veiksniai prisideda prie padidėjusio inkstų ligų skaičiaus stebėjimo. Šiuo metu, be nepriklausomų inkstų ligų subjektų, tokių kaip lėtinė inkstų liga (LIL) ir ūminis inkstų pažeidimas (AKI), pastebimas šių organų dalyvavimas kitų ligų komplikacijose. Inkstų svarbos tinkamam žmogaus organizmo funkcionavimui minėti nereikia l. Inkstai atlieka pagrindinį vaidmenį tokiuose procesuose kaip atliekų pašalinimas iš kraujo ir tinkamos elektrolitų bei vandens koncentracijos palaikymas organizme. Priklausomai nuo kūno svorio, žmogaus organizme gali cirkuliuoti nuo 4 iki 6 l kraujo, o tai reiškia, kad kasdien per inkstus gali tekėti apie 1500 l kraujo, išvalomo beveik milijonu mažų filtrų nefronų pavidalu. [2]. Nepaisant to, kad inkstai atlieka tokias svarbias funkcijas, jie yra vienas iš labiausiai apleistų organų. Tai susiję ne tik su atitinkamų žinių ir veiksmų stoka profilaktikos srityje, bet ir su tuo, kad dauguma inkstų ligų pradinėse stadijose yra besimptomės.

Dėl to pacientai per vėlai kreipiasi į gydytojus, o inkstų funkcijos sutrikimas yra toks didelis, kad smarkiai paveikia kitų organizmo organų veiklą [3]. Literatūros duomenimis, CKD suserga 1 iš 10 pasaulio gyventojų, o Lenkijoje ši problema gali turėti apie 4 milijonus žmonių [4]. Inkstų ligos diagnozė taip pat labai ribota, nes daugeliu atvejų nėra jautrių ir specifinių molekulinių žymenų, rodančių tam tikros ligos vystymąsi. Todėl vis dažniau ieškoma naujų metodų ir diagnostikos priemonių, skirtų atrasti naujus ligos žymenis, kurie leis ne tik tiksliau ir anksti diagnozuoti, bet ir numatyti riziką, padidinti prognozes bei parinkti tinkamą personalizuotą gydymą [5]. Vienas iš veiksnių, turinčių didėjantį diagnostinį potencialą, yra žmogaus mikrobiotos sudėties analizė. Paciento mikrobiotos sudėties, dinamikos ir stabilumo supratimas įvairiose kūno vietose ir pokyčių, atsirandančių ligos pradžioje ar progresavimo metu, nustatymas gali padėti sukurti individualizuotą mikrobiota pagrįstą terapiją. Nors literatūroje gausu pranešimų apie žmogaus mikrobiotos vaidmenį progresuojant tokioms ligoms kaip nutukimas, diabetas ir vėžys, jų svarba inkstų ligų vystymuisi yra tema, kuri iki šiol nebuvo ištirta [4,6]. .

Šio tyrimo tikslas – pristatyti žmogaus mikrobiotos diferenciacijos svarbą ir veiksnius progresuojant inkstų ligoms, tokioms kaip ŠKL, IgA nefropatija, idiopatinė nefropatija ir diabetinė inkstų liga, ypač pabrėžiant Imuninė sistema. Be to, buvo peržiūrėtas maistinių medžiagų, biologiškai aktyvių junginių ir tiek įprastų, tiek funkcinių maisto produktų poveikio imuninei sistemai, vystantis lėtinei inkstų ligai, įvertinimas.

2. Žmogaus mikrobiotos svarba

Žmogaus mikrobiotos apibrėžimas apima visus mikroorganizmus, gyvenančius žmogaus organizme, kurį sudaro trys pagrindinės gyvybės sritys: bakterijos, archėjos ir eukariotai. Molekulinės analizės metodų, įskaitant genomiką ir proteomiką, tobulinimas parodė, kad kiekvienas žmogus turi savo unikalų mikrobiotos modelį kiekybinės ir kokybinės sudėties požiūriu, kuris atlieka svarbų vaidmenį palaikant sveikatą ir sergant ligomis [7-9 ]. Su amžiumi kinta pagrindinės žmogaus mikrobiotos, įskaitant firmicutes (60 proc. visos žarnyno mikrobiotos), Bacteroides (15 proc. visos žarnyno mikrobiotos), aktinobakterijų ir proteobakterijų, sudėtis. Žmogaus gyvenimo etapai ir jų metu vykstantys fiziologiniai pokyčiai, taip pat aplinkos veiksniai, tokie kaip etninė priklausomybė ir geografinė padėtis, yra stipriai susiję su žmogaus žarnyno mikrobiotos įvairove (1 pav.) [10-14].

Homeostazės sąlygomis žarnyno mikrobiomas atlieka daugybę svarbių funkcijų, skirtų palaikyti žmogaus organizmą, ypač papildant virškinimo sistemos medžiagų apykaitos sutrikimus. Komensalinė žarnyno mikrobiota, veikianti kaip simbiontai, yra atsakinga už tokius procesus kaip kompleksinių angliavandenių virškinimas, vitaminų sintezė, žarnyno epitelio palaikymas, apsauga nuo patogeninių mikroorganizmų infekcijų ir imuninė reguliacija (2 pav.) [15]. Tinkamai funkcionuojant organizmui (suprantama, kad nėra patogeninių simptomų), žarnyno mikroorganizmai sudaro bendruomenes, vadinamas enterotipais, kurios visiškai kitaip veikia žarnyną. Reikėtų pažymėti, kad konkretaus asmens turimi enterotipai nėra pastovūs ir dinamiški pokyčiai, sąlygoti daugelio veiksnių, tokių kaip mityba, gyvenimo būdas ar aplinkos stresas (1 lentelė) [16-18].

1 pav. Veiksniai, įtakojantys mikrobiomo diferenciacijos pokyčius priklausomai nuo žmogaus gyvenimo tarpsnių (remiantis [11]).

1 lentelė. Žarnyno mikroorganizmų enterotipų įvairovė priklausomai nuo mikroorganizmų tipo, energijos šaltinio, vitaminų gamybos pajėgumo ir mitybos komponentų (remiantis [16–20]).

Visi kiekybiniai ir kokybiniai žarnyno mikrobiotoje vykstantys pokyčiai vadinami disbioze ir sukelia ląstelių bei medžiagų apykaitos sutrikimus, turinčius įtakos ligos būklių atsiradimui ar progresavimui. Dažniausia disbiozės priežastis yra alergijų, astmos, diabeto, nutukimo irinkstasliga (2 pav.). Paskutinės grupės atveju žarnyno disbiozės priežastys gali būti jatrogeniniai veiksniai arba uremija, sukeliantiinkstųdisfunkcija. Filtravimo pajėgumo sumažėjimas arba praradimasinkstussukelia karbamido išsiskyrimą į virškinamąjį traktą, kuris dėl kai kurių mikroorganizmų gaminamo fermento ureazės hidrolizuojamas ir gamina daug amoniako. Amoniako buvimas daro didelę įtaką žmogaus žarnyne gyvenančių komensalinių bakterijų vystymuisi, taigi ir kiekybiniam bei kokybiniam mikrobiotos sutrikimui. Literatūros duomenys rodo, kad žarnyno disbiozės procese dalyvauja ir kiti veiksniai, tokie kaip vaistų (antibiotikų, geriamosios geležies) vartojimas, mitybos pokyčiai (vartojamo maisto kiekio mažinimas, vitamino K trūkumas), medžiagų apykaitos pokyčiai (medžiagų apykaita). acidozė, lėtinanti žarnyno epitelio praėjimą) [21-23].

2 pav. Simbiozės ir disbiozės svarba žmogaus žarnyno mikrobiotoje palaikant homeostazę ir patologinius pokyčius (remiantis [16-18]).

2. Žmogaus žarnyno mikrobiotos imuninės moduliacijos procesas

Vis dažnesni moksliniai ir eksperimentiniai tyrimai rodo svarbų žarnyno mikrobiotos vaidmenį ne tik palaikant tinkamą žmogaus organizmo homeostazę, bet ir moduliuojant imuninę sistemą. Literatūroje galima rasti, kad žarnyno mikrobiota lyginama su atskiru žmogaus organizmo organu, kurio metabolinis pajėgumas viršija kepenyse vykstančių biocheminių reakcijų spektrą [24]. Žarnyno mikrobiotos svarbą rodo ir jos kiekis. Tyrimai rodo, kad žmonės, kurie valgo tipišką vakarietišką mitybą, turi 1010-1011 cfu/g, o tai pagal svorį reiškia, kad žmogaus aklojoje žarnoje ir storojoje žarnoje gyvena 250–750 g bakterijų. Jie atsižvelgia į tai, kad bakterijų biomasė gali sudaryti nuo 40 iki 55 procentų kietos išmatų masės, o tai reiškia, kad per dieną žmogus vidutiniškai išskiria apie 15 g bakterijų masės. Išsami analizė parodė, kad beveik 50 procentų bakterijų, išsiskiriančių nepaisant aerobinių sąlygų (žarnynas yra anaerobinis, o deguonies buvimas neigiamai veikia kai kurių rūšių bakterijų išgyvenimą), vis dar gyvos [24-26].

2.1. Bakterijų metabolitų ir komponentų vaidmuo ir svarba žmogaus organizme

2.1.1. Trumpos grandinės riebalų rūgščių, kurios yra žarnyno bakterijų metabolizmo produktai žmogaus organizme, vaidmuo

Dėl anaerobinių sąlygų distaliniame virškinimo trakte dauguma ten vykstančių biocheminių reakcijų yra pagrįstos fermentacijos procesu, kuris yra atsakingas už maistinių medžiagų hidrolizę maiste. Šis procesas daugiausia paveikia polisacharidus, oligosacharidus ir disacharidus, kurie suskaidomi į paprastus cukrus, kurie yra lengvai virškinami energetiniai junginiai mikroorganizmams. Pats angliavandenių junginių fermentacijos procesas veda į trumpųjų grandinių riebalų rūgščių (SCFA), H2 ir CO2 gamybą, o aminorūgščių ir baltymų atveju susidaro šakotosios riebalų rūgštys [27]. Kalbant apie chemines medžiagas, SCFA apima organines rūgštis, sudarytas iš 1–6 anglies atomų alifatinėje grandinėje, o tai reiškia, kad ši grupė apima tokius junginius kaip acto, propiono, sviesto, valerijono arba kaprono rūgštis [28, 29]. Papildomi tyrimai parodė, kad acetato, propionato ir butirato moliniai santykiai taip pat skiriasi. Storojoje žarnoje tai

santykis yra atitinkamai 60:25:15 ir jis skiriasi atskirose žarnyno dalyse, priklausomai nuo tokių veiksnių kaip mityba, amžius ir ligos. SCFA svarbą žmogaus organizmui gali įrodyti tai, kad 95 procentus šių junginių pasisavina žarnyno epitelio ląstelės, o tik 5 procentus iš organizmo pašalina su išmatomis [30].

Žarnyno mikrobiota, naudodama daugybę medžiagų apykaitos procesų, yra atsakinga už SCFA gamybą žmogaus organizme, kuri vyksta trijose vietose:

• Storosios žarnos epitelio ląstelėse, kur butiratas yra pagrindinis substratas (kuris yra kolonocitų energijos šaltinis);

• Kepenų ląstelėse, kur metabolizuojamas gliukoneogenezės procese susidarantis acetatas, taip pat butiratas ir propionatas; ir

• Raumenyse, kur vyksta energijos generavimo procesas dėl acetato oksidacijos [31-33].

SCFA taip pat atlieka labai svarbų vaidmenį žmogaus kūno apsaugai. Tai taikoma dviem aspektams: pirmasis yra histono deacetilazės (HDAC) aktyvumo slopinimas, o antrasis – laisvųjų riebalų rūgščių receptorių komplekso, sujungto su G baltymais (GPR), dalyvavimas signalizacijoje [34,35].

Histono deacetilazė yra fermentas, atsakingas už acetilo grupės pašalinimą iš eN-acetillizino, esančio histone. Toks procesas leidžia geriau apvynioti histonus DNR, o tai daro įtaką genų ekspresijai (tik hiperacetilintas chromatinas yra aktyvus transkripcijos sąjungininkas). Literatūros duomenys rodo, kad HDAC slopinimas SCFA priklauso nuo daugelio veiksnių, įskaitant rūgšties tipą ir ląstelių bei audinių, kuriuose vyksta šis procesas, tipą [36]. Vienas iš stipriausių HDAC inhibitorių yra sviesto rūgštis, kuri, nors ir gaminama mažesniais kiekiais, atlieka svarbiausią vaidmenį reguliuojant šį procesą. Kitos dvi vietos yra propiono rūgštis ir acto rūgštis. Yra du HDAC aktyvumo slopinimo mechanizmai: tiesioginis (per dvi butirato molekules prisijungiant prie fermento kišenės) ir netiesioginis (per GPR41, GPR43 ir GPR109 receptorius) [37,38]. Tyrimai parodė, kad HDAC aktyvumas SCFA slopinamas visose imuninės sistemos ląstelėse, tiek įgimtose, tiek įgytose.

Antrasis apsauginis aspektas yra susijęs su signalo perdavimu su G baltymu susietais laisvųjų riebalų rūgščių receptorių kompleksais. Išskiriame dviejų tipų kompleksus: laisvųjų riebalų rūgščių receptorius 2 susietas su G baltymais一FFAR2/GPR43, kuris yra atsakingas už acetatų, butirato, valerato ir kaproato surišimą; ir riebalų rūgštys be receptorių 3, susietos su G baltymais 一FFAR3/GPR41, kurie turi afinitetą acetatui ir propionatui, o mažai – butiratui, valeratui ir kaproatui. Pirmojo tipo receptorius galima rasti beveik visame virškinamajame trakte (sekretorinėse ląstelėse klubinėje žarnoje, storojoje žarnoje, kolonocituose ir enterocituose plonojoje ir storojoje žarnoje) ir imuninės sistemos ląstelėse (ant eozinofilų, bazofilų, neutrofilų, monocitų, dendritinių ląstelių ir putliosios ląstelės) ir nervų sistemos. Tyrimai parodė, kad skatindami YY peptido (PYY) ir gliukagono tipo peptido-1 (GLP-1) sekreciją, SCFA gali turėti įtakos svorio pokyčiams ir sumažinti žmonių suvartojamo maisto kiekį [ 39-41]. Antrojo tipo receptoriai yra išreikšti, inter alia, riebaliniame audinyje ir periferinėje nervų sistemoje. GPR41 aktyvinimas SCFA pagerina gliukozės toleranciją, sukeldamas žarnyno gliukoneogenezę. Be to, jų buvimas kasoje buvo įrodytas Langerhanso ląstelėse, blužnyje ir periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse (PBMC), tačiau jų vaidmuo šiuose organuose iki šiol nebuvo aprašytas [42-44].

Analizuojant SCFA poveikį žmogaus imuninei sistemai, buvo įrodyta, kad jie dalyvauja palaikant priešuždegiminių ir priešuždegiminių reakcijų pusiausvyrą. Dėl šios priežasties SCFA tampa tam tikru komunikacijos kanalu tarp natūraliai atsirandančios komensalinės žarnyno mikrobiotos ir pačios imuninės sistemos. Daugybė tyrimų parodė, kad SCFA yra tiesiogiai susiję su IL-17, IFN-y ir IL-10- išskiriančių T ląstelių diferenciacija per HDAC slopinimą ir netiesiogiai priklauso nuo GPR41 ir GPR43 receptorių. Dėl to šie junginiai gali stimuliuoti T ląstelių diferenciacijos į efektorines ir reguliuojančias ląsteles procesą ir dalyvauti reguliuojant priešuždegiminį ir priešuždegiminį atsaką [45, 46].

cistanche amazongalipagerinti inkstų funkciją

3.1.2. Indolo vaidmuo ir svarba

Maisto, kuriame gausu triptofano, valgymas turi didelį poveikį žarnyno mikroorganizmams. Šią aromatinę aminorūgštį bakterinė triptofanazė (sisteminama daugelio žarnyno bakterijų, įskaitant E. coli) skaido iki indolo. Šio junginio koncentracija žmogaus storojoje žarnoje nėra visiškai žinoma. Tyrimai rodo, kad E. coli padermės (ir komensalinės, ir patogeninės) laboratorinėmis sąlygomis gamina apie 500 uM indolo [47]. Be to, tyrimai, atlikti Karlin ir kt. ir Zuccato ir kt. nurodė, kad indolo koncentracija žmogaus išmatose gali svyruoti nuo 250 iki 1000 uM [48,49]. Kalbant apie indolo funkcijas žmogaus organizme, tai yra junginys, atsakingas už tarpląstelinį signalizavimą, dalyvaujantis tokiuose procesuose kaip žarnyno epitelio ląstelių jungčių genų ekspresijos didinimas arba pro ir priešuždegiminiai veiksniai žarnyno epitelio ląstelėse. Dėl to šis junginys yra atsakingas už šeimininko ir mikrobiotos homeostazės palaikymą gleivinės paviršiuje [50, 51]. Reikia paminėti, kad pagamintas indolas iš žarnyno absorbuojamas į kraują ir kepenyse metabolizuojamas į indoksilsulfatą; tinkamai funkcionuojant, jo likučiai išsiskiria su šlapimuinkstus. Tai reiškia, kad žarnyno mikrobiotos indolo gamyba ir jo įsisavinimas šeimininkų ląstelėse rodo, kad žarnyne gali būti indolo koncentracijos gradientas. Pernelyg didelė šio junginio gamyba bakterijoms ir jo pavertimas ureminiu toksinu (tai gali atsirasti dėl individualios žarnyno mikrofloros sudėties specifiškumo arba dėl disbiozės) gali sutrikdyti tinkamą žarnyno funkcionavimą.inkstus[52]. Žmogaus organizme aptikta per 600 skirtingų junginių, priklausančių indolo grupei, iš kurių indolo acto rūgštis (IAA) atrodo itin svarbi. Tyrimai parodė, kad šis junginys hemodializės būdu pašalinamas tik iš dalies iš pacientų, sergančių LIL, o jo kaupimasis paciento organizme sukelia glomerulų sklerozę ir intersticinę fibrozę, dėl kurios gali progresuoti LŠL [53].

3.1.3. Arilo angliavandenilių receptorių vaidmuo ir svarba

Nustatyta, kad arilo angliavandenilio receptorius (AhR) tarpininkauja toksinėms reakcijoms, kurias sukelia halogeninti aromatiniai angliavandeniliai ir policikliniai aromatiniai angliavandeniliai (pvz., tokie kaip 2,3,7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioksinas (TCDD)) [54] ]. Neaktyvi šių receptorių forma yra citoplazmoje kaip kompleksas su chaperonais, tokiais kaip HSP90, P23 ir XAP2. Šio tipo receptorių ligandai yra daugybė endo- (lipoksinas A4, bilirubinas ir lipopolisacharidai) ir egzogeninės kilmės junginių, įskaitant mitybos komponentus, šeimininko metabolizmą, žarnyno mikrobiomą (daugiausia gaunamą iš triptofano metabolizmo) arba aplinkos kilmės junginius. kurie atitinka AhR konformacinius pokyčius. Šie receptoriai atlieka nepaprastai svarbias žmogaus organizmo funkcijas, įskaitant uždegimą skatinančių veiksnių genų ekspresijos skatinimą, ksenobiotikų (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 ir COX{19}}) metabolizmą arba selektyvaus baltymų skaidymo indukciją. Literatūros duomenys taip pat parodė, kad AhR receptoriai taip pat koreliuoja su CKD. Pasirodo, daugelis ureminių toksinų, kurie yra žarnyno mikrofloros metabolizmo produktai, buvo priskirti AhR antagonistams. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad AhR aktyvacija pacientams, sergantiems 3–5 CKD stadijomis, stipriai koreliuoja su eGFR ir IS lygiais, o AHR tikslinių genų (CYP1A1 ir AhRR) ekspresija kraujyje yra didesnė pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga, palyginti su sveikais. valdikliai [55,56].

3.1.4. Poliaminų vaidmuo ir svarba

Kita junginių grupė yra poliaminai, į kuriuos įeina sperminas (dalyvauja ląstelių metabolizme ir kai kurių žarnyno bakterijų augimo faktorius), putrescinas (susidaro anaerobinėms bakterijoms skaidant baltymus), taip pat poliaminooksidazę ir akroleiną. Tyrimai su gyvūnų modeliais parodė, kad šie junginiai yra susiję su CKD vystymusi. Poliaminų apykaitos pokyčiai atsirado dėl žarnyno mikroorganizmų metabolizmo pokyčių, dėl kurių išsivystė žarnyno disbiozė ir taip sustiprėjo KŠL progresavimas. Tyrimas su pacientais, kuriems diagnozuota CKD, parodė, kad sumažėjo spermino ir padidėjo putrescino, poliaminooksidazės ir akroleino kiekis plazmoje, o tai gali reikšti, kad šie junginiai gali veikti panašiai kaip ureminiai toksinai. Iki šiol moksliniai ir klinikiniai tyrimai parodė, kad kreatinino kiekis kraujyje veiksmingai naudojamas kaip ŠKL žymuo. Tačiau kreatininas nėra toksiškas junginys, o daugelis akroleino (kuris yra toksinas) koncentracijos tyrimų koreliuoja suinkstasžala, o tiksliau – proceso pagreitisinkstasfibrozė. Todėl mokslininkai teigia, kad akroleino naudojimas kartu su kreatinino kiekiu yra naujas diagnostinis ŠKL progresavimo žymuo [57].

3.2. Žarnų mikrobiotos imuninio atsako reguliavimas

Žarnyno aplinkoje pagrindines mitybos ir apsaugines funkcijas atlieka žarnyno epitelis. Jis yra atsakingas už maistinių medžiagų įsisavinimą ir kaip apsauginis barjeras, kuris dažnai neleidžia patekti patogenams ir antigenams. Žarnyno epitelis, sudarytas iš atskirų cilindrinių ląstelių sluoksnių, glaudžiai sujungtų vienas su kitu, atskiria žarnyno spindį nuo lamina propria, sudarydamas tam tikrą sandariklį. Virškinimo trakte randamų kommensalinių mikroorganizmų konsorciumai yra atsakingi už homeostazės sukūrimą ir (arba) palaikymą žarnyno aplinkoje imunomoduliacijos procesu ir daugelio mechanizmų, atsakingų už žarnyno funkcinio vientisumo palaikymą, kūrimą [58]. Tokie mechanizmai apima dalyvavimą palaikant sandarių jungčių baltymų (klaudinų, okliudinų, jungiamųjų adhezijos molekulių (JAM, priklausančių imunoglobulinų pošeimiui) ir triceliulinų struktūrą, epitelio šilumos šoko baltymų indukciją, mucino genų ekspresijos didinimą. , antimikrobinių peptidų sekrecija ir konkurencija su patogeninėmis bakterijomis. Tai reiškia, kad žarnyno mikrobiota dalyvauja daugelyje medžiagų apykaitos (floros gebėjimas suskaidyti nesuvirškintas maisto liekanas fermentacijos būdu, SCFA), trofinės (konkurencinis biotopų ir maistinių medžiagų slopinimas, žalingos kolonizacijos ir dauginimosi prevencija) srityse. patogeninių bakterijų) ir imunologinio aktyvumo [58,59]. Pastarosios funkcijų grupės įgyvendinimas yra susijęs su kenksmingų antigenų pašalinimo molekulinėmis priemonėmis procesu, sujungiant TLR receptorius ir NOD domenus (nukleotidų oligomerizacijos domeną) su bakterijų ląstelių struktūromis, tokiomis kaip lipopolisacharidas ar teiko rūgštis, o tai lems signalizacijos kaskados, atsakingos už uždegiminių mediatorių sekreciją, indukcija. Be to, mikroorganizmai skatina ląstelių išgyvenimą per fosfatidilinozitolio 3- kinazę arba kinazę B per MyD88 faktorių, kuris leidžia sukurti apsauginį barjerą nuo streso veiksnių padarytos žalos. Taip pat buvo įrodyta, kad žarnyno mikroorganizmų signalizacijos procesas žarnyno gleivinėje aptiktais TLR yra reikalingas ne tik viso epitelio homeostazei palaikyti, bet ir jo atstatymui [60,61].

Išsami žarnyno mikroorganizmų vaidmens ir uždegimo vystymosi simbiotinėje ir disbiotinėje žarnyno mikrobiotoje ryšio analizė parodė keletą reikšmingų pokyčių. Simbiotinės žarnyno mikrobiotos sąlygomis galime pastebėti, kad padaugėja komensalinių bakterijų ir palaikomas žarnyno epitelio vientisumas. Pirmoji gynybos linija yra gleivių sluoksnis, susidedantis iš dviejų neatskiriamų dalių: išorinio (turi daug antibakterinių peptidų, kuriuos gamina Paneth ląstelės ir imunoglobulino A, kurį sintetina plazmos ląstelės) ir vidinio (atsakingo už drėkinimą, regeneracijos procesus ir apsaugą). prieš epitelio ląstelių virškinimo fermentų veikimą). Tai neleidžia mikroorganizmams patekti į žarnyno epitelio ląsteles, o tai padidina imuninės sistemos toleranciją ten gyvenantiems komensaliniams mikroorganizmams [62,63]. Kai pažeidžiamas gleivinės apsauginis sluoksnis, žarnyno epitelio ląstelės naudoja signalizacijos kaskadas, naudodamos TLR, kad aptiktų mikrobus. Gramneigiamų bakterijų atveju signalinė molekulė bus LPS, kurią pasisavins TLR4, o gramteigiamų bakterijų teiko rūgštis pasisavins TLR2. Signalinę molekulę sujungus su atitinkamu TLR, įdarbinamas MyD88, kuris aktyvuoja NFk kelią ir sukelia antimikrobinių baltymų ir priešuždegiminių citokinų gamybą. Įprastomis mikrobiotos sąlygomis žarnyno epitelio ląstelės yra desensibilizuojamos nuolat veikiant tą pačią LPS, gautą iš komensalinių bakterijų, arba gali būti susilpnėjusios [64, 65]. Šiame procese dalyvauja trys mechanizmai. Pirmasis susijęs su IL-1 receptoriais susijusios kinazės 1 (IRAKI), kuri veikia kaip NF-Kp kaskados aktyvatorius, reguliavimu. Antrasis susijęs su G receptoriaus indukcija, kurią aktyvuoja PPAR peroksisomų (kurie yra transkripcijos faktoriai, reguliuojantys genų, susijusių su angliavandenių, riebalų ir baltymų metabolizmu, taip pat ląstelių proliferacija ir uždegimu) proliferatoriai, proliferatoriai, kurie gali nukreipti NF-Kp iš branduolio. Trečiasis mechanizmas pagrįstas I Kp (branduolinio faktoriaus kappa p inhibitoriaus), kuris inaktyvuoja NF-k|3, poliubikvitiliacijos ir degradacijos slopinimu. LPS arba teikhoinės rūgšties poveikis skatina epitelio ląsteles išskirti TGF-p (transformuojantis augimo faktorius-beta), BAFF (TNF šeimos B ląsteles aktyvuojantis faktorius) ir APRIL (proliferaciją sukeliantis ligandas), kurie yra atsakingi už imuninės sistemos vystymąsi. ląstelės, toleruojančios gyvenamąją mikrobiotą. Šiame procese taip pat dalyvauja dendritinės ląstelės, kurios palaiko IL-10 ir TGF-|3 išskiriančių tregų vystymąsi ir stimuliuoja

3 pav. Simbiotinės (A) ir disbiotinės (B) žarnyno mikrobiotos pokyčiai, atsižvelgiant įuždegimas(remiantis [64–69]).

Žarnyno mikrobiotos disbiozės atveju sumažėja komensalinių mikroorganizmų skaičius patogeninių mikroorganizmų naudai, kaupiasi toksinai (daugiausia šlapalo ir amoniako), sutrinka žarnyno epitelio vientisumas, o tai savo ruožtu sukelia uždegimo vystymasis. Nutrūkus žarnyno epitelio tęstinumui, bakterijos ir bakterijų ląstelių komponentai perkeliami. Tai lemia situaciją, kai žarnyno imuninė sistema nukreipia priešuždegiminį atsaką, kad pašalintų patogenines bakterijas. Tai įmanoma iš žarnyno epitelio ląstelių išskiriant IL-1 ir IL-6, dendritinėms ląstelėms ir makrofagams skatinant Th1 ir Th2 atsakus bei gaminant didesnį specifinio IgG kiekį. B ląstelių. Kai bakterinis faktorius, pvz., LPS, prisijungia prie receptorių komplekso (CD14-MD2-TLR4) makrofaguose, tai sukelia signalizacijos kaskados aktyvavimą, aktyvuojant p38 ženklą (mitogeno aktyvuotą baltymą). kinazės), todėl susidaro daug uždegiminių citokinų, tokių kaip INF-p, INF-y, IL-1b, IL-6, TNF-a ir IL-12. Toksiškų junginių, vadinamų ureminiais toksinais, buvimas yra viena iš uždegimo, turinčio įtakos jo vystymuisi, priežasčiųinkstasliga [68,69] (3B pav.).

4. Žarnyno mikrobiotos įtaka vystymuisiInkstasLigos, ypač pabrėžiant imuninės sistemos vaidmenį

Bet kokie žarnyno mikrobiotos sutrikimai, sukeliantys jos reguliavimo sutrikimus, gali sukelti uždegimą ir taip sukelti daugybę ligų, įskaitantinkstasdisfunkcija. Šiuo metu pastebimi žarnyno mikrobiotos pokyčiai turi įtakosinkstųdisfunkcija apima:

• Sumažėjusi mikroorganizmų įvairovė ir skaičius, vyraujant proteolitinėms bakterijoms;

• Mikroorganizmų translokacijos reiškinys, susijęs su iki šiol daug rečiau apgyvendintų virškinamojo trakto sričių kolonizacija, aerobinių ir anaerobinių bakterijų santykio pokyčiais;

• Sutrinka žarnyno epitelio barjeras; ir

• Ureminių toksinų gamyba [70,71].

Daugeliu atvejų žmonės, turintysinkstasligų, įskaitant ekstremalius inkstų nepakankamumo atvejus, žmogaus organizme pagreitėja daugelio toksinių junginių sintezė, todėl plazmoje padidėja ureminių toksinų koncentracija ir progresuoja inkstų ligos. Įprasta žarnyno mikrobiota gamina junginius, kurie paprastai išsiskiria per inkstus, tačiau kurie taip pat gali būti laikomi potencialiai toksiškais. Taip yra dėl bakterinės tirozino aminorūgščių, kurios gaunamos iš dietos vartojant mėsą ir pieno produktus, fermentacijos į junginį p-krezolio pavidalu. Taip yra ir triptofano fermentacijos į indolą atveju. Po absorbcijos storojoje žarnoje šie junginiai metabolizuojami kepenyse ir paverčiami toksiškomis p-krezilsulfato ir p-indoksilsulfato formomis [70–73]. Abu šie junginiai turi afinitetą albuminui, o tai reiškia, kad žmogaus organizme jie gali egzistuoti dviem formomis: laisvąja frakcija ir su serumu susieta frakcija. Trečias susidarančių kenksmingų junginių tipas yra aminai. Tiksliau, tai cholino ir fosfatidilcholino junginiai, kuriuos žarnyno bakterijos fermentuoja iki trimetilamino, kurie kepenyse paverčiami trimetilamino N-oksidu (TMAO) (2 lentelė). Visus šiuos toksinus iš organizmo daugiausia pašalina inkstai, o tiksliau – inkstų kanalėliai, o per didelis šių toksinų kiekis pažeidžia inkstų funkciją. Dėl žarnyno barjero tęstinumo pažeidimo šie junginiai taip pat gali patekti į sisteminę kraujotaką ir turėti įtakos širdies ir kraujagyslių ligų vystymuisi bei centrinės nervų sistemos simptomams [74-77].

4.1. Lėtinė inkstų liga

Žarnyno mikrobiotos svarba progresuojant lėtinei inkstų ligai reikalauja suprasti daugelį tarpusavyje susijusių aspektų, įskaitant sudėtį, dinamiką, stabilumą ir bakterijų bei žmogaus kūno sąveiką. CKD vystymasis daugiausia susijęs su ureminių toksinų, tokių kaip indoksilsulfatas, p-krezolio sulfatas ir trimetilamino N-oksidas, kaupimu.

Pirmasis toksinas yra p-indoksilsulfatas, kuris yra indolo darinys, gaminamas metabolizmo metu kepenyse. Šis junginys yra akrilo angliavandenilio receptoriaus ligandas ir veikia kaip transkripcijos reguliatorius. Sergantiesiems ŠKL šis junginys su šlapimu nepasišalina ir kaupiasi organizme. Literatūros duomenys rodo, kad šio toksino pašalinimas iš organizmo yra itin sunkus, o jo mažinimo koeficientas reguliariai atliekant hemodializę yra tik 31,8 procento [78]. Moksliniai tyrimai su gyvūnų modeliais taip pat parodė, kad p-indoksilsulfatas gali pakenktiinkstųkanalėlių ląstelės ir tarpininkauja TGF-p1 geno ir audinių metaloproteinazės inhibitoriaus ekspresijos pokyčiams, susijusiems su tubulointersticine fibroze. Be to, Ichii komandos atlikti pelių modelių tyrimai parodė šio ureminio toksino poveikį pakitusiam priešuždegiminiam podocitų fenotipui, kurį lydėjo sumažėjusi šioms ląstelėms būdingų genų ekspresija, taip pat sumažėjęs jų gyvybingumas [79]. . Be to, taip pat buvo įrodyta, kad per didelis indoksilsulfato kiekis taip pat veikia renino-angiotenzino-aldosterono sistemos aktyvavimą pelių inkstuose [79,80].

Kitas ureminis toksinas, kuris yra aminorūgščių tirozino ir fenilalanino skilimo produktas, yra p-krezolio sulfatas, gaminamas kepenyse. Esant visiškai funkcionuojantiems inkstams, šis junginys išsiskiria su šlapimu, o tai priklauso nuo kanalėlių sekrecijos, kurią atlieka specifiniai transporteriai. Sergantiesiems ŠKL šie pernešėjai sutrinka ir toksinas kaupiasi organizme [81,82]. Literatūros duomenimis, šis toksinas negali būti veiksmingai pašalintas dializės būdu, o redukcijos koeficientas yra tik 29,1 procento taikant reguliarią hemodializę [78]. Įrodyta, kad gyvūnų modeliuose šis junginys padidina daugelio transkripcijos faktorių, tokių kaip fibronektinas ir L-aktinas, ekspresiją lygiuosiuose raumenyse proksimalinėse kanalėlių ląstelėse. Be to, eksperimentai su pelėmis su daline nefrektomija parodė, kad p-krezolio sulfatas buvo atsakingas už intrarenalinės renino-angiotenzino-aldosterono sistemos aktyvavimą, taip pat sukėlė intersticinę fibrozę ir glomerulosklerozę [80]. Meijers komandos, kurioje dalyvavo beveik 500 pacientų, surinkti tyrimų duomenys parodė, kad yra ryšys tarp p-krezolio sulfato lygio ir CKD išsivystymo. Tai daugiausia susiję su glomerulų filtracijos greičiu, kurio reikšmės sumažėjo padidėjus tirto ureminio toksino koncentracijai. Panašus ryšys buvo nustatytas pacientams, kurių galutinė stadijainkstųnesėkmingas gydymas hemodialize, kai jis buvo susijęs su padidėjusia pacientų, kurių p-krezolio sulfato koncentracija yra padidėjusi, mirties rizika [81]. Lino vadovaujama tyrimų grupė parodė, kad yra neigiama koreliacija tarp p-indoksilsulfato ir p-krezolio koncentracijos serume.inkstųfunkcija pacientams, sergantiems LIL. Remiantis gautais tyrimais, buvo nustatyta, kad abu šie ureminiai toksinai daro daugybę neigiamų poveikių daugeliui ląstelių procesų, tokių kaip oksidacinio streso, fibrozės ir uždegiminių reakcijų stimuliavimas. Be to, buvo nustatyta, kad didelis abiejų šių toksinų kiekis plazmoje yra susijęs su progresavimu į galutinę stadiją.inkstųliga ir padidėjęs LIL sergančių pacientų mirtingumas [83].

TMAO, cholino, fosfatidilcholino ir su maistu gaunamo L-karnitino skilimo produktas, taip pat laikomas itin svarbiu ureminiu toksinu. Tyrimai parodė, kad yra teigiama koreliacija tarp šio junginio koncentracijos kraujyje ir bakterijų iš Clostridiaceae ir Peptostreptococcacea šeimų [84]. Eksperimentai su gyvūnų modeliais parodė, kad padidėjusi šio junginio koncentracija reikšmingai koreliuoja su kanalėlių intersticinės fibrozės padidėjimu, kolageno nusėdimu ir Smad3, kuris yra svarbus šio proceso reguliatorius, fosforilinimo laipsnio pokyčiais. Tango komandos atlikti tyrimai parodė ryšį tarp TMAO koncentracijos ir CKD vystymosi bei progresavimo ir žmonėms [85]. Jų tyrimai parodė, kad padidėjęs šio ureminio toksino kiekis buvo susijęs su beveik 70 procentų didesne LIL sergančių pacientų mirties rizika (net ir prisitaikius prie tradicinių rizikos veiksnių ir CRP baltymo). Dėl visų aukščiau paminėtų TMAO sukeltų pokyčių ir padidėjusio LIL sergančių pacientų, kurių organizme yra per didelis šio ureminio toksino kiekis, mirtingumo, labai svarbu ir pateisinama tęsti tolesnius tyrimus, kurie leistų detaliai nustatyti šio ureminio toksino vaidmenį. junginys progresuojant ŠKL [86]. Be to, buvo įrodyta, kad TMAO dalyvauja ląstelių metabolizmo pokyčiuose, tai yra, jis veikia cholesterolio ir tulžies rūgščių metabolizmą, yra atsakingas už makrofagų sugeriančių receptorių ekspresijos stimuliavimą ir modifikuoja sterolių transporterį. kepenys ir žarnynas [84-88].

Ureminių toksinų kaupimosi sergant CKD pasekmė taip pat yra pats ligos atsiradimas, o konkrečiau – jos poveikis žarnyno mikrobiotai. Pacientai, kuriems diagnozuota ŠKL, valgo prastesnę mitybą, ypač kai reikia vartoti maistines skaidulas, dažnai vartoja antibiotikus ir geriamuosius geležies papildus, jiems gresia pieno rūgšties acidozė. Be to, tokiems pacientams būdingas lėtesnis gaubtinės žarnos ląstelių judėjimas arba žarnyno pokyčiai, susiję su tūrio perkrova ir žarnyno sienelių perkrova, taip pat žarnyno edema. Šie pokyčiai atsispindi žarnyno mikrobiotos sudėtyje. Tarp pacientų, sergančių LIL, sumažėjo Lactobacillus spp. ir Prevotella ssp. Dažnai randama bakterijų, priklausančių normaliai gaubtinės žarnos mikrobiotai, ir beveik 100 kartų daugiau bakterijų iš Enterobacteriaceae ir Enterococcaceae šeimų, kurių normalioje mikrobiotoje yra žymiai mažiau [5,89]. Pastebėta virškinamojo trakto disbiozė turi pasekmių ir pačiam žmogaus organizmui. Taip yra todėl, kad atsipalaiduoja glaudūs ryšiai tarp žarnyno epitelio barjero ir bakterijų bei bakterinės kilmės komponentų perkėlimo, o tai sukelia imuninį atsaką, sukeliantį uždegimą. Žarnyno disbiozės procesui įtakos gali turėti ir kiti mechanizmai, susiję su padidėjusia šlapalo sekrecija iš virškinimo trakto. Tai reiškia, kad karbamido hidrolizuojami mikroorganizmai gamina didelius kiekius amoniako, kuriam jautrūs virškinimo trakto bakterijų kommensalai. Dažniausios lėtinės inkstų ligos išsivystymo priežastys yra pirminės ir antrinės glomerulopatijos, diabetinės nefropatijos ir hipertenzinės nefropatijos buvimas ir progresavimas [90,91].

4.2. Idiopatinis nefrozinis sindromas

Idiopatinis nefrozinis sindromas (INS) yra vienas iš glomerulų sutrikimų, kuriam būdinga edema, proteinurija ir hipoalbuminemija. Ši liga vaikams sukelia glomerulopatiją nuo vieno iki 30 procentų suaugusiųjų atvejų, o patys ligos sukėlėjai vis dar yra daugelio mokslininkų tyrimų objektas. Tyrimai parodė, kad INS formavimosi patomechanizme stipriai dalyvauja imuninė sistema. Pagrindinis mechanizmas yra glomerulų pralaidumo barjero sutrikimas, kurį sukelia antigenus pristatančių ląstelių ir B limfocitų stimuliavimas reaguojant į alergenų ar infekcijų atsiradimą. Dėl tokios stimuliacijos T limfocitai taip pat aktyvuojami dėl antigeno pateikimo ir citokinų gamybos. Literatūros duomenys rodo daugybę INS pacientų T ląstelių populiacijos pokyčių. Dažniausiai stebimi pokyčiai apima CD4 ir T pagalbinių limfocitų (Th) skaičiaus sumažėjimą, kuris yra susijęs su citotoksinių CD8 ir T limfocitų buvimu, disbalansu tarp Th2 ir Th1 limfocitų ir sumažėjusiu reguliacinio T dažnio ir funkcijos. limfocitų (Tregs), priešingai nei padidėjęs Th17 ląstelių aktyvumas [92].

Be to, šis skyrius turi skirtingus histopatologinius tipus, įskaitant minimalių pokyčių ligą (MCN), membraninę nefropatiją (MN), židininę segmentinę glomerulosklerozę (FSGS) ir membraninį proliferacinį glomerulonefritą (MPGN) [93]. Dėl tokios didelės ligos įvairovės mokslininkai ištyrė, ar žarnyno disbiozė gali sukelti vystymąsi (INS) ir kokie galimi veiksniai gali lemti šios ligos vystymąsi ar progresavimą. 2021 m. He komandos atlikta išsami žarnyno mikrobiotos analizė kiekybinės ir kokybinės taksonų diferenciacijos lygiu [94] parodė, kad sveikų ir INS sergančių pacientų mikrobiota skiriasi. Pacientams, sergantiems INS, buvo aptikta mažiau bakterijų, priklausančių šiems tipams: Acidobacteria, Firmicutes: ypač Negativicutes klasė, Selenomonadales klasė, Veillonellaceae šeima, Clostridiaceae ir gentys: Dialister, Rombousia, Ruminiclostridium, Lachnospira, Alloprevotella ir C Meglosstrivotella, palyginus. sveikiems asmenims. Taip pat buvo pakitimų tarp bakterijų tipų, tokių kaip Parabacteroides spp., Bilophila spp., Enterococcus spp., Eubacterium spp., kurie INS sergantiems pacientams buvo didesni nei kontrolinių. Dėl šių stebėjimų buvo nustatytas aiškus specifinis bakterijų modelis, kuris sumažino bakterijų, galinčių gaminti SCFA, kiekį INS sergantiems pacientams. Be to, buvo įrodytas reikšmingas ryšys tarp pasirinktų klinikinių parametrų ir atskirų bakterijų buvimo. Buvo neigiama koreliacija tarp kreatinino koncentracijos serume ir Burkholderiales, Barnesiella spp. arba Alcaligenaceae, taip pat teigiama koreliacija tarp proteinurijos ir Coriobacteria, Nitrosomonadales, Verrucomicrobia ir Blautia spp. Tačiau norint visiškai suprasti glaudžius klinikinių parametrų ir žarnyno mikrobiotos kiekio bei įvairovės tarpusavio ryšius, reikia atlikti daug tyrimų [95, 96].

maca ginseng cistanchegalipagerinti inkstų funkciją

Membraninė nefropatija ir mezangialinis proliferacinis glomerulonefritas

Membraninė nefropatija (MN) taip pat yra viena iš pirminio glomerulonefrito rūšių. Tai viena dažniausių suaugusiųjų nefrozinio sindromo vystymosi priežasčių visame pasaulyje. Ligą sukelia imunologiniai sutrikimai, susiję su autoantikūnų prieš PLA2R (fosfolipazės A2 receptorius) ir HSD7A (1 tipo trombospondino domenas, turintis 7A) antigenus, kurie priklauso IgG4 imunoglobulino poklasiui, gamyba. Antroji liga yra mezangialinis proliferacinis glomerulonefritas (MPGN), kuris taip pat gali pasireikšti kaip nefrozinis sindromas. Dažniausi simptomai yra proteinurija, mažas baltymų kiekis kraujyje, didelis cholesterolio kiekis, didelis trigliceridų kiekis ir edema. Būdingas MPGN bruožas yra padidėjęs mezangialinių ląstelių skaičius inkstų glomeruluose, dėl ko jie pažeidžiami. Dėl šių ligų įvairovės ir jų priskyrimo prie histopatinių INS potipių, kai kurie mokslininkai ištyrė, ar šių ligų vystymuisi gali turėti įtakos žarnyno mikroorganizmai [97,98]. Tyrimai parodė, kad abiejų tirtų ligų subjektų žarnyno mikrobiotos kiekybinės ir kokybinės skalės skiriasi. Pacientams, kuriems diagnozuota MN, buvo nustatytas didesnis Proteobakterijoms ir Gammaproteobakterijoms priklausančių bakterijų kiekis nei MPGN. Tai taip pat buvo susiję su Enterobacteriales, Erysipelotrichales, Enterobacteriaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, Coriobacteriia klasės arba Tyzzerella, Alistipes, Lachnospira, Odoribacter genčių, kurios buvo dominuojančios pacientams, sergantiems MN, kategorijų pokyčiais. MPGN atveju dominavo bakterijos iš Rhodobacterales tvarkos, Phyllobacteriaceae šeimų ir Terrimonas bei Mesorhizobium genčių. Pateikti taksonų skirtumai ateityje gali būti naudojami kaip biologiniai diagnostiniai žymenys, padedantys atskirti MPGN nuo MN [94,97].

4.3. IgA nefropatija

IgA nefropatija yra viena iš labiausiai paplitusių būklių, susijusių su pirminiu glomerulonefritu. Šios ligos požymis yra glomerulonefritas, lydimas IgA1 poklasio nusėdimo šiose struktūrose. Pagrindinis IgA receptorius yra CD89, kuris ekspresuojamas monocitų paviršiuje ir vaidina svarbų vaidmenį ligos patogenezėje. Kaip rodo literatūroje pateikiami tyrimų rezultatai, tai gali būti laikoma ligos vystymosi prognostiniu žymeniu. IgA gaminasi Peyerio pleistrai virškinimo trakto gleivinės limfoidiniame audinyje. Ši sritis susideda iš limfmazgių, kuriuose gausu daug B limfocitų, o tarp jų (srityse tarp gumulėlių) galime rasti T limfocitų. Visa struktūra yra padengta specializuotų M ląstelių sluoksniu, kurie yra atsakingi už antigenų (pvz., bakterijų antigenų) pasisavinimą iš žarnyno spindžio, kurie vėliau perkeliami į makrofagus arba dendritines ląsteles, dalyvaujančias pristatant antigenus T limfocitams. . Dėl šio fakto, veikiant patogeninės kilmės bakterijų antigenams arba kommensaliniams Peyerio pleistrams, galintiems gaminti IgA1, perteklinis kiekis yra pirmasis nefropatijos vystymosi žingsnis [13,96,99,100]. Nėra jokių abejonių, kad žarnyno mikrobiota gali turėti įtakos šios ligos progresavimui. Todėl daugelis tyrinėtojų šiuos ryšius užfiksavo. De Angelis komanda priartėjo prie temos detaliausiai, kurioje IgAN pacientų mikrobiota buvo lyginama ne tik su kontroline grupe, bet ir su IgAN progresuojančiais ir neprogresuojančiais pacientais. Šis tyrimas apėmė labai išsamų požiūrį, sukūrus nuo kultūros priklausomus ir nepriklausomus metodus, taip pat įtraukiant metabolomikos analizę. Visose tirtose pacientų grupėse buvo nustatytos aštuonios bakterijų rūšys, iš kurių dominuoja Firmicutes, Bacteroidetes ir Proteobacteria atstovai, sudarantys daugiau kaip 98 procentus visų 16S rDNR ir 16S rRNR. Taip pat buvo skirtumų tarp 16S rDNR ir 16S rRNR analizės, kurios parodė metaboliškai aktyvių bakterijų tipus. Firmicutes bakterijų atveju jų metabolinis aktyvumas padidėjo pacientams, kuriems buvo diagnozuotas IgAN (abu potipiai), palyginti su kontrolinėmis grupėmis. Kita vertus, buvo pastebėtas atvirkštinis ryšys tarp Bacteroidetes bakterijų, kurių daugiau buvo kontrolinės grupės pacientams. Be to, buvo pastebėta, kad tiek visiškai, tiek metaboliškai aktyvių proteobakterijų skaičius buvo mažesnis sveikiems asmenims nei IgAN sergantiems pacientams, o priešingas ryšys nustatytas tarp aktinobakterijų, kurių sveikų asmenų buvo daugiau nei tų, kuriems diagnozuotas IgAN [96]. .

Kiti tyrimai parodė, kad pacientams, kuriems diagnozuotas IgAN, padaugėja bakterijų iš šeimų, tokių kaip Enterobacteriaceae, Ruminococcaceae, Streptoccaceae, Eubacteriaceae ir Lachnospiraceae. Taip pat sumažėjo tokių bakterijų genčių kaip Clostridium, Lactobacillus, Enterococcus ir Bifidobacterium. Nors pastarojo tipo bakterijos paprastai laikomos mikroorganizmais, turinčiais sveikatos palankumo potencialą, dalyvaujantį daugelyje imunomoduliacinių mechanizmų, slopinančių patogenų vystymąsi arba gaminančius SCFA, reikia atsiminti, kad esant žarnyno disbiozei, jos gali padidinti savo invazinį potencialą. . Patvirtinta, kad jų kiekis yra didesnis nei sveikų žmonių sergant opiniu kolitu, o tai gali reikšti, kad kai kurios bakterijų rūšys yra specifinės šiai ligai, todėl būtini tolesni tyrimai dėl jų įtakos normaliai žarnyno homeostazei palaikyti [13,{ {3}}]. Kai kurie mokslininkai, panašiai kaip MN ir MGPN, parodė reikšmingą ryšį tarp klinikinių parametrų ir specifinių mikroorganizmų buvimo IgAN eigoje. Tai susiję su koreliacija tarp didelio albumino kiekio ir Prevotella spp. bakterijų, kurios taip pat buvo susijusios su pagerėjusiu gliukozės metabolizmu ir jautrumu insulinui. Tyrėjai pastebėjo neigiamą koreliaciją tarp albumino ir Klebsiella, Citobacter ir Fusobacterium genčių bakterijų. Be to, koreliacija tarp Kleb siella spp. Taip pat buvo įrodytas padidėjęs žarnyno epitelio ląstelių irimas IgAN [97].

4.4. Diabetinė nefropatija

Diabetinė nefropatija yra viena iš svarbiausių diabeto komplikacijų visame pasaulyje ir, kaip rodo daugybė mokslinių tyrimų, jos vystymuisi gali būti įtraukta nenormali žarnyno mikrobiota. Daugelis klinikinių tyrimų parodė, kad pacientams, sergantiems diabetine nefropatija, yra padidėjęs uždegiminių žymenų kiekis. Pati uždegimo priežastis nėra iki galo išaiškinta, tačiau manoma, kad ji gali būti susijusi su audinių pažeidimu, traumomis ir pacientų jautrumu infekcijoms. Tada suaktyvėja tiek įgimtos, tiek adaptacinės sistemos T limfocitų, makrofagų ir dendritinių ląstelių imuninės ląstelės bei kiti medžiagų apykaitos signalai, prisidedantys prie ligos progresavimo. Buvo pastebėti ir dokumentuoti žarnyno mikrobiotos sutrikimai tiek 1, tiek 2 tipo diabetui. Todėl tik išsamūs tyrimai, leidžiantys geriau suprasti žarnyno mikrobiotos ir diabeto sąveiką, gali padėti sukurti veiksmingą ne tik paties diabeto, bet ir jo komplikacijų, tokių kaip diabetinė nefropatija, gydymą. Abiejų diabeto potipių atveju yra keletas mikroorganizmų ir ligos progresavimo sąsajų. Tai daugiausia taikoma žarnyno gleivinės barjero sutrikimams, kurie yra susiję su padidėjusiu bakterijų ir bakterijų komponentų perkėlimu, turinčiu įtakos uždegimo vystymuisi ir atsparumui sulinui. Be to, mokslininkų atlikti išmatų transplantacijos tyrimai parodė, kad žarnyno mikrobiotos pokyčiai tiesiogiai veikia tiek 1, tiek 2 tipo diabeto eigą [101]. Žarnyno mikroorganizmų skaičius ir sudėtis taip pat drastiškai keičiasi diabeto vystymosi metu. Mažėja bakterijų, įskaitant Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. ir Roseburia spp., kurios dalyvauja imunomoduliacijos procese, SCFA gamyboje ir žarnyno epitelio vientisumo palaikymo procese, sukuriant sandarią jungtį. baltymai. Vietoj komensalinių mikroorganizmų, didelio patogeniškumo potencialo turinčios bakterijos, tokios kaip Clostridium spp., Bacteroides spp., Betaproteoovibacter spp., Prevotella spp. arba Desulfovibrio spp., dauginasi ir padidina žarnyno gleivinės barjero pralaidumą gaminant toksinus. I tipo diabeto atveju Leptotrichia googfellowii, kurios paviršiuje yra antigenas, skatinantis CD8 plius T ląsteles atakuoti kasos saleles, augimas taip pat buvo pastebėtas dėl molekulinės mimikos reiškinio, kuris leidžia išsivystyti diabetui. . Be to, Treg ląstelių diferenciacijos procese gali dalyvauti kai kurios žarnyno mikrobiotos (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. arba butiratą gaminančios bakterijos), kurių skaičius sumažėja 1 tipo ir 2 diabetas [98 105].

Be to, diabeto vystymuisi ir progresavimui gali turėti įtakos žarnyno endokrininės funkcijos pokyčiai ir žarnyno mikrobiotos gaminamų metabolitų sudėtis. Butiratą gaminančios bakterijos, kaip vienas iš SCFA (Lactobacillus spp., Bifidocacterium spp.) pavyzdžių, apsaugo nuo diabeto išsivystymo, sukeldamos apoptozę kasos salelių makrofaguose. Be to, SCFA atlieka GLP-1 (į gliukagoną panašaus peptido-1) sekrecijos indukavimo funkciją, kuri pagerina gliukozės kiekį kraujyje ir sumažina atsparumą insulinui sergant I tipo cukriniu diabetu, tuo pačiu skatina insulino sekreciją sergant I tipo cukriniu diabetu. 2 diabetas. Yra sudėtingas ryšys tarp žarnyno mikrobiotos, žarnyno metabolizmo, diabeto patogenezės ir diabetinės nefropatijos [98, 105, 106].

5. Dietos svarba LIL progresavimui

LIL sergantiems pacientams kūno sudėties sutrikimai yra labai dažni, atsirandantys dėl kūno riebalų pertekliaus (sukeliančio nutukimą), kartu su raumenų išsekimu. Abu šie veiksniai ne tik įtakoja pacientų kasdienybės problemas, bet ir žymiai sumažina jų prognozes. Taip yra daugiausia dėl ligos eigoje vykstančių medžiagų apykaitos pokyčių, ty, kaip parodyta literatūroje, dėl nuo insulino priklausomų audinių metabolinės pusiausvyros disbalanso. Tai reiškia, kad LIL sergančių pacientų raumenyse padaugėja katabolinių procesų (reguliuojamų gliukagono, gliukokortikosteroidų, katecholaminų ar priešuždegiminių citokinų), kartu padaugėja anabolinių procesų riebaliniame audinyje. Tokius pokyčius lemia sumažėjęs pacientų fizinis aktyvumas (su sumažėjusi raumenų jėga), metabolinės acidozės išsivystymas, atsparumas insulinui [107-109]. Ligos progresavimo procesui įtakos turi paciento organizmo mitybos būklė, ty balansas tarp organizmo suvartojamų, įsisavintų ir suvartojamų maistinių medžiagų. Literatūros duomenimis, apie 20 procentų visų pacientų, kuriems diagnozuota LŠL, yra nepakankama mityba, o tai stipriai koreliuoja su ligos sunkumu [110,111]. Todėl daugelyje pasaulio regionų sudaromos mokslininkų, gydytojų ir mitybos specialistų komandos arba komitetai, kurie rengia išsamias rekomendacijas dėl dietos, vartojamos gydant ŠKL, pvz., Nacionalinis inkstų fondas (NKF) [112], Amerikos dietologų asociacija. , Mitybos ir dietologijos akademija (ADA) [113], Tarptautinė inkstų mitybos ir metabolizmo draugija (ISRNM) [114] ir Europos dializės ir transplantacijos slaugytojų asociacija/Europos inkstų priežiūros asociacija (EDTNA/ERCA) [115]. Šių komandų rekomendacijos yra susijusios su daugybe veiksnių: nuo rekomendacijų dėl dietos energetinių verčių iki rekomendacijų dėl suvartotų makroelementų (baltymų, fosforo, kalio ar natrio), vitaminų (vitaminų C, B12, D, folio). rūgštis), mineralų suvartojimui. Labai dažnai tinkamų dietos proporcijų parinkimas priklauso nuo glomerulų filtracijos greičio (eGFR), taip pat nuo gretutinių ligų sunkumo. Tačiau ne visos pasaulio šalys veikia vienodai ir įtraukia specialistų komandas tokioms gairėms parengti. Be to, reikėtų atsižvelgti į tai, kad atskirų šalių ekspertų grupių parengtos ataskaitos skiriasi viena nuo kitos. Tai susiję su maisto produktų, vartojamų tam tikrame pasaulio regione, įvairove, taip pat su jų profiliu, pvz., augalinės kilmės produktų dominavimu mityboje, taip pat su specializuoto maisto prieinamumu pacientams ir maisto produktų apimtimi. finansuoti sveikatos paslaugas, kurios leidžia keisti LIL sergančių pacientų mitybos sudėtį. Daugelis literatūros duomenų, paremtų moksliniais tyrimais, rodo, kad pacientų, sergančių LIL, mitybos reguliavimas, susijęs su baltymų, riebalų, angliavandenių ar antioksidantų vartojimu, turi įtakos gydymo sėkmei. Tačiau maistinių medžiagų ir juose esančių makro- ir mikroelementų ar mineralų pokyčiai gali reikšmingai paveikti šių pacientų mikrobiomų sudėtį ir tinkamą funkcionavimą, taip pat gali atsirasti imunomoduliacinių procesų pokyčių. Taigi, siekiant pagerinti prognozę ir gydymo sėkmę, itin svarbu užtikrinti tinkamą pacientų mitybos homeostazę ir mikrobiomų funkcionavimą [111,116].

6. Kaip atkurti žarnyno mikrobiotos simbiozę?

Daugelis mokslininkų aptaria metodus, kaip veiksmingai atkurti žarnyno mikrobiotos simbiozę pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kaip vieną iš atsakomųjų priemonių ligos progresavimo procese. Tačiau iki šiol atlikti tyrimai pateikia tik ribotus įrodymus ir prieštaringą informaciją apie tyrėjų veiksmų veiksmingumą. Pirmoji akivaizdi strategija – keisti tokių pacientų mitybą. Sergant lėtinėmis inkstų ligomis, ši dieta yra gana mažai skaidulų, fosforo ir kalio. Tai, žinoma, reiškia prebiotinių junginių trūkumą, įskaitant tinkamą pieno produktų, kuriuose gausu pieno rūgšties bakterijų, arba vaisių ir daržovių, kuriuose gausu skaidulų, vartojimą. Keletas tyrimų padarė išvadą, kad daug skaidulų turinčio maisto įtraukimas į racioną sumažino ureminių toksinų kiekį pacientų, sergančių inkstų ligomis, organizme [117-120]. Kitas būdas – į racioną įtraukti probiotikų, prebiotikų ir net simbiotikų (3 lentelė). Gyvi mikroorganizmai laikomi probiotikais, kurių tinkamai parinktas kiekis teigiamai veikia žmogaus sveikatą, daugiausia tai pasakytina apie pieno rūgšties bakterijas, bet ir kai kurias mielių ar pelėsių atmainas. Šie mikroorganizmai pasižymi gebėjimu kolonizuoti įvairią žmogaus kūno aplinką, ypač žarnyną, kur jie atlieka pagrindinį vaidmenį skatinant žarnyno epitelio ląstelių judėjimą ir užtikrina tinkamą komensalinių mikroorganizmų vystymąsi. Prebiotikai – tai maisto sudedamosios dalys, kurios selektyviai veikia tam tikros grupės ar tipo mikroorganizmų, turinčių probiotinių savybių, vystymąsi virškinimo trakte [121-123].

Prebiotikų gali būti natūraliai daugelyje augalų arba dirbtinai kaip maisto priedai ar farmaciniai preparatai. Viena prebiotikų ypatybių yra tai, kad žmogaus organizme jų nevirškina fermentai ir juos gali naudoti tik specifiniai mikroorganizmai, turintys fermentinį aparatą, skirtą jų skaidymui. Paskutinė grupė yra simbiotiniai, ty pro ir prebiotikų derinys, kurie kartu rodo sinergetinį poveikį, įtakojantį normalios žarnyno mikrobiotos vystymąsi. Be to, buvo įrodyta, kad jie gali dalyvauti mažinant nepageidaujamų toksinų ar metabolitų koncentraciją žmogaus organizme, taip pat dalyvauja procesuose, kurie užkerta kelią puvimo reakcijoms žarnyne ir vidurių užkietėjimui ar viduriavimui [{{0 }}].

Probiotikų, prebiotikų ar jų derinio simbiotikų naudojimas inkstų ligų progresavimui yra gana novatoriškas. Keli tyrimai rodo, kad probiotikų vartojimas sumažino ureminių toksinų, ypač p-krezolio sulfato ir p-indoksilsulfato, koncentraciją pacientams, sergantiems lėtine inkstų liga ir pacientams, kuriems atliekama hemodializė [124]. Ranganathan komandos [125] ir Alatriste komandos [126] atlikti tyrimai parodė, kad probiotikų vartojimas nedializuojamiems LIL sergantiems pacientams sumažino karbamido kiekį serume. Be to, Wang komandos atlikta atskirų imuninės sistemos komponentų analizė [127] parodė, kad probiotikų vartojimas 6 mėnesius leido sumažinti TNFa, IL{8}} ir IL{{9. }} lygių. Kalbant apie prebiotikų vartojimą, daugelis tyrimų grupių parodė, kad serume ir plazmoje p-krezilo sulfato kiekis sumažėjo beveik 20 procentų [128-130] ir TMAO kiekis serume sumažėjo pacientams, kuriems diagnozuota CKD [131]. . Prebiotikų vartojimas papildomai veikia imuninę sistemą, nes sumažina TNFa ir IL-6 kiekį, kaip buvo skiriant probiotikus [132].

Keliuose tyrimuose taip pat minimas adsorbuojančių junginių, įskaitant AST-120, kuris yra per burną vartojamas anglies adsorbentas, dalyvaujantis šalinant ureminius toksinus, naudojimas [133,134]. Įrodyta, kad šis junginys adsorbuoja p-indoksilsulfatą ir leidžia sumažinti inkstų funkcijos pablogėjimo greitį arba atidėti dializės pradžią. Tačiau, nepaisant pažangaus darbo su gyvūnų modeliais, šio junginio naudojimas

žmonėms buvo patvirtintas tik keliose Azijos šalyse, tokiose kaip Japonija, Korėja ir Filipinai [135]. Šiuolaikinė medicina taip pat vis dažniau ieško naujų, itin inovatyvių žarnyno simbiozės atkūrimo metodų. Tai taikoma vadinamųjų inteligent bakterijų, kurių genetinė modifikacija leidžia tiekti gydomąsias medžiagas į organizmą arba pasisavinti ureminius toksinus, naudojimą [24,136,137]. Taip pat taikoma žarnyno mikrobiotos transplantacijos terapija, kuri buvo taikoma lėtiniam klostridijų sukeltam viduriavimui gydyti, o jos modifikacijos gyvūnų modeliuose leidžia gauti gerų rezultatų atkuriant žarnyno mikrobiotos pusiausvyrą sergant kitomis ligomis [138,139].

Be mitybos aspektų, didelis dėmesys turėtų būti skiriamas ir pacientų, sergančių LIL, fizinio aktyvumo lygiui. Kaip minėta aukščiau, šios pacientų grupės raumenų medžiagų apykaita yra labai sutrikusi, o organizme per daug kaupiasi riebalai, dažniausiai dėl judėjimo apribojimo ar sėslaus gyvenimo būdo. Dėl šio fakto išsivysto daug gretutinių ligų, tokių kaip širdies ir kraujagyslių ligos, hipertenzija ir diabetas. Naujausi tyrimai parodė, kad LIL sergančių žmonių aktyvinimas leidžia palaikyti gerą savijautą ir pagerinti funkcinius pajėgumus (ypač gerinant aerobinį pajėgumą, inkstų funkciją ir mažinant kitų gretutinių ligų riziką) [140].

Didėjant LIL išsivystymo atvejų tarp žmonių skaičiui, pradėta tirti ir tai, ar šios ligos progresavimui reikšmingos įtakos turi kiti žmogaus gyvenimo aspektai, įskaitant ne tik gyvenimo būdą, bet ir priklausomybes. Vienas iš tokių pavyzdžių yra rūkymo poveikio ŠKL vystymuisi tyrimas. Tačiau gauti rezultatai nėra vienareikšmiai. Yacoub ir Habib atlikti tyrimai parodė, kad rūkymas žymiai padidina ŠKL riziką, palyginti su kontroline grupe, ypač pacientams, kuriems diagnozuota hipertenzinė nefropatija. Tačiau Xia komandos atliktas tyrimas, pagrįstas turimų literatūros duomenų metaanalize, parodė, kad cigarečių rūkymas yra nepriklausomas ŠKL rizikos veiksnys. Reikia atlikti tolesnius išsamius tyrimus, siekiant išsiaiškinti, ar metimas rūkyti gali sumažinti CKD dažnį suaugusiųjų populiacijoje [141,142].

cistanche wirkungdėlinkstų padidėjimas

7. Išvados

Lėtinių inkstų ligų patogenezė yra susijusi ne tik su imuninės sistemos sutrikimu, bet ir su šia liga sergančių žmonių genetiniu polinkiu. Be to, daugelio inkstų ligų progresavimo procese dalyvauja daugybė aplinkos veiksnių, kurie gali tiesiogiai ir netiesiogiai paveikti žarnyno mikrobiotą ir jos sąveiką su žmogaus organizmu. Štai kodėl tyrimai, derinantys visapusišką požiūrį į žarnyno mikrobiotos vaidmenį įvairiuose inkstų ligų atsiradimo etapuose, tampa tokie svarbūs. Tačiau norint nustatyti sąveiką žarnyno ir inkstų ašyje, reikia taikyti genetinius, imunologinius ir dietinius metodus. Tik palyginus daug tinkamai atrinktų pacientų, sergančių specifinėmis inkstų ligomis, žarnyne gyvenančiais aktyviais ir neaktyviais mikroorganizmais bei jų dalyvavimą imunomoduliacijos procese, bus galima ne tik suprasti ligos paplitimą ir progresavimą, bet ir sukurti veiksmingus. diagnozavimo ir gydymo metodai. Atliekant tyrimą reikėtų atsižvelgti ir į mitybos veiksnius, kurie, kaip parodė daugelis tyrimų, turi labai didelę įtaką mikroorganizmų diferenciacijai ir žarnyno disbiozės vystymuisi. Žarnyno mikrobiotos palaikymas simbiozės sąlygomis yra iššūkis sveikam žmogui, taip pat būtinas aspektas kovojant su bet kokio tipo ligomis, o specifinių rūšių, genčių atsiradimas ar atskirų bakterijų šeimų skaičiaus santykis gali turėti įtakos. ateityje taps potencialiais diagnostiniais biomarkeriais ir neabejotinai terapiniais tikslais, su kuriais šiuo metu susiduria šiuolaikinė medicina.

Autoriaus indėlis: Konceptualizacija, PM, SM, JW, EG ir IK-G.; rašymas – pirminio projekto rengimas, PM., SM, JW, EG ir AB; rašymas一recenzija ir redagavimas, IK-G. ir WZ Visi autoriai perskaitė ir sutiko su paskelbta rankraščio versija.

Finansavimas: šis darbas buvo paremtas Lenkijos nacionalinio mokslo centro (NCN) mokslinių tyrimų dotacijos Nr. UMO-2016/23/B/NZ6/02844 ir Liublino medicinos universiteto mokslinių tyrimų stipendijos Nr. DS460.

Interesų konfliktai: autoriai pareiškia, kad nėra interesų konflikto.