Ginsenozido junginio K farmakologijos apžvalga, 1 dalis

Fonas ir tikslas:ginzenozido junginys K [20-o-beta-dgliukopiranozil-20 (S)-protopanaksadiolis; CK] yra pagrindinis deglikozilintas ginsenozido metabolitas. Kaip retas ginsenozidas, kurį žarnyno bakterijos paverčia iš ženšenio veikliosios medžiagos, CK pasižymi didesniu biologiniu aktyvumu nei kiti ginsenozidai. Jis parodė įvairią ir intriguojančią biologinę veiklą, įskaitant antikancerogeninį, antidiabetinį, priešuždegiminį, antialerginį, antiangiogenezę, senėjimą stabdantį, neuroprotekcinį ir hepatoprotekcinį poveikį. Šios apžvalgos tikslas buvo išsiaiškinti turtingą ginsenozido CK farmakologinį aktyvumą ir susijusius mechanizmus in vivo ir in vitro, taip pat galimą terapinę CK, kaip vaisto, vertę įvairioms sistemiškai susijusioms ligoms gydyti.

Spustelėkite cistanches herba

【Daugiau informacijos:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Cistanche glikozidas taip pat gali padidinti SOD aktyvumą širdies ir kepenų audiniuose ir žymiai sumažinti lipofuscino ir MDA kiekį kiekviename audinyje, efektyviai pašalindamas įvairius reaktyvius deguonies radikalus (OH-, H2O₂ ir kt.) ir apsaugodamas nuo DNR pažeidimo. OH-radikalais. Cistanche feniletanoidiniai glikozidai pasižymi stipriu laisvųjų radikalų šalinimo gebėjimu, didesne redukcine galia nei vitaminas C, pagerina SOD aktyvumą spermos suspensijoje, mažina MDA kiekį ir turi tam tikrą apsauginį poveikį spermos membranos funkcijai. Cistanche polisacharidai gali sustiprinti SOD ir GSH-Px aktyvumą eksperimentiškai senstančių pelių eritrocituose ir plaučių audiniuose, kuriuos sukelia D-galaktozė, taip pat sumažinti MDA ir kolageno kiekį plaučiuose ir plazmoje bei padidinti elastino kiekį. geras sugeriantis poveikis DPPH, pailgina senstančių pelių hipoksijos laiką, pagerina SOD aktyvumą serume ir lėtina fiziologinę plaučių degeneraciją eksperimentiškai senstančiose pelėse Dėl ląstelių morfologinės degeneracijos, eksperimentai parodė, kad Cistanche pasižymi geru antioksidaciniu gebėjimu. ir gali būti vaistas, skirtas odos senėjimo ligų prevencijai ir gydymui. Tuo pačiu metu Cistanche esantis echinakozidas turi didelį gebėjimą sunaikinti DPPH laisvuosius radikalus ir geba pašalinti reaktyviąsias deguonies rūšis ir užkirsti kelią laisvųjų radikalų sukeltam kolageno skaidymui, taip pat turi gerą atkuriamąjį poveikį timino laisvųjų radikalų anijonų pažeidimams.

Metodai: PubMed duomenų bazėje buvo ieškoma straipsnių, paskelbtų anglų kalba nuo 2008 m. vasario mėn. iki 2021 m. gruodžio mėn. naudojant susijusius raktinius žodžius, pvz., „Ginsenoside junginys K“, „junginys K“ ir „CK“. Buvo nustatyta apie 140 mokslinių darbų ir pranešimų, parašytų anglų kalba. Šiuose straipsniuose daugiausia dėmesio skirta farmakologinei CK veiklai vėžio prevencijos, imuninės sistemos reguliavimo, diabeto gerinimo, centrinės nervų sistemos (CNS) apsaugos, širdies ir kraujagyslių sistemos apsaugos, odos gerinimo ir kepenų apsaugos srityse.

Pagrindinis turinys ir išvados:Šiame dokumente aprašoma CK sintezė, farmakokinetika ir nepageidaujamos reakcijos, taip pat puiki išsami atitinkamos farmakologinės veiklos santrauka. Buvo rastos tokios įvairios intriguojančios biologinės CK savybės.

Išvados: Dėl daugybės CK farmakologinių savybių ir antikancerogeninio, priešuždegiminio, antialerginio, antidiabetinio, antiangiogenezės, senėjimą stabdančio, neuroprotekcinio ir hepatoprotekcinio poveikio yra tvirtų įrodymų, kad CK yra prevencinė arba gydomoji priemonė nuo įvairių ligų. . Tačiau norint įvertinti CK kaip vaisto saugumą ir veiksmingumą bei jo taikymą medicinos srityje, reikia atlikti tolesnius tyrimus.

Raktažodžiai: Ginsenozido junginys K; farmakologija; vėžys; diabetas

Įvadas

Ženšenis yra tradicinė kinų žolelė, ilgą laiką naudojama tradicinėje kinų medicinoje (TCM). Jis turi stiprų tonizuojantį poveikį ir yra plačiai naudojamas įvairiuose vaistuose (1). Tobulėjant ekstrahavimo technologijai, buvo pranešta, kad farmakologiškai aktyviausios ženšenio sudedamosios dalys yra ginsenozidai, triterpeninių saponinų grupė (2). Iki šiol iš ženšenio šaknų, stiebų, lapų, vaisių ir žiedų buvo išskirta daugiau nei 150 aktyvių sudedamųjų dalių (3). Tyrimai parodė, kad in vivo ginzenozidai nėra absorbuojami nepažeisti, bet prieš absorbuodami žarnyno mikroflorą turi juos metabolizuoti (4-6). Kiti tyrimai parodė, kad deglikozilinimas yra pagrindinis metabolinis kelias, susijęs su ginsenozidų pavertimu deglikozilintais ginsenozidais, kurių biologinis aktyvumas didesnis nei ginsenozidų (7,8). Junginys K (CK, 20-o-beta-d-gliukopiranozilas-20 (S)-protopanaksadiolis, C36H62O8) yra pagrindinis deglikozilintas ginzenozido metabolitas (8). Naujausi tyrimai in vivo ir in vitro parodė, kad CK dalyvauja daugelyje farmakologinių procesų ir turi antikancerogeninį (9), antidiabetinį (10), priešuždegiminį (11), antialerginį (12), antiangiogeninį (13). ), senėjimą stabdantis (14) ir hepatoprotekcinis poveikis (15), taip pat poveikis centrinei nervų sistemai (CNS) (16). Visų pirma, daugelis tyrimų ištyrė jo farmakologinį poveikį. Tačiau nė vienas tyrimas neištyrė visiško CK farmakologinio aktyvumo integravimo. Todėl mes išsamiai apžvelgėme CK farmakologinį aktyvumą ir susijusius mechanizmus ir atnaujinome pastarųjų metų literatūrą. Tikimasi, kad tai padės sukurti galimus agentus, skirtus susijusioms ligoms gydyti.

Metodai

PubMed duomenų bazėje buvo ieškoma straipsnių, paskelbtų anglų kalba nuo 2008 m. vasario mėn. iki 2021 m. gegužės mėn., naudojant susijusius raktinius žodžius, pvz., „Ginsenozido junginys K“, „junginys K“ ir „CK“. Šiam darbui parengti naudota informacija buvo surinkta iš 1 lentelėje nurodytų šaltinių.

CK biotransformacija, farmakokinetika ir saugumas

Ginsenozidas CK priklauso tetraciklinių damarano tipo triterpenoidinių saponinų šeimai. Pagal cheminę struktūrą damarano grupės ginzenozidai skirstomi į du tipus: protopanaksadiolį (PPD), kurį sudaro Ra1, Ra2, Ra3, Rb1, Rb2, Rb3, Rc, Rd, Rg3, Rh2, F2 ir CK, ir protopanaksatriolį ( PPT), kuri apima Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1 ir F1 (1 pav.) (17,18).

Japonijos mokslininkai iš pradžių išskyrė CK iš Rb1, Rb2 ir Rc mišinio, kuriuos dirvožemio bakterija hidrolizavo iš ženšenio (19). Nors jo struktūra buvo nustatyta 1972 m., Po 20 metų buvo pranešta, kad Rb1 ir Rb2 žiurkių žarnyno bakterijos tam tikru būdu metabolizuoja į CK (20, 21). Hasegawa ir kt. (22, 23) ištyrė specifinį CK transformacijos kelią žarnyno mikrofloroje ir spėliojo, kad CK buvo labiausiai tikėtina protopanaksadiolio saponinų forma, kuri buvo absorbuojama žarnyne. Specifiniai žarnyno bakterijų Rb1 ir Rb2 metabolizmo būdai į CK parodyti 2 paveiksle (23, 24). Žiurkėms išgėrus Rb1, jų žarnyno turinyje, plazmoje ir šlapime buvo nustatyta didelė CK koncentracija, bet ne Rb1 (25-27). Tyrėjai daugiausia dėmesio skyrė biologinėms CK funkcijoms ir veiksmingos CK gamybos iš pagrindinių ginsenozidų metodikai.

Ginsenozidų biologinis prieinamumas be transformacijos ir modifikavimo rodo, kad jų absorbcija žarnyno trakte yra maža (28, 29). Išgėrus ginsenozidų, žarnyno trakte įvyksta daugybė biologinių transformacijų ir jie virsta deglikozilintais metabolitais, kurių biologinis aktyvumas yra didesnis nei jų pirmtakų junginiai (7). Kiti tyrimai parodė, kad žarnyno bakterijos arba dirvožemio grybai aplink ženšenio šaknis, taip pat kai kurie mikroorganizmai, hidrolizuoja ginsenozidus, kad susidarytų CK (30, 31). Įvairūs mikrobų konversijos metodai apibendrinti 2 lentelėje (7).

Fermentas gliukozidazė, kurio molekulinė masė yra 320 kDa ir 4 identiški subvienetai (80 kDa), yra pagrindinis fermentas hidrolizuojant Rb1 į CK (45) ir iš pradžių buvo išgrynintas iš metabolizuojančių bakterijų, išskirtų iš žmogaus žarnyno išmatų (46). . Vėliau ženšenio laukų dirvožemyje buvo rasta ir išgryninta -gliukozidazė, skatinanti specifiškesnę ir efektyvesnę transformaciją (47,48). Vėliau mokslininkai iš Sulfolobus solfataricus ir kitos rūgštims atsparios karštos mikrobiotos išskyrė glikozidazę, o jos transformacijos ir efektyvumo laipsnis buvo didesnis nei anksčiau pranešta (49-51). Vėlesni tyrimai buvo skirti aktyvumui ir konversijos efektyvumui, susijusiam su fermentų projektavimu ir modifikavimu (45, 52, 53). Shin ir kt. (45) sukūrė W361f – glikozidazės variantą, kuris turėjo 4,2 karto didesnį Rd aktyvumą, 3,7 karto didesnį katalizinį efektyvumą ir 3,1 karto mažesnę surišimo energiją nei laukinio tipo fermentas. Jie taip pat nustatė, kad pusiau racionalus dizainas buvo naudinga priemonė -glikozidazės hidroliziniam aktyvumui sustiprinti. Todėl, siekiant pagerinti CK panaudojimą ir gamybos efektyvumą, svarbu atrasti ir modifikuoti katalizinius fermentus (54).

Kadangi žarnyno mikroflora yra svarbi CK biotransformacijai ir farmakologiniam aktyvumui, būtina ištirti medžiagų apykaitos kelius, reguliuojančius žarnyno mikroflorą. Naujausi tyrimai parodė, kad vakarietiški mitybos įpročiai ir NUTRIOSE (ROQUETTE Frères, Lestrem, Prancūzija) buvo labiau linkę pagerinti CK koncentracijos lygį (55,56). Be to, žmogaus metabolizmo tyrimas parodė, kad riebi dieta žymiai pagreitino ir padidino CK absorbciją ir kad moterų CK koncentracijos lygis buvo didesnis nei vyrų (57). Atsitiktinių imčių dvigubai aklas tyrimas pranešė apie su lytimi ir maistu susijusį poveikį CK farmakokinetikai (58).

Kitas CK farmakokinetinis tyrimas parodė, kad praėjus 36 valandoms po Korėjos ženšenio ekstrakto pavartojimo, 10 sveikų vyrų kraujo mėginiuose nustatyta vaisto koncentracija (59). Vidutinė maksimali CK koncentracija plazmoje (Cmax) buvo žymiai didesnė už Rb1 lygį (8,35±3,19 ir 3,94±1,97 ng/mL), o vidutinis laikas iki CK Cmax (Tmax) buvo ilgesnis nei Rb1. (12,20±1,81 prieš 8,70±2,63 val.). CK absorbcijos vėlavimas patvirtina mintį, kad žarnyno mikroflora paverčia Rb1 į CK. CK pusinės eliminacijos laikas plazmoje (t1/2) buvo 7 kartus trumpesnis nei Rb1. Šie rezultatai rodo, kad CK farmakokinetika labai skiriasi nuo Rb1 farmakokinetikos. Kitame tyrime (58) 76 dalyviai vartojo CK arba placebą 7 vienkartinėmis geriamomis dozėmis (25, 50, 100, 200, 400, 600, 800 mg) nevalgius; laiko intervalas Tmax pasiekti buvo 1,5–6,0 val., o CK ekspozicija didėjo tiesiškai nuo 100 iki 400 mg. Pusiausvyrinė apykaita buvo pasiekta po septintojo vartojimo ir sunkių nepageidaujamų reiškinių (AE) nepastebėta. Dažniausiai praneštos AE buvo vandeningos išmatos (viduriavimas) ir pilvo skausmas, o visi AE buvo lengvi arba vidutinio sunkumo, dauguma jų išnyko arba buvo grįžtami be jokio gydymo (57, 58). Šie rezultatai parodė, kad CK buvo saugus ir gerai toleruojamas gydymo laikotarpiu.

Toksiškumo tyrime nustatyta, kad žiurkėms ir pelėms per burną sušvirkštus CK, didžiausios atitinkamai 8 ir 10 g/kg dozės, nesukėlė mirtingumo ar toksiškumo (60). 26-savaičių toksiškumo tyrime žiurkėms buvo sušvirkšta 13, 40 arba 120 mg/kg CK dozė ir stebimas 26 savaičių ir 4-savaičių sveikimo laikotarpiais. Palyginti su kontroline grupe, 120 mg/kg žiurkių patinų grupėje buvo pastebėta astenija, kailio slinkimas, hipoaktyvumas ir kūno svorio sumažėjimas, hepatotoksiškumas ir nefrotoksiškumas, įskaitant padidėjusį ALT ir ALP kiekį serume, didesnį kepenų santykinį svorį su panašiais histologiniais pokyčiais. iki 90-dienos polėtinės intraveninės CK žiurkėms ir didesnis inkstų santykinis svoris be histologinių pokyčių taip pat buvo nustatytas 120 mg/kg žiurkių patinų grupėje, tačiau toksiškumas buvo grįžtamas po 4-savaitės pasveikimo. . 13 ir 40 mg/kg CK grupėse nenustatyta jokių įprastinės veiklos, laboratorinių žymenų ir histopatologinio tyrimo nukrypimų (60). Be to, nepastebėtas žalingas poveikis buvo 40 mg/kg žiurkių patinams ir 120 mg/kg žiurkių patelėms. Atliekant toksinio poveikio bigliui tyrimą, gyvūnams, kuriems buvo 36 mg/kg dozė, per tyrimo laikotarpį pasireiškė grįžtamas hepatotoksiškumas ir reikšmingas svorio kritimas. 4 ir 12 mg/kg grupių gyvūnams reikšmingo toksiškumo nepasireiškė (61).

CK yra saugus ir gerai toleruojamas gyvūnams ir žmonėms. Šie ikiklinikiniai rezultatai rodo, kad kepenys gali būti toksiškas organas CK. Nors santykinis inkstų svoris buvo didelis, histologinių pokyčių nebuvo, tačiau reikia pažymėti nefrotoksiškumą. Klinikinių tyrimų metu su CK susiję AE buvo viduriavimas ir pilvo skausmas. Su vaistais susiję nepageidaujami reiškiniai būdingi vaistų sukeltam viduriavimui. Yra keletas klinikinių CK tyrimų ir nedaug pranešimų apie su CK susijusias nepageidaujamas reakcijas. Todėl reikia atlikti tolesnius tyrimus, siekiant ištirti CK sukelto toksiškumo, ypač hepatotoksiškumo, ir GCK sukelto virškinimo trakto mechanizmus.

CK farmakologinės savybės

Daugybė CK farmakologinių poveikių, įskaitant vėžio prevenciją (62), imuninės sistemos reguliavimą (63), diabeto pagerėjimą (64), CNS apsaugą (65), širdies ir kraujagyslių sistemos apsaugą (66), odos gerinimą (67) ir kepenų apsaugą (68). buvo įrodyta in vitro ir in vivo naudojant gyvūnų modelius. Išsamus CK farmakologinis poveikis aptariamas toliau. Pagrindinės CK funkcijos ir veiksmų tikslai yra apibendrinti 3,4 lentelėje.

Antikancerogeninis CK poveikis

Vėžiu sergančių pacientų skaičius kasmet didėja; tačiau veiksmingo vėžio gydymo vis dar trūksta ir joks konkretus vaistas negali išgydyti vėžio (138). Taigi skubiai reikia nustatyti naujus terapinius vaistus nuo vėžio. CK priešnavikinis poveikis skiriasi in vivo ir in vitro. Keli tyrimai pranešė apie citotoksinį ir augimą slopinantį CK poveikį naviko ląstelėms, o kiti tyrimai pranešė, kad CK slopina naviko ląstelių metastazes ir naviko augimą (70, 79, 87, 88, 90 139). Todėl CK gali būti potencialiai svarbus vaistas nuo vėžio.

Naviko augimo slopinimas CK

In vivo tyrimo metu CK reikšmingai slopino nosiaryklės karcinomos (HK-1) auglių augimą (91). 5 dieną po gydymo CK gydytų grupių naviko dydis buvo 25,6 procento mažesnis nei kontrolinės grupės (91). Be to, CK, priklausomai nuo dozės, sumažino gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio (HCT-116) ​​naviko augimą (79) ir reikšmingai slopino naviko augimą bekrūčio nuogų pelių gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio ląstelių ksenografijos modelyje (HCT- 116, SW{ {11}}, HT-29). 3 savaites po gydymo CK; didelės dozės grupė (30 mg/kg) turėjo stipresnį priešnavikinį poveikį, palyginti su mažų dozių grupe (15 mg/kg), kuri priklausė nuo dozės ir laiko (77). Šie tyrimai parodė, kad CK gali užkirsti kelią gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiui arba jį gydyti (77). Be to, CK slopino vėžio ląstelių augimą ir kolonijų susidarymą pelėms, kurioms buvo persodintos žmogaus kepenų vėžio ląstelės, ir sustiprino gama spindulių priešnavikinį poveikį nuogų pelių ksenografinės žmogaus plaučių vėžio ląstelės (NCI-H460) modelyje, o tai rodo, kad tai gali būti radioterapijos adjuvantu gydant navikus (71,74).

【Daugiau informacijos:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】